Definicija dovoljene vrzeli vpliva na rezultate vztrajanja pri zdravljenju, kar v obliki Kaplan-Meirjeve krivulje prikazuje slika 15.
Pri spremembi dolžine dovoljene vrzeli iz 60 dni na 90 dni se delež oseb, ki v opazovalnem obdobju doživijo vsaj eno prekinitev, zmanjša za približno 4%, iz 71% na 67%. Pri določitvi, da dovoljena vrzel traja 30 dni, se delež oseb, ki doživi v opazovalnem obdobju vsaj eno prekinitev, poviša za približno 8%; glede na osnovno analizo, iz 71% na 79%. Čas, v katerem je polovica oseb doživela prvo prekinitev v zdravljenju, se je med občutljivostnima analizama razlikoval za približno eno leto in pol, število zaznanih prekinitev zdravljenja pa za 12%.
Slika 15: Kaplan-Meierjeve krivulje vztrajanja glede na osnovno definicijo dovoljene vrzeli (občutljivostna analiza)
30
DEJAVNIKI VZTRAJANJA
Ocenili smo vpliv različnih dejavnikov na prvo epizodo vztrajanja pri zdravljenju z zaviralci DPP-4.
Spol
Spol osebe ni statistično značilno vplival na vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 (p = 0,9).
Starost
Starost osebe je statistično značilno vplivala na vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 (p <
0,05). Vpliv starosti na vztrajanje pri zdravljenju prikazuje slika 16.
Pri zdravljenju so najmanj vztrajale osebe mlajše od 50 let. Po koncu opazovalnega obdobja je z zdravljenjem prekinilo kar 86% oseb iz te skupine, mediana časa vztrajanja pa je znašala 565 dni.
Na splošno se vztrajanje pri zdravljenju izboljšuje z višjo starostjo. Najbolj vztrajne so osebe, stare nad 80 let. Iz te skupine je po koncu opazovalnega obdobja z zdravljenjem prekinilo 64% oseb, mediana časa vztrajanja pa je znašala 1.085 dni.
Statistična regija
Statistična regija osebe je statistično značilno vplivala na vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 (p < 0,05). Vpliv statistične regije na vztrajanje pri zdravljenju v obliki Kaplan-Meirjeve krivulje Slika 16: Kaplan-Meierjeve krivulje vztrajanja pri zdravljenju glede na starostno skupino
31
prikazuje slika 17. Delež oseb, ki so vztrajale pri terapiji skozi celotno opazovalno obdobje glede na statistično regijo prikazuje slika 18.
Slika 17: Kaplan-Meierjeve krivulje vztrajanja glede na statistično regijo
Slika 18: Delež oseb, ki ni prekinil zdravljenja do konca 5-letnega opazovalnega obdobja glede na statistično regijo Slovenije
32
Vztrajanje pri zdravljenju je bilo najboljše v goriški in obalno-kraški regiji, kjer je s terapijo prekinilo 60% oseb. Sledila je podravska regija, kjer je z zdravljenjem prekinilo 67% oseb.
Vztrajanje na terapiji je bilo najslabše v posavski regiji, kjer je s terapijo prekinilo 82% oseb. Sledili sta ji savinjska regija, kjer je z zdravljenjem prekinilo 79% oseb in zasavska regija, kjer je bilo nevztrajnih 78% oseb. Čas, v katerem je z zdravljenjem prekinilo 50% oseb, se je med najboljšo in najslabšo regijo razlikoval za skoraj dve leti.
Vrsta začetnega zaviralca DPP-4
Vrsta zaviralca DPP-4, ki ga je oseba dobila na začetku zdravljenja, je statistično značilno vplivala na vztrajanje pri zdravljenju (p < 0,05). Vpliv vrste začetnega zaviralca DPP-4 na vztrajanje pri zdravljenju prikazuje slika 19.
Pri zdravljenju so najbolje vztrajale osebe, ki jim je bil na začetku predpisan vildagliptin. Pri tej skupini je s terapijo prekinilo 67% oseb. Sledila je skupina oseb, ki jim je bil na začetku predpisan linagliptin, nato pa tiste osebe, ki jim je bil predpisan sitagliptin. Najmanj so bile vztrajne osebe, ki jim je bil na začetku predpisan saksagliptin. Pri tej skupini je z zdravljenjem prekinilo 80% oseb.
Kombinacija z metforminom
Kombinacija z metforminom ni statistično značilno vplivala na vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 (p = 0,9).
Slika 19: Kaplan-Meierjeve krivulje vztrajanja pri zdravljenju glede na vrsto začetnega zaviralca DPP-4
33
4.2.3 Sodelovanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4
Sodelovanje pri zdravljenju smo ocenili z AdhereR algoritmom CMA5 in ga podali kot delež dni, ko je bila oseba pokrita z zdravilom (ang. proportion of days covered – PDC) v opazovalnem obdobju petih let. Povprečen PDC kohorte novih uporabnikov je 84,7%, kar pomeni, da so imele osebe v povprečju 84,7% opazovalnega obdobja na zalogi zaviralec DPP-4. Delež oseb, ki ima PDC > 80% in so smatrane kot sodelujoče, je 72,6%. Na sliki 20 je predstavljen graf gostote verjetnosti PDC, ki nam prikazuje porazdelitev rezultatov analize sodelovanja pri zdravljenju.
Porazdelitev rezultatov sodelovanja pri zdravljenju je pomaknjena proti višjim vrednostim PDC.
Torej je bila večina oseb dobro pokrita z zaviralcem DPP-4 skozi celotno opazovalno obdobje. Iz slike je razvidno, da ne gre za normalno porazdelitev, kar smo potrdili s Shapiro-Wilkovim testom normalnosti (p < 0,05). Črna črtkana črta predstavlja povprečen PDC kohorte. Vidimo tudi, da večina rezultatov pade nad mejo 80%, ki je ponavadi definirana kot meja, ko oseba sodeluje pri zdravljenju.
Sodelovanje pri zdravljenju smo ocenili tudi z AdhereR funkcijo CMA_per_episode(), ki najprej vsaki osebi določi epizode vztrajanja, nato pa določi sodelovanje (z algoritmom CMA5) za vsako epizodo posebej. Tako kot prej smo izračunali povprečen PDC kohorte, ki je v tem primeru znašal 92,4%, ter delež oseb s PDC > 80%, ki je znašal 92,2%. Določili smo tudi povprečen PDC za vsako epizodo posebej, kar prikazuje preglednica VIII.
Slika 20: Porazdelitev rezultatov analize sodelovanja pri zdravljenju
34
Preglednica VIII: Povprečen PDC glede na epizodo vztrajanja
Epizoda Povprečen PDC [%] Število oseb
1 94,1 2.844
2 90,9 1.119
3 88,1 463
4 84,3 227
5 84,4 104
6 82,2 44
7 81,0 18
8 81,8 6
Večina oseb (94%) ni imela več kot štirih epizod vztrajanja v opazovalnem obdobju. Sodelovanje pri zdravljenju je najboljše v prvi epizodi vztrajanja in se vidno slabša do četrte epizode vztrajanja, nato pa ostane bolj ali manj konstantno.
Zanimalo nas je, ali obstaja povezava med sodelovanjem in vztrajanjem pri zdravljenju z zaviralci DPP-4. Korelacija med prvo epizodo vztrajanja pri zdravljenju (trajanje zdravljenja v dnevih) in sodelovanjem (PDC) je prikazana na sliki 21.
Slika 21: Korelacijski diagram med dolžino prve episode vztrajanja in PDC
35
Iz slike je razvidno, da osebe, ki so vztrajale pri zdravljenju celotno opazovalno obdobje petih let, večinoma tudi dobro sodelujejo pri zdravljenju. Niti ena oseba, ki je bila vztrajna do konca, ni bila brez zaloge zdravila več kot 75% dni. Večina oseb, ki je bila brez zaloge zdravil več kot 50% dni, je tudi pri zdravljenju vztrajala manj kot polovico obdobja petih let. Veliko oseb ima 100% pokritost z zdravili ne glede na trajanje zdravljenja, tako da korelacija ni popolna. Korelacijo smo potrdili tudi s Pearsonovim testom korelacije (cor = 0,58 pri p < 0,05).
DEJAVNIKI SODELOVANJA
Ocenili smo vpliv različnih dejavnikov na sodelovanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4.
Spol
Spol osebe ni statistično značilno vplival na sodelovanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 (p = 0,6).
Starost
Starost osebe je statistično značilno vplivala na sodelovanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 (p <
0,05). Vpliv starosti na sodelovanje pri zdravljenju prikazuje slika 22.
Sodelovanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 je najslabše pri osebah, mlajših od 50 let. Po koncu opazovalnega obdobja je njihova povprečna pokritost z zdravili (PDC) znašala 80%, torej so imeli Slika 22: Povprečen PDC glede na starostno skupino
36
zdravilo na zalogi povprečno štiri leta v obdobju petih let. Sodelovanje pri zdravljenju se izboljšuje z višjo starostjo. Najboljše je pri osebah, starejših od 80 let, kjer doseže 87%. Razlika v pokritosti z zaviralcem DPP-4 med osebami iz najstarejše in najmlajše starostne skupine znaša 7%, kar
predstavlja približno 128 dni v obdobju petih let.
Statistična regija
Statistična regija osebe je statistično značilno vplivala na sodelovanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 (p < 0,05). Vpliv statistične regije na sodelovanje pri zdravljenju prikazuje slika 23.
Sodelovanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 je bilo najslabše pri osebah iz savinjske regije, kjer je po koncu opazovalnega obdobja je njihova povprečna pokritost z zdravili (PDC) znašala 80%.
Sledile so jim osebe iz jugovzhodne Slovenije, savinjske regije in primorsko-notranjske regije.
Najboljše je bilo sodelovanje pri zdravljenju pri osebah iz pomurske (89%) in obalno-kraške (87%) regije, sledile pa so jim osebe iz zasavske in osrednje-slovenske regije. Razlika v pokritosti z zaviralcem DPP-4 med osebami iz savinjske in pomurske regije znaša 9%, kar predstavlja približno 164 dni v obdobju petih let. Vidimo, da razlika v medianah med regijami niso zelo velike, so pa bolj občutne razlike v razpršenosti rezultatov sodelovanja med posameznimi regijami.
Slika 23: Povprečen PDC glede na statistično regijo
37 Vrsta začetnega zaviralca DPP4
Vrsta zaviralca DPP-4, ki ga je oseba dobila na začetku zdravljenja ni statistično značilno vplivala na sodelovanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 (p = 0,11).
Kombinacija z metforminom
Kombinacija z metforminom je statistično značilno vplivala na sodelovanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 (p < 0,05). Vpliv kombinacije z metforminom na sodelovanje pri zdravljenju prikazuje slika 24.
Pri osebah, ki so zaviralec DPP-4 prejemale v kombinaciji z metforminom, je povprečna pokritost z zdravili (PDC) znašala 83,6%. Pri osebah, ki so prejemale samo zaviralec DPP-4, je PDC znašal 85,6%. Sodelovanje pri zdravljenju je bilo torej slabše pri osebah, ki so zaviralec DPP-4 prejemale v kombinaciji z metforminom. Razlika med osebami iz obeh skupin je znašala 2%, kar predstavlja približno 37 dni v obdobju petih let. Vidimo, da gre za majhno razliko, ki verjetno klinično ni tako zelo pomembna, čeprav je statistično značilna.
Slika 24: Povprečen PDC glede na prisotnost kombinacije z metforminom
38
5 RAZPRAVA
5.1 TREND PREDPISOVANJA ANTIDIABETIKOV
V prvem delu naloge smo analizirali splošne trende predpisovanja zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni v Sloveniji v obdobju od leta 2008 do 2019. Najprej smo analizirali celotno skupino antihiperglikemičnih zdravil, brez inzulinov (ATC oznaka A10B), nato smo se osredotočili na novejše skupine antidiabetikov, na koncu pa smo analizirali še skupino zaviralcev DPP-4, na katerih so bile izvedene analize v drugem delu naloge.
V opazovalnem obdobju je bilo v Sloveniji izdanih 6.816.160 receptov za zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, povprečno 568.013 na leto. Trend predpisovanja antidiabetikov je v opazovanem obdobju naraščal, pri čemer se je celokupno število receptov z antidiabetiki povečalo za približno polovico. Naraščal je tudi delež izdanih antidiabetikov glede na vsa izdana zdravila. V letu 2019 je znašal 3,89%, kar je za približno tretjino več kot v letu 2008. Na leto je bilo v povprečju 10.894 novih uporabnikov in je skozi leta ostajalo konstantno. Povečalo pa se je število izdanih receptov na uporabnika, s 5,32 receptov/uporabnik na 6,05 receptov/uporabnik. Delež oseb, ki so imele izdan antidiabetik, se je v opazovalnem obdobju povečal iz 41 oseb/1000 prebivalcev na 55 oseb/1000 prebivalcev. Ta opazovanja so v skladu z ugotovitvijo SZO, da se razširjenost sladkorne bolezni tipa 2 v svetu povečuje (21). Razloga sta staranje prebivalstva in predvsem nezdrav življenjski slog, povezan z modernim načinom življenja, kamor sodijo nezdrava prehrana, pomanjkanje gibanja, kajenje in uživanje alkohola. Verjetno pa je razlog tudi, da je merjenje krvnega sladkorja v zadnjem času postalo bolj dostopno, tako da se hitreje odkrije osebe s povišanim krvnim sladkorjem in se jih vključi v zdravljenje. Zato ima vedno več ljudi predpisanih zdravila za zdravljenje sladkorne
bolezni. Antihiperglikemična zdravila dokazano pomagajo pri zniževanju krvnega sladkorja, vendar je za to potrebno redno jemanje. Meta-analiza raziskav sodelovanja pri zdravljenju z antidiabetiki je pokazala, da le-to ni idealno (9).
Največ receptov za antidiabetike je bilo izdanih v sredo. Število izdaj močno upade v soboto, saj je takrat večina lekarn odprtih le dopoldan. Skoraj nič receptov je bilo izdanih v nedeljo, saj je takrat večina lekarn zaprtih, obratujejo samo dežurne lekarne. Manjše število izdanih receptov sovpada z obdobji počitnic in praznikov. Tako skoraj nič receptov ni bilo izdanih 8. februarja (Prešernov dan), 27. aprila (Dan upora proti okupatorju), 25. junija (Dan državnosti), 31. oktobra (Dan reformacije) in 1. novembra (Dan spomina na mrtve) . Manjše število receptov je bilo izdanih tudi v začetku januarja (Novoletne počitnice) in maja (Prvomajske počitnice) ter konec decembra (Božične
počitnice). Povečano število izdanih receptov pa zasledimo v drugem tednu januarja, konec aprila in
39
v predzadnjem tednu decembra. Razlog je verjetno v tem, da si ljudje pred počitnicami naredijo zalogo, saj vedo, da bodo med počitnicami težje prišli do zdravil.
V opazovalnem obdobju so bila v Sloveniji med posameznimi skupinami zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni najpogosteje predpisana zdravila iz skupine slufonilsečnin in bigvanidov. Pri slednji lahko zasledimo naraščajoči trend predpisovanja, kar je skladno s smernicami
farmakološkega zdravljenja hiperglikemije v Sloveniji, ki za začetek zdravljenja priporočajo metformin, ki je najbolj znan predstavnik te skupine (7). Padajoči trend zasledimo pri skupini inhibitorjev α-glukozidaze, tiazolindionih in ostalih antidiabetikih, kamor spadajo npr. glinidi.
Razlog za upad so neželeni učinki, ki so bolj izraziti kot pri ostalih skupinah antihiperglikemikov.
Naraščajoči trend lahko zasledimo pri novejših skupinah zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni, zaviralcih DPP-4, GLP-1 agonistih in zaviralcih SGLT-2. Zadnji dve skupini sta na slovenski trg vstopili šele leta 2015, njuna uporaba pa hitro narašča, saj gre za učinkovine, ki izkazujejo manj neželenih učinkov (22). Čeprav uporaba skupine zaviralcev DPP-4 narašča, pa je znotraj skupine razlika v predpisovanju med posameznimi zdravili. Izdaja sitagliptina, ki je v Sloveniji najbolj popularen, še vedno narašča, prav tako uporaba linagliptina. Izdaja vildagliptina pada, medtem ko se saksagliptin v Sloveniji od leta 2018 ne izdaja več, kar gre verjetno pripisati večjemu tveganju pri jemanju teh dveh zdravil pri bolnikih z jetrno ali ledvično okvaro (23,24). Saksagliptin je bil na splošno zelo malo izdan, verjetno zaradi resnejših neželenih učinkov. Poskusi so pokazali, da so zaviralci DPP-4 na splošno varni (25), z izjemo saksagliptina, pri katerem obstaja večje tveganje hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja v primerjavi s placebom (26).
5.2 ANALIZA ZDRAVLJENJA Z ZAVIRALCI DPP-4 NA KOHORTI NOVIH UPORABNIKOV
V drugem delu naloge smo izvedli analizo vztrajanja in sodelovanja pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 na kohorti novih uporabnikov. Za določitev vztrajanja in sodelovanja pri zdravljenju iz
elektronskih zdravstvenih podatkov je potrebna informacija o predpisanem dnevnem odmerku. V podatkovnih bazah, ki so nam bile na voljo, te informacije ni bilo, zato smo jo morali predpostaviti.
Za skupino zaviralcev DPP-4 smo se odločili predvsem, ker lahko glede na izdajo predvidevamo dnevni odmerek.
5.2.1 Demografske značilnosti uporabnikov
Analizo terapije z zaviralci DPP-4 smo izvedli na kohorti, ki je vključevala vse nove uporabnike v letih 2013 in 2014, ki so imeli vsaj tri izdaje zdravila iz te skupine. Pogoj za vključitev je bil, da v enem letu pred prvim prevzemom niso imeli nobene izdaje zaviralca DPP-4, ter da so bili zasledeni
40
v bazi ZZZS (imeli izdajo kateregakoli zdravila) v letu 2019. Oseba je lahko zaviralec DPP-4 prejela samostojno ali skupaj z metforminom. Osebe na terapiji z linagliptinom so tega največkrat prejele brez metformina, medtem ko so osebe na terapiji z vildagliptinom tega največkrat prejele v kombinaciji z metforminom. Pri osebah na terapiji s sitagliptinom in saksagliptinom ni bilo
bistvenih razlik pri kombiniranju terapije z metforminom. Posebnih razlogov, zakaj prihaja do teh razlik, nismo uspeli najti. Mogoče gre samo za navado zdravnikov pri predpisovanju zdravil iz te skupine.
Terapija z zaviralci DPP-4 je bila večinoma (90,3%) uvedena pri osebah starih med 40 in 79 let.
Glede na uravnoteženo število prebivalcev se je največji delež oseb začel zdraviti v starostnih skupinah 60–69 let in 70-79 let. V starejših starostnih skupinah se delež oseb, uravnotežen s številom prebivalcev, začne manjšati. Omenjeni rezultati so skladni z opažanji, da se pojavnost diabetesa povečuje s starostjo do 65. leta, nato pa se izravna (27). Antihiperglikemiki so torej v veliki večini predpisani najbolj ogroženim skupinam. Osebam, mlajšim od 40 let, se zdravljenje z zaviralci DPP-4 predpisuje zelo redko; nobena oseba na terapiji ni bila mlajša od 20 let. Pri mlajših osebah prevladuje sladkorna bolezen tipa 1, ki se je ne zdravi z antidiabetiki, čeprav se v zadnjem obdobju tudi med mlajšimi povečuje pojavnost sladkorne bolezni tipa 2 (28). Glede na
uravnoteženo število prebivalcev je bilo zdravljenje z zaviralci DPP-4 večkrat uvedeno moškim kot ženskam. Zadnje globalne ocene, ki jih je objavila Mednarodna zveza za diabetes, kažejo na razlike med spoloma v razširjenosti diabetesa tipa 2. Ocenjujejo, da je večja pri moških kot pri ženskah, in sicer 9,1% pri moških ter 8,4% pri ženskah (29). Vrh razširjenosti sladkorne bolezni se pri moških (65–69 let) pojavi prej kot pri ženskah (70–79 let). To nakazujejo tudi naši rezultati, saj so bile ob uvedbi zdravljenja ženske v povprečju skoraj 6 let starejše. Tako klinične kot eksperimentalne študije kažejo, da spolni hormoni po puberteti v veliki meri prispevajo k razlikam med spoloma pri občutljivosti na diabetes. O zaščitni vlogi endogenih estrogenov pri ženskah priča škodljiv vpliv menopavze na homeostazo glukoze, kar vodi k večji pojavnosti sladkorne bolezni v primerjavi z ženskami v premenopavzi (30).
Največji delež novih uporabnikov so predstavljale osebe iz osrednjeslovenske regije, kar je pričakovano, saj je to regija z največjim številom prebivalcev v Sloveniji. Glede na uravnoteženo število prebivalcev je največ novih uporabnikov iz primorsko-notranjske regije, sledile pa so ji obalno-kraška, goriška in zasavska regija. Ti rezultati so presenetljivi, saj je po podatkih NIJZ sladkorna bolezen pogostejša v vzhodnem predelu države, z največjo razširjenostjo v Zasavju, Posavju, Savinjski in Pomurski regiji ter nekaterih območjih Podravske regije in Jugovzhodne Slovenije ter najmanjšo razširjenostjo v Goriški regiji (31). Verjetno je razlog različna preferenca
41
zdravnikov do predpisovanja antidiabetikov. Zaviralci DPP-4 se največkrat predpisujejo ob
stopnjevanju terapije kot drugo ali tretje zdravilo, med katerimi pa imajo zdravniki na voljo zdravila iz več različnih skupin.
5.2.2 Vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4
Ker je določitev vztrajanja in sodelovanja pri zdravljenju odvisna od predpostavke, kakšna je dnevna poraba zdravila, je željeno, da se ta čim bolj približa realni porabi. Po pregledu priporočenih dnevnih odmerkov za vse vrste zaviralcev DPP-4, ki so na voljo v Sloveniji, smo prišli do
ugotovitve, da jih lahko razdelimo v dve skupini. Prva skupina, ki vsebuje farmacevtske oblike brez kombinacije z metforminom (edina aktivna substanca je zaviralec DPP-4), ima priporočen dnevni odmerek eno tableto. Druga skupina, ki vsebuje farmacevtske oblike z dodatkom metformina, ima priporočen dnevni odmerek dve tableti. V Sloveniji velja določba, da je lahko zaloga zdravila na recept ob eni izdaji največ za tri mesece. Tako bi pričakovali, da bo v naši kohorti največ receptov z 90 oziroma 180 tabletami, kar ustreza zalogi za 90 dni, če se porabi ena oziroma dve tableti na dan.
To smo tudi potrdili s histogramom na sliki 12. Na naslednjem histogramu (slika 13) pa se razločno vidi delitev zaviralcev DPP-4 glede na število izdanih tablet. Zgornjih šest vrst pakiranja predstavlja prvo skupino (brez metformina). Najpogosteje se izdajajo recepti s 30, 60 in 90 tabletami, kar predstavlja zalogo za en, dva in tri mesece. Spodnjih deset vrst pakiranja predstavlja drugo skupino.
Najpogostejši so recepti s 60, 120 in 180 tabletami, kar je zaloga za en, dva in tri mesece. Iz histograma je še razvidno, da takšna delitev ni popolna, saj pri nekaterih pakiranjih prihaja do odstopanj (npr. Galvus 50 mg, Eucreas 50 mg/1000 mg 30 tab, Eucreas 50 mg/850 mg 30 tab).
Vendar ta odstopanja niso tako velika, da bi resno vplivala na rezultate analize.
Za določitev vztrajanja pri zdravljenju je potrebno definirati dovoljeno vrzel, torej maksimalno število dni med koncem trajanja zalog določenega prevzema in začetkom naslednjega prevzema, ki se še vedno smatra kot neprekinjena uporaba zdravil. Standardne metode za določanje vztrajanja pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 ni, je pa njena določitev v paketu AdhereR zelo enostavna. Po
pregledu predhodnih raziskav vztrajanja pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 smo ugotovili, da se definicija dovoljene vrzeli razlikuje (18,32,33,34). Ponekod je definirana kot absolutna dolžina (30 dni, 60 dni, 90 dni), drugje pa relativno glede na izračunan čas trajanja zaloge (dvakratnik,
trikratnik). Prednost AdhereR je, da omogoča definiranje dovoljene vrzeli na oba načina. Mi smo se odločili za absolutno mero, saj zaradi narave podatkov iz podatkovnih baz ne moremo vedeti, ali smo primanjkljaj dejansko zaznali zaradi daljše prekinitve ali več krajših prekinitev zaradi
nerednega jemanja zdravila. Dolžino dovoljene vrzeli smo nastavili na 60 dni. Torej smo pri osebi, ki je prejela zaloge zdravila za 30 dni, pričakovali, da se bo naslednja izdaja zgodila v ne več kot 90
42
dneh od prevzema. Če oseba ni prišla po novo izdajo po 90 dneh (30 dni čas trajanja zaloge + 60
dneh od prevzema. Če oseba ni prišla po novo izdajo po 90 dneh (30 dni čas trajanja zaloge + 60