Začetek zdravljenja
Pri uvajanju farmakološkega zdravljenja se priporoča stopenjski pristop glede na pacientovo stopnjo glikemije, izraženo z glikiranim hemoglobinom (HbA1c) ter prisotnostjo simptomov bolezni.
Zdravilo se izbere na podlagi njegove varnosti, učinkovitosti, kliničnih okoliščin, morebitnih komorbidnosti in tveganj za polifarmacijo, na podlagi preferenc posameznega pacienta, ter na osnovi stroška zdravljenja.Zdravilo prvega izbora je metformin, razen če je ta kontraindiciran. V tem primeru je možno začeti zdravljenje s predstavnikom iz skupine sulfonilsečnin, zaviralcem DPP-4 ali z zdravilom iz drugih farmakoloških skupin. V preglednici II so predstavljena vsa zdravila iz ATC skupine A10B (antidiabetiki, brez inzulinov), ki so na voljo v Sloveniji.
Slika 1: Algoritem zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2 (7)
Legenda: DPP-4 = dipeptidil peptidaza-4; GLP-1 = glukagonu podobni peptid-1; HbA1c = glikiran hemoglobin
5
Preglednica II: Seznam predpisanih zdravil iz ACT skupine A10B (antidiabetiki, brez inzulinov) v Sloveniji
Splošno ime ATC koda Farmakološka skupina
Metformin A10BA02 Bigvanidi
Glibenklamid A10BB01 Sulfonilsečnine
Glipizid A10BB07 Sulfonilsečnine
Glikvidon A10BB08 Sulfonilsečnine
Gliklazid A10BB09 Sulfonilsečnine
Glimepirid A10BB12 Sulfonilsečnine
Metformin + glibenklamid A10BD02 Kombinacija
Metformin + sitagliptin A10BD07 Kombinacija
Metformin + vildagliptin A10BD08 Kombinacija
Metformin + saksagliptin A10BD10 Kombinacija
Metformin + linagliptin A10BD11 Kombinacija
Metformin + dapagliflozin A10BD15 Kombinacija
Metformin + empagliflozin A10BD20 Kombinacija
Sitagliptin A10BH01 Zaviralci DPP-4
Vildagliptin A10BH02 Zaviralci DPP-4
Saksagliptin A10BH03 Zaviralci DPP-4
Linagliptin A10BH05 Zaviralci DPP-4
Repaglinid A10BX02 Glinidi
Liraglutid A10BJ02 GLP-1 agonisti
Liksizenatid A10BJ03 GLP-1 agonisti
Dulaglutid A10BJ05 GLP-1 agonisti
Dapagliflozin A10BK01 Zaviralci SGLT-2
Empagliflozin A10BK03 Zaviralci SGLT-2
Akarboza A10BF01 Zaviralci α-glukozidaze
Legenda: DPP-4 = dipeptidil peptidaza-4; GLP-1 = glukagonu podobni peptid-1; SGLT-2 =natrijevi glukozni koprenašalci 2
Prvo stopnjevanje terapije
Kadar se pacient že zdravi z enim antidiabetikom (metformin ali drugo zdravilo), glikemični parametri pa še vedno vzrtajajo nad individualno določenimi ciljnimi vrednostmi, se k zdravljenju doda še eno zdravilo. To je lahko sulfonilsečnina, zaviralec DPP-4, ali zdravilo iz drugih
farmakoloških skupin.
6
Dva antidiabetika se lahko uporabljata v fiksnih kombinacijah ali ločeno, vedno pa se kombinirajo antihiperglikemična zdravila iz različnih farmakoloških skupin, ki delujejo na različne tarče.
Drugo stopnjevanje terapije
Kadar se pacient že zdravi z dvema antidiabetikoma, glikemični parametri pa še vedno vztrajajo nad individualno določenimi cilji, so na voljo naslednje možnosti:
- zdravljenje s tremi peroralnimi antihiperglikemičnimi zdravili iz različnih farmakoloških skupin - zdravljenje z dvema peroralnima antihiperglikemičnima zdraviloma in agonistom receptorjev za GLP-1, če pacient izpolnjuje tudi medicinske pogoje za uvedbo agonista receptorjev za GLP-1 (npr.
debelost)
- pričetek zdravljenja z inzulinom
Zdravljenje z inzulinom
Zdravljenje z inzulinom se začne takrat, ko nefarmakološki ukrepi in zdravljenje z največjimi odmerki in kombinacijami drugih antihiperglikemičnih zdravil ne zadoščajo za vzdrževanje glikemičnih parametrov pod individualno določenimi ciljnimi vrednostmi.
1.4.4 Zaviralci dipeptidil peptidaze-4 in inkretinski sistem
Ker se bomo v tej nalogi osredotočili na zaviralce DPP-4, jih je vredno posebej predstaviti in podrobneje spoznati njihov mehanizem delovanja. Zaviralce DPP-4 ali gliptine uvrščamo med novejše skupine antidiabetikov. Na slovenskem trgu so registrirana štiri zdravila iz te skupine:
linagliptin, sitagliptin, vildagliptin in sitagliptin.
Dipeptidil peptidaza-4 je v telesu vseprisoten encim, ki je odgovoren za razgradnjo inkretinskih hormonov, kamor uvrščamo GLP-1 (glukagonu podoben peptid-1) in GIP (želodčni inhibitorni polipeptid) (8). GLP-1 je hormon, ki ga izločajo enteroendokrine L celice tankega črevesa in znižuje glukozo v krvi s spodbujanjem izločanja inzulina, zniževanjem koncentracije glukagona in upočasnitvijo praznjenja želodca. GIP je hormon, ki ga v želodcu in proksimalnem tankem črevesu izločajo nevroendokrine K-celice in ki prav tako znižuje krvni sladkor s spodbujanjem izločanja inzulina. Oba hormona se sprostita v nekaj minutah po zaužitju hrane. Z zaviranjem encima DPP-4 zaviralci DPP-4 zmanjšajo hitrost razgradnje GLP-1 in GIP, kar posledično poveča izločanje inzulina β-celic v trebušni slinavki, s čimer se zmanjša koncentracija glukoze v krvi (8).
7
1.5 VZTRAJANJE IN SODELOVANJE PRI ZDRAVLJENJU Z ANTIDIABETIKI
Zdravljenje kroničnih bolezni, med katere spada sladkorna bolezen tipa 2, vključuje dolgotrajno uporabo farmakoterapije. Čeprav so antihiperglikemiki učinkoviti pri zdravljenju diabetesa, se njihove polne koristi pogosto ne uresničijo, saj jih med 38 do 91% pacientov ne jemlje, kot je predpisano (9). Dejavnikov, ki prispevajo k slabem sodelovanju in vztrajanju, je veliko in
vključujejo tiste, ki so povezani s pacienti (npr. neoptimalna zdravstvena pismenost in pomanjkanje vključenosti v postopek odločanja o zdravljenju, depresija), tiste, ki so povezani z zdravniki (npr.
predpisovanje zapletenih režimov zdravljenja, komunikacijske ovire, neučinkovito sporočanje informacij o škodljivih učinkih in zagotavljanje oskrbe s strani več zdravnikov) in tiste, ki so povezane z zdravstvenimi sistemi (npr. časovne omejitve obiska v ambulanti, omejen dostop do oskrbe, pomanjkanje zdravstvene informacijske tehnologije in visoka cena zdravil) (9).
1.5.1 Vztrajanje pri zdravljenju
Vztrajnost je čas med uvedbo zdravila in zadnjim odmerkom, ki mu sledi prekinitev. Lahko se poda tudi kot odstotek oseb, ki so vztrajne v opazovalnem obdobju. Oseba s terapijo prekine (je
nevztrajna), če časovni interval med dvema zaporednima izdajama zdravil preseže vnaprej definirano dovoljeno vrzel. Dovoljena vrzel predstavlja maksimalno število dni med koncem trajanja zalog določenega prevzema in začetkom naslednjega prevzema, ki se še vedno smatra kot neprekinjena uporaba zdravil. Odvisna je od režima jemanja zdravila in je določena za vsako raziskavo posebej. Prav tako je za raziskavo potrebno definirati obseg terapije. Lahko je to samo ena vrsta zdravila. V tem primeru se preklopi na druga zdravila za isto bolezen obravnavajo kot prekinitev, čeprav se pacient še vedno zdravi. Lahko pa terapijo definiramo širše ter preklopov med zdravili, ki so namenjena zdravljenju iste bolezni, ne smatramo kot prekinitev.
1.5.2 Sodelovanje pri zdravljenju
Sodelovanje pri jemanju zdravil je postopek, pri katerem pacienti jemljejo zdravila tako, kot so jim jih predpisali. Deli se na tri merljive faze: začetek, uvedba in zaključek (10). Začetek predstavlja dogodek, ko pacient vzame prvi odmerek predpisanega zdravila. Uvedba predstavlja obseg, v katerem dejansko odmerjanje pacienta ustreza predpisanemu režimu odmerjanja, od začetka do zaključka. Zaključek je lahko definiran kot zadnji odmerek, kot konec opazovalnega obdobja ali kot prekinitev zdravljenja. Priporočeno je, da se sodelovanje pri zdravljenju določi samo za obdobja vztrajnosti (15). Ustrezno sodelovanje torej pomeni pravočasno uvedbo in sledenje optimalnemu režimu odmerjanja, brez prekinitve.
8
Dve najpogostejši metodi za določitev sodelovanja sta MPR (ang. medication possession ratio) in PDC (ang. proportion of days covered). Prvi je definiran kot količnik med časom trajanja (v dnevih) zalog zdravila in časom trajanja opazovalnega obdobja (Enačba 1), drugi pa kot količnik med časom, ko je pacient pokrit z zdravilom in časom trajanja opazovalnega obdobja (Enačba 2). Pri metodi PDC se tako morebiten presežek zaloge zdravila od prejšnjih prevzemov uporabi v prihodnosti, medtem ko se ne more uporabiti za pretekla obdobja, ko pacient ni bil pokrit z zdravilom. Določitev PDC je kompleksnejša, vendar bolje ponazori realno dogajanje.
Enačba 1:
𝑀𝑃𝑅 = Č𝑎𝑠 𝑡𝑟𝑎𝑗𝑎𝑛𝑗𝑎 𝑧𝑎𝑙𝑜𝑔 𝑧𝑑𝑟𝑎𝑣𝑖𝑙𝑎 𝑜𝑝𝑎𝑧𝑜𝑣𝑎𝑙𝑛𝑜 𝑜𝑏𝑑𝑜𝑏𝑗𝑒 Enačba 2:
𝑃𝐷𝐶 = Č𝑎𝑠, 𝑘𝑜 𝑗𝑒 𝑝𝑎𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡 𝑝𝑜𝑘𝑟𝑖𝑡 𝑧 𝑧𝑑𝑟𝑎𝑣𝑖𝑙𝑜𝑚 𝑜𝑝𝑎𝑧𝑜𝑣𝑎𝑙𝑛𝑜 𝑜𝑏𝑑𝑜𝑏𝑗𝑒
Na sliki 2 je predstavljen hipotetičen dnevnik prevzemov, ki ponazori razlike v metodah MPR in PDC. V tem scenariju pride pacient deset dni zapored v lekarno po zdravilo (opazovalno obdobje = 10 dni). Dobi lahko zalogo zdravila za en dan, dva dni, ali pa zdravila ne dobi (zaloga za nič dni).
Na podlagi tega poenostavljenega scenarija nato določimo MPR in PDC.
- Metoda MPR: Pri tej metodi se enostavno seštejejo vsi časi trajanja zalog, ki v tem primeru znašajo 12 dni. Ta vrednost se nato deli s časom trajanja opazovalnega obdobja, ki je v našem primeru 10 dni. Tako dobimo rezultat MPR = 120%.
- Metoda PDC: Pri tej metodi seštevamo čas, ko je bil pacient pokrit z zdravilom; torej je imel zdravilo na zalogi. V našem primeru je pacient v prvih treh dneh pokrit z zdravilom. Pokrit je z zdravilom tudi četrti dan, čeprav ta dan zdravila v lekarni ni dobil, saj mu je ostal še presežek Slika 2: Prikaz razlike v metodah MPR in PDC (11)
9
zaloge od prejšnjih prevzemov. Peti dan naš pacient ni pokrit z zdravilom, saj ga v lekarni ni dobil, prav tako pa mu je zmanjkalo zaloge od prej. Zadnjih pet dni je pokrit z zdravilom, dobi tudi dodatno zalogo, ki pa je ne more uporabiti za nazaj, ko je bil brez zaloge. Skupno je bil pokrit torej 9 dni od 10 dni v opazovalnem obdobju, zato je rezultat PDC = 90%.
Rezultati sodelovanja se lahko prikažejo kot povprečje ali kot delež pacientov, ki izpolni določeno mejo (v literaturi se zelo pogosto postavlja kot meja delež oseb, ki imajo MPR ali PDC > 80%).
Pharmacy Quality Alliance priporoča PDC kot metodologijo za merjenje sodelovanja pri pacientih, ki zdravila jemljejo kronično, saj izniči možnosti, da bi bilo zaradi morebitnih visokih presežkov zalog ob koncu opazovalnega obdobja le-to neupravičeno visoko (12). Prav tako priporoča, da se za določitev sodelovanja ne vključi oseb, ki so zdravilo prevzele manj kot trikrat, saj to verjetno ni dovolj za prikaz pravih vzorcev jemanja zdravila (12).
Za določitev sodelovanja je pomembno tudi, kako definiramo obdobje opazovanja. To je lahko opredeljeno kot fiksni interval (npr. eno leto od prvega prevzema zdravil), kot čas med prvim in zadnjim prevzemom ali kot dolžina epizode vztrajnosti. Ker izbira opazovalnega obdobja vpliva na rezultat, je potrebno, da je jasno določeno.
1.5.3 Uporaba elektronskih zdravstvenih podatkov za določanje sodelovanja in vztrajanja pri zdravljenju
Elektronski podatki se vse pogosteje uporabljajo za oceno sodelovanja in vztrajanja pri zdravljenju, tako v raziskavah kot v klinični praksi (13). Rutinsko zbrane informacije o izdaji in predpisovanju zdravil so danes dostopne v podatkovnih bazah zdravstvenih sistemov, lekarn in zdravstvenih zavarovalnic. Te podatke je mogoče uporabiti za retrospektivno oceno, kako so pacienti v določenih intervalih jemali predpisano zdravilo. Omogočijo nam, da objektivno ocenimo sodelovanje v
velikih vzorcih populacije. Za razliko od neposrednih metod (samoporočanje, merjenje koncentracije metabolitov zdravilne učinkovine ali kemijskih označevalcev zdravila v krvi ali urinu) je ta metoda cenejša, poleg tega je tudi neinvazivna. Slabost metode je, da gre za posredno oceno sodelovanja in ni mogoče vedeti, ali so pacienti dejansko vzeli zdravila, ki so jih prevzeli.
1.6 AdhereR
R je odprtokodni programski jezik za statistično in vizualno analizo podatkov. Zmogljivosti R so razširjene s pomočjo uporabniško ustvarjenih paketov. Eden takšnih paketov je AdhereR, ki je
10
namenjen analizi vztrajanja in sodelovanja pri zdravljenju (14). Ponuja več jasno določenih
algoritmov za oceno sodelovanja in vztrajanja pri zdravljenju na podlagi elektronskih zdravstvenih podatkov. Avtorji so ga razvili z namenom olajšave in standardizacije raziskav sodelovanja in vztrajanja. Poleg tega paket omogoča vizualizacijo individualnih obdobji zdravljenja in vzorcev sodelovanja in vztrajanja.
1.6.1 Priprava podatkov
Za pravilno delovanje je potreben vnos minimalno treh spremenljivk (15):
- identifikacijska številka osebe (ang. patient ID):
- datum prevzema (ang. event date):
- čas trajanja zaloge (ang. duration):
Neobvezno je mogoč vnos naslednjih dveh spremenljivk:
- dnevni odmerek (ang. daily dose):
- vrsta zdravila (ang. medication type):
Na sliki 3 so na preprostem primeru zgodovine prevzemov zdravila enega pacienta predstavljeni časovni intervali, ki jih moramo opredeliti, preden lahko uporabimo algoritme AdhereR:
- Spremljevalno obdobje (ang. follow-up window): celotno obdobje, v katerem so zajeti prevzemi zdravil za vključene paciente (na zgonrji sliki označeno z zeleno črtkano črto).
Slika 3: Primer zgodovine prevzemov zdravila za izbranega pacienta
11
- Opazovalno obdobje (ang. observation window): obdobje znotraj spremljevalnega obdobja, za katerega se izračuna sodelovanje ali vztrajanje pri zdravljenju (na zgornji sliki označeno z rumeno barvo). Lahko je iste dolžine kot spremljevalno obdobje ali krajše.
- Dovoljena vrzel (ang. permissible gap) predstavlja maksimalno število dni med koncem trajanja zalog določenega prevzema in začetkom naslednjega prevzema, ki se še vedno smatra kot
neprekinjena uporaba zdravil. K trajanju zalog pri določenem prevzemu lahko prištejemo morebitne presežke zalog iz prejšnjih izdaj, ali pa jih ne upoštevamo (na zgornji sliki vodoravna črtkana črta prikazuje preprosto vrzel, kjer se presežki zalog ne prištevajo).
1.6.2 Način izvedbe analize vztrajanja pri zdravljenju z uporabo AdhereR
AdhereR nam omogoča izračun vztrajanja pri zdravljenju. Najprej določimo začetek in trajanje opazovalnega obdobja in maksimalno dovoljeno vrzel. Izberemo lahko, da je sprememba vrste zdravila smatrana kot nevztrajnost. V tem primeru pri vsakem preklopu med zdravili pride do prekinitve zdravljenja. V nasprotnem primeru pa preklopi ne povzročijo prekinitve. Izberemo lahko tudi, ali se višek zaloge prenese na naslednji prevzem ali pa ga ne upoštevamo. Kot rezultat analize nam poda epizode zdravljenja. Začetek epizode zdravljenja predstavlja prvi prevzem, konec pa čas, ko je presežena dovoljena vrzel ali če se konča opazovalno obdobje ali pride do preklopa (če izberemo to opcijo). Za vsako epizodo zdravljenja dobimo podatke o njenem začetku in koncu (kot datum), o njenem trajanju in o trajanju vrzeli po koncu epizode.
1.6.3 Način izvedbe analize sodelovanja pri zdravljenju z uporabo AdhereR
AdhereR nam omogoča določitev sodelovanja pri zdravljenju z algoritmi, ki so osnovani na metodi MPR ali PDC. Na razpolago imamo devet različnih algoritmov, t.i. ‘continuous multiple-interval measures of medication availability/gaps’ (CMA), ki se razlikujejo po štirih parametrih:
- kako je opredeljeno opazovalno obdobje (ali se upoštevajo časovni intervali pred prvim (initiation gap) in za zadnjim prevzemom (terminal gap)),
- ali so izračuni sodelovanja pri zdravljenju navzgor omejeni na 100%, - ali se višek zaloge neporabljenih zdravil prenese na naslednji prevzem,
- ali je v račun všteta morebitna zaloga zdravil pred prvim prevzemom (oversupply).
Vseh devet algoritmov, ki so predstavljeni v preglednici III, je na voljo v treh različicah:
- V različici Simple-CMA, kjer uporabnik sam določi začetek in trajanje spremljevalnega ter opazovalnega obdobja, kot rezultat pa dobi oceno sodelovanja pri zdravljenju za celotno opazovalno obdobje.
12
- Različica CMA per-episode uporabi podatek o dovoljeni vrzeli in najprej razdeli opazovalno okno na epizode zdravljenja, ki so razmejene s prekinitvam, ki so daljše od dovoljene vrzeli (če so te prisotne), ter za vsako epizodo posebej oceni sodelovanje pri zdravljenju z zdravili.
- V različici sliding-window CMA uporabnik določi začetek in trajanje časovnega okna, t.i. ‘drsno okno’ ter dolžino koraka, s katerim se premika (npr. drsno okno dolgo štiri mesece, ki se premika s korakom enega meseca). Različica nato za vsak premik drsnega okna oceni sodelovanje pri
zdravljenju z zdravili.
Preglednica III: AdhereR algoritmi za izračun sodelovanja pri zdravljenju (15)
Vrsta Opis
CMA1 Sodelovanje pri zdravljenju določi po metodi MPR. Je količnik med vsoto časov trajanja zaloge za vse prevzeme zdravil, razen zadnjega, in časom od prvega do (začetka) zadnjega prevzema . Ker se čas trajanja zaloge vseh prevzemov sešteva, je lahko ocena sodelovanja pri zdravljenju > 100%.
CMA2 Sodelovanje pri zdravljenju določi po metodi MPR. Je količnik med vsoto časov trajanja zaloge za vse prevzeme zdravil (tudi zadnji) in časom od prvega prevzema do konca opazovalnega obdobja. Ker se čas trajanja zaloge vseh prevzemov sešteva, je lahko ocena sodelovanja pri zdravljenju > 100%.
CMA3 Tako kot CMA1, le da je ocena sodelovanja pri zdravljenju navzgor omejena na 100%.
CMA4 Tako kot CMA2, le da je ocena sodelovanja pri zdravljenju navzgor omejena na 100%.
CMA5 Sodelovanje pri zdravljenju določi po metodi PDC. Je količnik med časom, ko je bil pacient pokrit z zdravilom in časom od prvega do (začetka) zadnjega prevzema . CMA6 Sodelovanje pri zdravljenju določi po metodi PDC. Je količnik med časom, ko je bil
pacient pokrit z zdravilom in časom od prvega prevzema do konca opazovalnega obdobja.
CMA7 Sodelovanje pri zdravljenju določi po metodi PDC. Je količnik med časom, ko je bil pacient pokrit z zdravilom in časom od začetka do konca opazovalnega obdobja. To opcijo izberemo, če je začetek opazovalnega obdobja pred datumom prvega prevzema.
CMA8 Sodelovanje pri zdravljenju določi po metodi PDC. Je količnik med časom, ko je bil pacient pokrit z zdravilom in časom od začetka do konca prilagojenega opazovalnega obdobja. Opazovalno obdobje prilagodi, da se začne, ko zmanjka zaloge zdravila, ki jo je imel pacient pred začetkom opazovanja.
CMA9 Sodelovanje pri zdravljenju določi po modificirani metodi PDC. Je količnik med dnevi v opazovalnem obdobju uteženimi z razmerjem dnevne zaloge, in časom od začetka do konca opazovalnega obdobja.
13
2 NAMEN DELA
Čeprav so antidiabetiki učinkoviti pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2, se njihove polne koristi pogosto ne uresničijo, saj jih med 38 do 91% pacientov ne jemlje, kot je predpisano (9). Prejšnje raziskave so pokazale, da je pri novejših skupinah antidiabetikov, kamor uvrščamo zaviralce dipeptidil peptidaze-4, analoge glukagonu podobnega peptida-1 in zaviralce natrijevih glukoznih koprenašalcev 2, sodelovanje in vztrajanje boljše kot pri starejših skupinah, verjetno zaradi
redkejšega pojava neželinih učinkov (22,39,40). V Sloveniji do sedaj ni bilo izvedenih študij, ki bi določile sodelovanje in vztrajanje pri zdravljenju z novejšimi skupinami antidiabetikov. Zato je namen magistrske naloge ovrednotiti sodelovanje in vztrajanje pacientov s sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z zaviralci dipeptidil peptidaze-4 v Sloveniji. Za izvedbo analize bomo preizkusili paket za programski jezik R imenovan AdhereR, ki omogoča standardizirano in enostavno analizo vztrajanja in sodelovanja pri zdravljenju. Ob uspešni izvedbi bi AdhereR lahko močno olajšal odkrivanje oz. zgodnje zazanavanje opustitve zdravljenja in izboljšal možnosti ukrepanja.
14
3 METODE
Podatke za izvedene farmakoepidemiološke analize smo pridobili iz anonimne podatkovne baze Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije, ki vodi zbirke podatkov z namenom pridobivanja informacij o izdajanju zdravil, na podlagi katerih plačuje lekarniške storitve. V podatkovni bazi je ob vsaki izdaji zdravila na voljo več podatkov, od katerih smo koristili podatke o šifri prejemnika, letnici rojstva, spolu, statistični regiji, datumu izdaje zdravila, ATC kodi izdane učinkovine, številu izdanih pakiranj in delovni šifri zdravila. Vsak prejemnik ima svojo edinstveno anonimno šifro, ki ostaja enaka skozi celotno obdobje podatkovne baze, kar omogoča spremljanje njegove terapije skozi čas. Za naše analize smo uporabili delovno bazo podatkov vseh izdanih antidiabetikov (ATC klasifikacija B10) oblikovano iz letnih podatkovnih baz 2008–2019, ter podatkovno bazo vseh izdanih zdravil iz leta 2019.
Celotna statistična in grafična analiza je bila izvedena v programskem jeziku R za statistično računanje (različica R 4.0.2) z uporabo programskih paketov: AdhereR, ggplot2, dplyr, haven, sp, broom, survival in survminer. Vsi postopki, ki smo jih uporabili v tem delu, so navedeni in opisani v prilogi. V nadaljevanju je ob posamezni razlagi metod navedena številka uporabljenega postopka.
Analizo predpisovanja zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni smo razdelili na dva dela. V prvem delu smo raziskali trend predpisovanja antidiabetikov v obdobju 2008–2019. V drugem delu smo prvotno delovno bazo podatkov zožili na kohorto novih uporabnikov zaviralcev DPP4 iz let 2013 in 2014. Kohorto smo spremljali skozi obdobje petih let in analizirali potek terapije od njene uvedbe do konca opazovalnega obdobja.
3.1 TREND PREDPISOVANJA ANTIDIABETIKOV
V delovni bazi podatkov smo raziskali, kako se je v posameznih letih v obdobju 2008–2019 gibalo število izdanih receptov za antidiabetike (Postopek 1) in izračunali delež receptov glede na število vseh receptov, ki smo ga našli na spletni strani ZZZS (16). Analizirali smo tudi, kako se je v
posameznih letih gibalo število receptov na uporabnika in število novih uporabnikov (Postopek 2).
Nato smo analizirali, na kateri dan v tednu (Postopek 3a) in letu (Postopek 3b) je bilo izdanih največ receptov. Nadalje smo raziskali, kako se je spreminjalo število izdanih receptov posameznih skupin antidiabetičnih zdravil po ATC4 klasifikaciji (Postopek 4). Prikazali smo gibanje števila izdanih receptov za nove skupine antihiperglikemikov, med katere sodijo zaviralci DPP-4, GLP-1 agonisti in zaviralci SGLT2 (Postopek 5). Nazadnje smo se osredotočil na skupino zaviralcev DPP-4 in raziskali, kakšen je trend predpisovanja posameznih zdravil znotraj te skupine (Postopek 6).
15
3.2 ANALIZA ZDRAVLJENJA Z ZAVIRALCI DPP-4 NA KOHORTI NOVIH UPORABNIKOV
Za nadaljnjo analizo smo določili kohorto novih uporabnikov, ki so začeli s terapijo v letih 2013 ali 2014 (Postopek 7). Osebe smo šteli kot nove uporabnike, če v predhodnem letu niso imele
nobenega prevzema zaviralcev DPP-4. Upoštevali smo vse vrste DPP-4, ki so pri nas na trgu, vključno v kombinirani obliki z metforminom. Opazovalno obdobje je trajalo pet let od prvega prevzema zdravila za vsako osebo. Iz kohorte smo izključili vse osebe, ki jih nismo zasledili v
nobenega prevzema zaviralcev DPP-4. Upoštevali smo vse vrste DPP-4, ki so pri nas na trgu, vključno v kombinirani obliki z metforminom. Opazovalno obdobje je trajalo pet let od prvega prevzema zdravila za vsako osebo. Iz kohorte smo izključili vse osebe, ki jih nismo zasledili v