aplicirajo kot injekcije (npr. intravensko, intramuskularno, subkutano, epiduralno idr.) ali peroralno, rektalno, vaginalno in topikalno (3). Zato sta pomembna njihova absorpcija in metabolizem tudi po drugih poteh aplikacije.
Kiwada in sod. so podganam aplicirali z radioaktivnim izotopom ogljika 14C označena EP in PHBA intraduodenalno (i. d.) ter intravensko (i. v.) v koncentraciji 2 mg/kg in merili njune serumske koncentracije v časovnih intervalih. V raziskavi so ugotovili, da so absorpcija, metabolizem in izločanje obeh komponent izjemno hitri; predvsem hidroliza EP.
Najpogostejši metaboliti so bili PHHA in konjugati PHBA z glukuronidom ter s sulfatom, kar v glavnem velja za vse poti izpostavitve. Po i. v. aplikaciji so nespremenjenega EP zaznali malo, maksimalni vrh je dosegel 3 minute po aplikaciji, za tem izredno hitro upadel in 45 minut po aplikaciji padel pod mejo detekcije, tj. 5 ng/mL, kar kaže na izjemno hitro absorpcijo, metabolizem in izločanje. Po i. d. aplikaciji so nespremenjen EP v serumu zaznali v zelo nizkih koncentracijah, kar nakazuje na obsežen predsistemski metabolizem v črevesju in jetrih. Po i. v. aplikaciji je koncentracija PHBA izjemno hitro upadala, PHHA je dosegla koncentracijski vrh že 3 minute po aplikaciji, kar kaže na zelo hitro konjugacijo. Po i. d. aplikaciji PHBA ni izkazala koncentracijskega vrha, temveč njen metabolit PHHA, kar ponovno kaže na obsežen predsistemski metabolizem. Opazili so tudi možnost neposrednega metabolizma EP v PHHA brez vmesnega produkta PHBA (53).
Moos in sod. so opravili raziskavo na treh prostovoljcih, ki so jim s hrano aplicirali z devterijem označene MP, IBP in BP. Na vsake dva tedna so dobili približno 0,12–0,19 mg vsakega od parabenov na kilogram telesne teže, kar je pod koncentracijo, ki jo dovoljuje Evropska agencija za varnost hrane, tj. do 10 mg/kg telesne teže na dan za MP in EP skupaj, ne vključuje pa PP ali BP. Opazili so, da so vsi parabeni dosegli najvišjo koncentracijo v urinu 2 uri po aplikaciji, katera je pri MP takoj upadla, pri IBP in BP pa je ostala visoka še približno 6–10 ur po aplikaciji. V dveh dneh se je v urin izločilo 84,4 % odmerka MP, 86,0 % odmerka IBP in 80,8 % odmerka BP, večina v prvih 24 urah. Prevladujoč metabolit je bila PHHA v približno 60 % pri vseh parabenih. Izhodne spojine in njenih konjugatov (vsota prostega in konjugiranega parabena) so v urinu detektirali 17,4 % odmerka MP, 6,8 % odmerka IBP in 5,6 % odmerka BP. Zaključili so, da delež izločene izhodne spojine z njenimi konjugati upada z dolžino alkilne verige parabena. To je lahko posledica večje
topnosti MP v urinu in posledično potrebe po nadaljnjem metabolizmu bolj lipofilnih parabenov, kot je oksidacija. To potrjuje tudi dejstvo, da so v urinu našli metabolite IBP in BP, oksidirane na stranski alkilni verigi, in sicer kar 15,8 % 2-OH-izo-BP in 5,8 % 3-OH-n-BP od apliciranega odmerka, kar je več kot delež izločene nespremenjene izhodne spojine z njenimi konjugati. Hkrati identificirani oksidirani metaboliti parabenov predstavljajo nove, pomembne in specifične biooznačevalce in bi v prihodnosti lahko igrali pomembno vlogo pri raziskovanju izpostavljenosti parabenom. Zanimivo so ugotovili, da je pri MP najpogostejši konjugat MP-sulfat, pri IBP in BP pa konjugati z glukuronidom. Te ugotovitve dodatno opozarjajo na nujnost uporabe encimov za dekonjugacijo tako glukuronidov kot sulfatov. S tem bi pridobili bolj točne podatke o dejansko izločeni količini parabenov. Parabenov v prosti obliki je bilo zelo malo, delež je upadal z dolžino alkilne verige v strukturi parabena (51).
Shin in sod. so opazovali farmakokinetične lastnosti PP po enkratni peroralni aplikaciji 0,6 mg/kg telesne teže z devterijem označenega PP, kar je v območju koncentracije do 2 mg/kg, ki jo Evropska agencija za zdravila (EMA, ang. European Medicines Agency) dovoljuje za dnevno izpostavljenost PP. Poskus so opravili na 12 moških prostovoljcih. PP in metabolite so merili v krvi in urinu v različnih časovnih točkah. Opazili so, da se PP hitro in v veliki meri metabolizira, porazdeli po telesu in se hitro izloči. PP se je iz krvi izločil v 48 urah po izpostavitvi. Serumske koncentracije prostega PP so bile precej nižje kot koncentracija konjugiranega PP, kar nakazuje na obsežen metabolizem. V urin se je izločilo 39 % od aplicirane količine. Glavna metabolita sta bili nespecifični PHHA in PHBA v 78 % (predvsem PHHA), potem konjugati PP v 22 % in prost PP v 0,3 % od izločene količine.
Slednje pomeni, da se PP v veliki meri metabolizira, preden se izloči in je v prosti obliki v telesu prisoten le v zelo nizkih koncentracijah. Po 72 urah v urinu niso več zaznali PP in njegovih metabolitov, kar kaže na hitro izločanje iz telesa (54).
Po pregledu literature (3, 19, 50, 55) in raziskav, opravljenih na ljudeh, podganah, zajcih, miših, psih in mačkah po različnih poteh aplikacije parabenov, smo prišli do naslednjih zaključkov:
• po dermalni aplikaciji pride do sistemske absorpcije parabenov, vendar v precej manjši meri kot po ostalih poteh aplikacije;
• po i. v. aplikaciji se serumske koncentracije izhodne spojine zelo hitro znižajo in ostanejo nizke;
• po peroralni aplikaciji oz. po zaužitju se dobro absorbirajo iz gastrointestinalnega trakta;
• parabeni se po absorpciji v veliki meri in hitro metabolizirajo, ne glede na pot izpostavitve, in sicer pride do hidrolize parabenov in konjugacijskih reakcij;
• ne glede na pot izpostavitve so najpogostejši metaboliti, ki nastanejo PHBA s pripadajočim alkoholom in njeni konjugati z glicinom, glukuronidom in sulfatom, v manjši meri nastanejo konjugati z izhodno spojino, nespremenjene izhodne spojine se izloči zelo malo oz. skoraj nič;
• na sistemsko koncentracijo izhodne spojine v veliki meri vpliva predsistemski metabolizem, predvsem v jetrih in črevesju ter v manjši meri v koži;
• ne glede na pot izpostavitve se parabeni pretežno izločajo z urinom, v manjši meri tudi z blatom in žolčem;
• izločanje z urinom je hitro, približno 80 % apliciranega odmerka se izloči že v prvih 24 urah;
• v raziskavah niso opazili kopičenja parabenov v telesu.
Po pregledu tega dela literature smo zaključili, da se parabeni kljub hitri absorpciji obsežno metabolizirajo in učinkovito izločajo ne glede na pot izpostavitve. Hkrati bi to lahko pomenilo, da obstaja majhna možnost njihovega toksičnega delovanja.
5 Sklep
V okviru diplomske naloge smo naredili pregled literature o absorpciji in metabolizmu parabenov. Glavni namen je bil oceniti obseg absorpcije in metabolizma parabenov po različnih poteh aplikacije s poudarkom na dermalni aplikaciji. Po pregledu literature, povezane z našim raziskovalnim vprašanjem, smo prišli do naslednjih zaključkov:
• parabeni se absorbirajo po vseh poteh aplikacije, s tem da je absorpcija po dermalni aplikaciji v primerjavi z ostalimi potmi izpostavitve občutno manjša. Permeacija skozi kožo je odvisna od njihovih fizikalno-kemijskih lastnosti, kot so topnost, molekulska masa in lipofilnost. Permeacija je močno odvisna od formulacije, in sicer se iz vodnih formulacij veča z dolžino alkilne verige parabena, pri lipofilnih pa upada. Najvišji pretok skozi kožo ima MP, sledijo EP, PP in BP. Po večkratni aplikaciji parabenov na kožo lahko pride do nasičenja rožene plasti in do večjega prehoda parabenov v izhodni obliki. Zaradi lipofilne narave se parabeni v večji meri zadržujejo v epidermisu, saj imajo veliko afiniteto do intercelularnih lipidov, s katerimi tvorijo interakcije. Parabeni se po dermalni aplikaciji hitro absorbirajo in vivo, zato lahko predstavljajo vir za prisotnost parabenov v sistemskem krvnem obtoku;
• po vseh poteh izpostavitve se parabeni hitro in v veliki meri metabolizirajo, in sicer se hidrolizirajo z esterazami, predvsem karboksilesterazami, in konjugirajo z UGT, SULT in NAT. Pri tem pretežno nastanejo PHBA in pripadajoči alkohol ter njeni konjugati z glicinom, glukuronidom in sulfatom, v manjši meri pa tudi konjugati s parabenom. Hidroliza je odvisna od dolžine alkilne verige in vrste stranske skupine, in sicer ima hCE1 večjo afiniteto do MP in EP, hCE2 pa do PP, BP in BeP. Dermalno nanešeni parabeni z manjšim pretokom skozi kožo se lažje metabolizirajo kot parabeni z večjim pretokom skozi kožo. Ugotovili smo, da je in vitro metabolizem hitrejši v jetrih kot v koži. Parabeni se in vivo v veliki meri metabolizirajo in se le v manjši meri izločijo v nespremenjeni obliki. Izločajo se hitro, pretežno z urinom. V raziskavah niso opazili njihovega kopičenja v organizmu;
• v večini in vivo raziskav so parabene uporabli v koncentracijah oz. odmerkih, ki presegajo dovoljene vrednosti po Uredbi (ES) št. 1223/2009 Evropskega Parlamenta in Sveta o kozmetičnih izdelkih.
Smiselno bi bilo izvesti raziskave, ki uporabljajo izotopsko označene parabene tudi pri dermalni aplikaciji. Nadalje bi bilo potrebno meriti vse nastale metabolite, da bi dobili dejansko stanje o absorpciji in metabolizmu. Merjenje proste oblike parabenov in konjugatov z glukuronidom, ki jih uporabljajo kot biooznačevalce za opazovanje izpostavljenosti parabenom, močno podcenjuje njihov dejanski farmakokinetični profil.
Glede na to, da so v uporabi že desetletja in so hkrati obsežno raziskani, bi bila po našem mnenju zamenjava parabenov z drugimi konzervansi nesmiselna. Hkrati smo v diplomskem delu ugotovili, da imajo obsežen metabolizem, kar pomeni, da obstaja majhna možnost njihovega toksičnega delovanja, kar vsekakor ni izključeno, saj je pomembno tudi, kako se telo očisti snovi in kakšen je njihov kumulativen vpliv. Po drugi strani lahko dermalno izpostavljenost parabenom znatno zmanjšamo s sestavo formulacije, in sicer z dodatkom snovi, ki zmanjšujejo penetracijo v kožo, kot je nikotinamid, ali z izdelavo ustrezne formulacije iz katerega se parabeni v manjši meri absorbirajo skozi kožo. Odgovor na naše raziskovalno vprašanje je, da se parabeni ne glede na pot izpostavitve hitro absorbirajo in tudi hitro metabolizirajo. Izpostavljenost organizma metabolno nespremenjenim parabenom, ki naj bi izkazovali toksikološke učinke, je nizka ne glede na način aplikacije. Obstoječe toksikološke raziskave ne odgovarjajo na vprašanje, ali so parabeni lahko zdravju škodljivi tudi ob dolgoročni izpostavljenosti ljudi koncentracijam, ki so znotraj dovoljenih vrednosti.
Ugotovili smo, da farmakokinetične raziskave ne odgovarjajo na vprašanje, ali v toksikološko pomembni koncentraciji pridejo do mest v organizmu, kjer bi lahko delovali toksično oz. ali sploh pridejo do mest, kjer bi lahko delovali toksično, predvsem zaradi obsežnega metabolizma.
6 Literatura
1. Fransway AF, Fransway PJ, Belsito DV, Warshaw EM, Sasseville D, Fowler J, et al.
Parabens. Dermatitis. 2019; 30(1): 3–31.
2. Cashman AL, Warshaw EM. Parabens: A Review of Epidemiology, Structure, Allergenicity, and Hormonal Properties. Dermatitis. 2005; 16(2): 57–66.
3. Final Amended Report on the Safety Assessment of Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, Isopropylparaben, Butylparaben, Isobutylparaben, and Benzylparaben as used in Cosmetic Products. 2008; 27(4): 1–82.
4. Akomeah FK, Marin GP, Brown MB. Variability in human skin permeability in vitro:
comparing penetrans with different physicochemical properties. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2007; 96(4): 824–834.
5. Bos JD, Meinardi MM. The 500 Dalton rule for the skin penetration of chemical compounds and drugs. Exp Dermatol. 2000; 9(3): 165–169.
6. Polati S, Gosetti F, Gennaro MC. Preservatives in Cosmetics. Analytical Methods. In Amparo Salvador AC, editor. Analysis of Cosmetics Products.: Elsevier; 2007. 212.
7. Uredba (ES) št. 1223/2009 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 30. novembra 2009 o kozmetičnih izdelkih (prenovitev).
8. Matwiejczuk N, Galicka A, Brzoska MM. Review of the safety of application of cosmetic products containing parabens. Journal of Applied Toxicology. 2020; 40(1):
176–210.
9. Harvey PW, Darbre Endocrine disrupters and human health: could oestrogenic chemicals in body care cosmetics adversely affect breast cancer incidence in women?
Journal of Applied Toxicology. 2004; 24(3): 167–176.
10. Sasseville D, Afalah M, Lacroix JP. "Parabenoia" Debunked or "Who's Afraid of Parabens?" Dermatitis. 2015; 26(6): 254–259.
11. FDA. US. SCOGS (Select Committee on GRAS Substances). [Internet].; 2020 [Dostop
maj 2021] Dostop na:
https://www.cfsanappsexternal.fda.gov/scripts/fdcc/?set=SCOGS&sort=Year_of_Rep ort&order=ASC&type=basic&search=paraben.
12. Boberg J, Taxvig C, Christiansen S, Hass U. Possible endocrine disrupting effects of parabens and their metabolites. Reproductive Toxicology. 2010; 30(2): 301–312.
13. Nohynek GJ, Borgert CJ, Dietrich D, Rozman KK. Endocrine disruption: Fact or urban legend? Toxicology letters. 2013; 223(3): 295–305.
14. Petric Z, Ružić J, Žuntar I. The controversies of parabens - an overview nowadays.
Acta Pharm. 2021; 71(1): 17–32.
15. Castelein F, Castelain M. Parabens: a real hazarad or a scare story? Eur J Dematol.
2012; 22(6): 723–727.
16. Darbre PD, Harvey PW. Paraben esters: review of recent studies of endocrine toxicity, absorption, esterase and human exposure, and discussion of potential human health risks. Journal of Applied Toxicology. 2008; 28(5): 561–578.
17. Fransway AF, Fransway PJ, Belsito DV, Yiannias JA. Paraben Toxicology. Dermatitis.
2019; 30(1): 32–45.
18. Byford JR, Shaw LE, Drew MGB, Pope GS, Sauer MJ, Darbre PD. Oestrogenic activity of parabens in MCF7 human breast cancer cells. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2002; 80(1): 49–60.
19. Nowak K, Ratajczak-Wrona W, Gorska M, Jablonska E. Parabens and their effects on the endocrine system. Molecular and Cellular Endocinology. 2018; 474: 238–251.
20. Pozzo AD, Pastori N. Percutaneous absorption of parabens from cosmetic formulations. Internation Journal of Cosmetic Science. 1996; 18(2): 57–66.
21. Komatsu H, Suzuki M. Percutaneous absorption of butylparaben through guinea pig skin in vitro. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1979; 68(5): 596–598.
22. Kitagawa S, Li H, Sato S. Skin permeation of parabens in excised guinea pig dorsal skin, its modification by penetration enhancers and their relationship with
n-octanol/water partition coefficients. Clinical Pharmacy Bulletin. 1997; 45(5): 1354–
1357.
23. Art SM. Medical Specialties, Dermatology, Epidermis. [Internet]. [Dostop julij 2021].
Dostopno na: https://smart.servier.com/smart_image/epidermis/.
24. Esposito E, Bortolotti F, Nastruzzi C, Menegatti E, Cortesi R. Diffusion of preservatives from topical dosage forms: A comparative study. Journal of Cosmetic Sciences. 2003; 54(3): 239–250.
25. Romonchuk WJ, Annette LB. Permeation of 4-Cyanophenol and Methyl Paraben from Powder and saturated aqueous solution through silicone rubber membranes and human skin. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2006; 96(11): 2526–2533.
26. Akomeah F, Nazir T, Martin GP, Brown MB. Effect of heat on the percutaneous absorption and skin retention of three model penetrants. European Journal of Pharmaceutcal Sciences. 2004; 21(2-3): 337–345.
27. Iikura H, Uchida K, Ogawa-Fuse C, Bito K, Naitou S, Hosokawa M, et al. Effects of Temperature and Humidity on the Skin Permeation of Hydrophilic and Hydrophobic Drugs. AAPS PharmSciTech. 2019; 20(7): 264.
28. El Hussein S, Muret P, Berard M, Makki S, Humbert Assessment of principal parabens used in cosmetics after their passage through human epidermis-dermis layers (ex vivo study). Experimental Dermatology. 2007; 16(10): 830–836.
29. Caon T, Costa ACO, de Oliveira MAL, Micke GA, Simoes CMO. Evaluation of the transdermal permeation of different paraben combinations through a pig ear skin model. International Journal of Pharmaceuticals. 2010; 391(1–2): 1–6.
30. Pedersen S, Marra F, Nicoli S, Santi In vitro skin permeation and retention of parabens from cosmetic formulations. International Journal of Cosmetic Science. 2007; 29(5):
361–367.
31. Romonchuk WJ, Bunge AL. Mechanism of Enhanced Dermal Permeation of 4-Cyanophenol and Methyl Paraben from Saturated Queous Solutions Containing Both Solutes. Skin Pharmacology and Physiology. 2010; 23(3): 152–163.
32. Seo JE, Kim S, Kim BH. In vitro skin absorption tests of three types of parabens using a Franz diffusion cell. Journal of Exposure Science & Environmental Epidemiology.
2016; 27(3): 320–325.
33. Janjua NR, Mortensen GK, Andersson AM, Kongshoj B, Wulf HC. Systemic Uptake of Diethyl Phthalate, Dibutyl Phthtalate and Butyl Paraben Following Whole Body Topical Application and Reproductive and Thyroid Hormone Levels in Humans.
Environemental Sciences & Technology. 2007; 41(15): 5564–5570.
34. Janjua NR, Frederiksen H, Skakkebaek NE, Wulf HC, Andersson AM. Urinary excretion of phthalates and paraben after repeated whole-body application in humans.
International Journal of Andrology. 2008; 31(2): 118–130.
35. Ishiwatari S, Suzuki T, Hitomi T, Yoshino T, Matsukuma S, Tsuji T. Effects of methyl paraben on skin keratinocytes. Journal of Applied Toxicology. 2006; 27(1): 1–9.
36. Seko N, Bando H, Lim CW, Yamashita F, Hashida M. Theoretical analysis of the effect of cutaneous metabolism on skin permeation of parabens based on a two-layer skin diffusion/metabolism model. Biological & Pharmaceutical Bulletin. 1999; 22(3): 281–
287.
37. Williams F. Potential for metabolism locally in the skin of dermally absorbed compounds. Human & Experimental Toxicology. 2008; 27(4): 277–280.
38. Obringer C, Wu S, Troutman J, Karb M, Lester C. Effect of chain length and branching on the in vitro metabolism of a series of parabens in human liver S9, human skin S9, and human plasma. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2021; 122.
39. ScienceDirect. S9 Fraction. [Internet].; 2021 [Dostop julij 2021]. Dostopno na:
https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/s9-fraction.
40. Lobemeier C, Tschoetschel C, Westie S, Heymann E. Hydrolysis of Parabenes by Extracts from Differing Layers of Human Skin. Biological Chemistry Hoppe-Seyler.
1996; 377(10): 647–652.
41. Montella IR, Schama R, Valle D. The classification of esterases: an important gene family involved in insecticide resistance - A review. Memorias Do Instituto Oswaldo Cruz. 2012; 107(4): 437–449.
42. Harville H, Voorman R, Prusakiewicz J. Comparison of Paraben Stability in Human and Rat Skin. Drug Metabolism. 2007; 1(1): 17–21.
43. Abbas S, Greige-Gerges H, Karam N, Piet MH, Netter P, Magdalou J. Metabolism of Parabens (4-Hydroxybenzoic Acid Esters) by Hepatic Esterases and UDP-Glucuronosyltransferases in Man. Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2010;
25(6): 568–577.
44. ScienceDirect. Sulfotransferase. [Internet].; 2021 [Dostop maj 2021]. Dostopno na:
https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/sulfotransferase.
45. Stanley L. A. Chapter 27. Drug Metabolism. In Badal M. S. DR. Pharmacognosy:
Fundamentals, Applications and Strategies.; 2017. 527–545.
46. Jewell C, Prusakiewics JJ, Ackermann C, Payne NA, Fate G, Voorman R, et al.
Hydrolysis of a series of parabens by skin microsomes and cytosol from human and minipigs and in whole skin in short-term culture. Toxicology and Applied Pharmacology. 2007; 225(2): 221–228.
47. Bando H, Mohri S, Yamashita F, Takakura Y, Hashida M. Effects of Skin Metabolism on Percutaneous Penetration of Lipophilic Drugs. Journal of Pharmaceutical Sciences.
1997; 86(6): 759–761.
48. Genies C, Jacques-Jamin C, Duplan H, Rothe H, Ellison C, Cubberley R, et al.
Comparison of the metabolism of 10 cosmetics-relevant chemicals in Episkin™ S9 subcellular fractions and in vitro human skinn explants. Journal of Applied Toxicology.
2020; 40(2): 313–326.
49. Lester C, Hewitt NJ, Muller-Vieira U, Mayer M, Ellison C, Duplan H, et al.
Metabolism and plasma protein binding of 16 straight- and branched-chain parabens in in vitro liver and skin models. Toxicology in Vitro. 2021; 72.
50. Soni MG, Carabin IG, Burdock GA. Safety assessment of esters of p-hydroxybenzoic acid (parabens). Food and Chemical Toxicology. 2007; 43(7): 986–1015.
51. Moos RK, Angerer J, Dierkes G, Bruning T, Koch HM. Metabolism and elimination of methyl, iso- and n-butyl paraben in human urine after single oral dosage. Archives of Toxicology. 2015; 90(11): 2699–2709.
52. Pažourekova S, Hojerova J, Klimova Z, Lucova M. Dermal absorption and hydrolysis of methylparaben in different vehicles through intact and damaged skin: using a pig-ear model in vitro. Food and Chemical Toxicology. 2013; 59: 754–765.
53. Kiwada H, Awazu S, Hanano M. The study on the biological fate of paraben at the dose of practical usage in rat. II. The pharmacokinetic study on the blood concentration of ethyl paraben or p-hydroxybenzoic acid. Journal of Pharmacobio-Dynamics. 1980;
3(7): 353–363.
54. Shin MY, Shin C, Choi JW, Lee J, Lee S, Kim S. Pharmacokinetic profile of propyl paraben in humans after oral administration. Environment International. 2019; 130.
55. Cherian P, Zhu J, Bergfeld WF, Belsito DV, Hill RA, Klaassen CD, et al. Amended Safety Assessment of Parabens as Used in Cosmetics. International Journal of Toxycology. 2020; 39(Supplement I): 5S–97S.
56. Hansen J, Mollgaard B, Avnstorp C, Menne T. Paraben contact allergy: patch testing and in vitro absorption/metabolism. Dermatitis. 1993; 4(2): 78–86.
48
ŠTEVILO OBJAVLJENIH ČLANKOV V PODATKOVNI BAZI PUBMED GLEDE NA UJEMANJE S KLJUČNIMI BESEDAMI n = 144
ŠTEVILO OBJAVLJENIH ČLANKOV V PODATKOVNI BAZI PUBMED GLEDE NA UJEMANJE S KLJUČNIMI BESEDAMI ŠTEVILO OBJAVLJENIH ČLANKOV V PODATKOVNI BAZI PUBMED GLEDE NA UJEMANJE S KLJUČNIMI BESEDAMI n = 144
ŠTEVILO OBJAVLJENIH ČLANKOV V PODATKOVNI BAZI PUBMED GLEDE NA UJEMANJE S KLJUČNIMI BESEDAMI
ŠTEVILO OBJAVLJENIH ČLANKOV V PODATKOVNI BAZI PUBMED GLEDE NA UJEMANJE S KLJUČNIMI BESEDAMI n = 1260
ŠTEVILO OBJAVLJENIH ČLANKOV V PODATKOVNI BAZI PUBMED GLEDE NA UJEMANJE S KLJUČNIMI BESEDAMI
Priloga 2: Shematski prikaz iskalne strategije z iskalnim nizom »paraben AND metabolism«
ŠTEVILO OBJAVLJENIH ČLANKOV V PODATKOVNI BAZI PUBMED GLEDE NA UJEMANJE S KLJUČNIMI BESEDAMI n = 1260
ŠTEVILO OBJAVLJENIH ČLANKOV V PODATKOVNI BAZI PUBMED GLEDE NA