Datafile Name:8 standard 0,1 SANDI .lcd Sample Name:8 standard 0,1 SANDI
0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 m in
-50 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550m AU
220nm ,4nm 220nm ,4nm
31
4.3.1 Rastlinska olja
V preglednici VII so izmerjeni podatki o topnosti CBD v nekaterih rastlinskih oljih pri 25 °C.
Pri vseh oljih smo topnost določili v treh poskusih, izračunali povprečno topnost in relativno standardno deviacijo (RSD). Iz topnosti v obliki masnega deleža CBD v nasičeni raztopini smo izračunali še topnost v enotah mg CBD/g topila.
Preglednica VII: Topnosti CBD v rastlinskih oljih
Olje Gostota samega olja pri 25 °C
(mg/mL)
Topnost kot masni delež CBD v nasičeni
raztopini (w/w (%))
Povprečje topnosti v obliki
masnega deleža (w/w (%))
RSD (%)
Topnost v mg CBD/g
topila Olje
konopljinih semen
0,9225 (vir: 54) 31,75 30,25 7,2 433,69
31,26 27,75
MCT olje 0,9450
(vir: navedba proizvajalca)
42,88 41,89 2,1 720,96
41,25 41,55
Čijevo olje 0,9241 (vir: 53) 31,93 30,75 3,4 444,11
30,37 29,96
Olivno olje 0,9151 (vir: 52) 32,53 29,33 9,5 414,97
27,93 27,52
Glede na CBD kapljice in CBD pršila je bolj uporaben podatek topnosti v mg/mL topila, zato smo se odločili topnost pretvoriti v te enote (slika 13). Za izračun smo uporabili literaturne podatke o gostoti olj, ki smo jih navedli v preglednici VII.
32 Slika 13. Topnost CBD v rastlinskih oljih pri 25 °C.
Kot najboljše topilo z vidika topnosti CBD se je med olji izkazalo MCT olje. To je bilo pričakovano, saj smo v literaturi našli podatek, da je večina slabo vodotopnih zdravilnih učinkovin bolje topnih v MCT olju kot v LCT oljih. Razlog za to naj bi bila višja polarnost MCT olja od LCT olj. V primerjavi z ostalimi olji MCT vsebuje trigliceride krajših maščobnih kislin. MCT olje je bolj prečiščeno in vsebuje manj primesi, ki bi lahko zmanjšale topnost CBD.
Razlika v topnosti je lahko tudi posledica tega, da MCT olje vsebuje nasičene maščobne kisline, ostala olja pa večinoma nenasičene maščobne kisline (4). V MCT olju je topnost 681,31 mg/mL olja, v ostalih pa okrog 380–410 mg/mL olja.
Večina CBD kapljic vsebuje 10–250 mg CBD/mL raztopine. Pri 25 °C bi tako lahko izdelali CBD izdelke s takšnimi koncentracijami v vseh analiziranih rastlinskih oljih. Težava bi potencialno nastala pri temperaturah nižjih od 25 °C, saj topnost večine snovi upada z nižanjem temperature.
33
4.3.2 Propilenglikol in njegove vodne raztopine
Povprečne topnosti pri 26 °C iz treh meritev smo predstavili v preglednici VIII.
Preglednica VIII: Topnost CBD v propilenglikolu in njegovih vodnih raztopinah
Topilo Topnost kot masni delež CBD v nasičeni raztopini (w/w (%))
Povprečje topnosti v obliki masnega deleža (w/w (%))
RSD (%)
Propilenglikol 44,68 43,84 1,7
43,47 43,36 95% Propilenglikol–
5% voda (w/w)
22,20 21,25 5,7
21,67 19,89 90% propilenglikol–
10% voda (w/w)
7,81 7,89 12,9
8,95 6,92 85% propilenglikol–
15% voda (w/w)
2,00 (samo ena meritev) / /
CBD je bil v čistem propilenglikolu dobro topen (780,56 mg CBD/g topila). Kljub temu je že majhen dodatek vode topnost močno znižal (slika 14).
Pri 5% masnem deležu vode v propilenglikolu je bila topnost CBD 269,89 mg/g topila. Ob 15%
(w/w) dodatku vode, je bila topnost CBD samo še 20,37 mg/g topila. To je bilo pričakovano, glede na zelo slabo topnost CBD v vodi (4).
34 Slika 14. Vpliv masnega deleža vode na topnost CBD.
4.3.3 Topnost CBD v ostalih topilih
Topnost CBD smo v triacetinu določili v treh poskusih, medtem ko smo jo v ostalih topilih določili samo enkrat. Rezultati so predstavljeni v preglednici IX.Pri določenih topilih nismo dosegli nasičene raztopine (npr. trietil citrat). Do tega je prišlo, ker smo dodali premalo CBD in po 48 h stresanja ni bilo več prisotne suspenzije, ampak le raztopina. Poznamo torej le količino topljenca, pri kateri je snov zagotovo še topna. Vrednost, prikazana v tabeli je najverjetneje manjša od meje topnosti (<).
Pri nekaterih zmeseh glicerola in vode je bila topnost CBD nižja od najnižje koncentracije, ki je še v linearnem območju, zato pri njih nismo mogli določiti topnosti. To smo označili z BLQ (pod mejo določljivosti).
Pri topilih iz te skupine smo topnost določali pri temperaturi 26 °C, izjema je le triacetin, ki smo mu topnost določili pri 25 °C.
35 Preglednica IX: Topnost CBD v ostalih topilih
Topilo Topnost kot masni delež CBD v nasičeni raztopini (w/w (%))
Topnost v mg CBD/g topila
95% glicerol–5%
voda (w/w)
BLQ BLQ
80% glicerol–20%
voda (w/w)
BLQ BLQ
Trietil citrat >53,97 >1172,69
PEG 400 > 56,83 > 1316,53
95% PEG 400–5%
voda (w/w)
> 44,17 > 791,09
90% PEG 400–
10% voda (w/w)
> 48,65 > 947,42
Triacetin 58,82 Povprečje =
57,15 % RSD = 2,7 %
1333,61 55,73
56,89
100% glicerol je bil preveč viskozen za določanje topnosti CBD z našo metodo. Zato smo poskusili določiti topnost CBD v 95% (w/w) glicerolu in 5% (w/w) vodi. Pri tem je bila topnost CBD tako nizka, da je nismo mogli določiti.
Topnost CBD v trietil citratu je bila višja od 1172,69 mg CBD/g topila. Zaradi dobrega raztapljanja je to topilo potencialno uporabno pri izdelavi tekočih formulacij s CBD.
PEG 400 je brezbarvna, viskozna tekočina, topnost CBD v njej je bila višja od 1316,53 mg/g topila. Tudi 10% (w/w) dodatek vode k PEG 400 topnosti CBD ni znižal bistveno, saj je bila topnost vseeno višja od 947,42 mg/g topila.
Triacetin je brezbarvna, viskozna tekočina, v kateri je bil CBD dobro topen (1333,61 mg CBD/g topila).
36
4.3.4 Laboratorijska topila
Od laboratorijskih topil smo topnost določili v 96% etanolu, metanolu, izooktanu, acetonu, izopropanolu, DMSO, 1-butanolu, DMF, cikloheksanu, diklorometanu in dietiletru. Rezultati topnosti so navedeni v preglednici X.
Preglednica X: Topnost CBD v laboratorijskih topilih
Topilo Topnost kot masni delež CBD v nasičeni raztopini (w/w (%))
Povprečje topnosti v obliki masnega deleža (w/w (%))
T (°C)
Etanol (96%) 79,20 78,93
(RSD = 1,1 %)
25,5 77,96
79,63
Metanol 82,69 82,49
(RSD = 0,7 %)
26 82,94
81,84
Izooktan 25,50 / 25,5
Aceton 84,59 / 27
Izopropanol 74,05 / 27
DMSO 81,15 81,30 26,5
DMSO 81,45
1-Butanol 74,55 / 27
DMF 81,18 / 27
Cikloheksan 65,43 / 27
Diklorometan 74,72 75,44 27
Diklorometan 76,16 26
Dietileter 82,40 / 26
CBD je bil zelo dobro topen v večini laboratorijskih topil, od tega najbolje v acetonu (5490,01 mg CBD/g topila), metanolu (4711,02 mg CBD/g topila) in dietiletru (4681,82 mg CBD/g topila) (slika 15).
37
Aceton, metanol, dietileter, DMSO, DMF in etanol, v katerih je topnost najvišja, imajo funkcionalne skupine, ki lahko delujejo kot akceptorji vodikovih vezi. Molekula CBD vsebuje resorcinolno funkcionalno skupino, ki lahko deluje kot donor vodikovih vezi. Tvorba vodikovih vezi bi lahko pojasnila tako visoke topnosti.
Z izračunom iz topnosti (ob upoštevanju molskih mas topila in CBD) ugotovimo, da je v nasičeni raztopini CBD v acetonu in dietiletru razmerje med molekulami CBD in molekulami topila približno 1 : 1. V nasičeni raztopini CBD v metanolu sta na molekulo CBD prisotni približno 2 molekuli metanola. Razlog za tako visoke topnosti v laboratorijskih topilih je lahko tudi nizko tališče CBD (67 °C) (4).
Topnosti CBD v diklorometanu, 1-butanolu, izopropanolu in cikloheksanu so bile znotraj intervala 1800–3100 mg CBD/g topila. Od izbranih laboratorijskih topil je bila topnost najnižja v izooktanu, pri katerem ni presegala niti 500 mg CBD/g topila.
Slika 15. Topnost CBD v laboratorijskih topilih.
38
Temperature, pri katerih smo določali topnost pri posameznem topilu, so bile v intervalu 25–
27 °C. Ker razlike v temperaturi niso bile velike, smo predpostavljali, da niso bistveno vplivale na interpretacijo rezultatov. Pri nekaterih topilih smo topnost določili le v 1 poskusu, kar zmanjša zanesljivost podatka. To smo večinoma storili pri topilih, ki so manj pomembna za rokovanje s CBD in smo podatek pridobivali le za orientacijo.
4.4 Opis vloge topil v zdravilih
Z rezultati topnosti lahko delno pojasnimo vlogo nosilnih topil v registriranih zdravilih s CBD.
Epidyolex je raztopina, ki vsebuje 100 mg/mL CBD. Vsak mL raztopine vsebuje 79 mg brezvodnega etanola in 736 mg rafiniranega sezamovega olja (9). Večinski del vehikla je sezamovo olje, etanol pa ima vlogo sotopila, saj je v njem CBD bolje topen. Glede na to, da sezamovo olje spada med LCT olja (topnost CBD v njih je približno 380–410 mg CBD/mL topila pri 25 °C), sklepamo, da bi lahko pripravili 100 mg/mL raztopino tudi v čistem sezamovem olju. Morda je pri temperaturi, nižji od 25 °C topnost CBDtoliko slabša, da bi se CBD lahko oboril, če ne bi bilo dodatka sotopila.
Sativex oralno pršilo vsebuje 25 mg/mL CBD in 27 mg/mL Δ9-THC v obliki dveh ekstraktov.
Vsebuje zmes brezvodnega etanola in propilenglikola v enakem razmerju (12). CBD je v propilenglikolu pri 26,5 °C dobro topen, ampak zdravilo Sativex se shranjuje v hladilniku na 2–8 °C. Pri tako nizkih temperaturah shranjevanja pa je lahko topnost CBD pomembno nižja.
Etanol ima tako vlogo sotopila. V pršilu so prisotni še Δ9-THC in druge spojine, ki se morda v samem propilenglikolu tudi ne bi raztopile.
4.5 Zmes glicerola in etanola
Zmes glicerol–etanol–voda naj bi tvorila raztopino v vseh razmerjih, a pri dodatku CBD smo opazili razslojevanje (55). Pri določanju topnosti smo najprej zatehtali glicerol in 96% etanol ter ju združili v centrifugirki. Zmes smo nato vorteksirali 3 min in pri tem dobili na videz homogeno zmes brez ločitve faz. Nato smo dodali presežno količino CBD za določanje topnosti.
39
Centrifugirko smo nato spet vorteksirali in pri tem je prišlo do ločitve faz (slika 16). Do tega bi lahko prišlo zaradi velike afinitete CBD do etanola, medtem ko glicerol slabše raztaplja CBD.
Analize smo izvedli pri zmeseh, ki so vsebovale 15–50 % (w/w) etanola v glicerolu. Pri vseh teh zmeseh je prišlo do ločitve etanolne faze od glicerolne. Etanolna faza je bila bogata s CBD, medtem ko je glicerolna vsebovala precej manj CBD. Zaradi ločitve faz bi bila meritev topnosti nesmiselna.
Slika 16. Levo in v sredini sta zmesi CBD v 70% glicerolu–28,17% etanolu–1,83% vodi. Desno je zmes CBD v 50%
glicerolu–48% etanolu–2% vodi. Pri vseh 3 zmeseh je prišlo do ločitve faz.
4.6 Zmes PEG 400–voda
PEG 400 se v formulacijah pogosto uporablja kot sotopilo. PEG 400 in voda naj bi se mešala v vseh razmerjih (56). Pri našem delu smo najprej v centrifugirko zatehtali PEG 400 in prečiščeno vodo in to zmes vorteksirali 3 min. S tem smo dobili na videz homogeno raztopino. Nato smo v centrifugirko zatehtali CBD in jo vorteksirali. Glede na masni delež vode v PEG 400 smo dobili različne zmesi. Pri 5% in 10% masnem deležu vode v PEG 400 je tudi po dodatku CBD ostala homogena zmes. Pri 20% in višjih masnih deležih vode v PEG 400 sta bili prisotni 2 ločeni fazi (slika 17). Zgornja faza je vsebovala PEG 400 in večino CBD, medtem ko je spodnja faza večinoma vsebovala vodo.
40
Do ločitve faz je verjetno prišlo zaradi velike afinitete CBD do PEG 400 in zelo slabe topnosti CBD v vodi. Zmesem, pri katerih je prišlo do ločitve faz, topnosti nismo določali.
Slika 17. Levo na sliki je homogena raztopina CBD v 90% PEG 400 in 10% vodi (w/w). Desno na sliki je CBD v 80%
PEG 400 in 20% vodi (w/w), prišlo je do ločitve faz.
41
4.7 Primerjava literaturnih podatkov topnosti CBD z rezultati
V literaturi smo poiskali podatke o topnosti CBD. Objavljenih je zelo malo podatkov. Viri 57, 58 in 59 so varnostni listi, njihove vrednosti so manj zanesljive, saj poleg njih ni navedenega postopka določanja in temperature. Vira 60 in 61 sta znanstvena članka, v katerih sta navedeni temperatura in metoda določanja topnosti. V preglednici XI so navedene obstoječe literaturne vrednosti topnosti CBD.
Preglednica XI: Literaturni podatki topnosti CBD
Topilo Topnost CBD
(mg/mL)
Temperatura določanja
Vir
Etanol 35 / (57)
23,59 / (59)
36 / (58)
Metanol 30 / (57)
DMSO 60 / (57)
23,59 / (59)
36 / (58)
DMF 50 / (57)
36 / (58)
Tekoči parafin 19,65 Sobna temperatura (60)
Deviško olivno olje > 300 Sobna temperatura (60)
80% propilenglikol–20% voda (w/w) 16,23 Sobna temperatura (60) 82% PEG 400–18% voda (w/w) 45,16 Sobna temperatura (60)
Propilenglikol : voda = 7 : 3 1,80 32 °C (61)
Propilenglikol : voda : etanol = 4 : 5 : 4 5,09 32 °C (61)
Vsi podatki o topnosti CBD v etanolu, metanolu, DMSO in DMF so pridobljeni iz varnostnih listov. Glede na objavljene podatke, naj bi bila topnost CBD v etanolu 31,5 mg/mL, kar se zelo razlikuje od našega rezultata, ki je 3745,86 mg/g etanola. Podobno so precejšnje razlike prisotne tudi pri ostalih treh topilih (57, 58, 59).
42
Ostali podatki o topnosti so izpisani iz znanstvenih člankov, kjer je opisano, da so topnost določali s shake-flask metodo. Topnost CBD v olivnem olju naj bi bila več kot 300 mg/mL, kar se ujema z našim rezultatom, ki je 379,74 mg/mL. Topnost CBD v 80% propilenglikolu in 20%
vodi naj bi bila 16,23 mg/mL. Mi smo v 85% propilenglikolu in 15% vodi (w/w) dobili topnost 20,37 mg/g topila (okoli 20 mg/mL topila). Tudi ta rezultat je smiseln, saj se z večanjem deleža vode v propilenglikolu znižuje topnost CBD.
Casiraghi in sodelavci so topnost CBD določili tudi v raztopini z 82 % PEG 400 in 18 % vode (60). Sklepamo, da pri tem razmerju PEG 400 in vode še ni prišlo do razslojevanja, kot je v našem primeru, ko smo topnost CBD določali v raztopini z 80 % PEG 400 in 20 % vode.
43
5 SKLEP
S pregledom spletnega trga kapljic in pršil s CBD smo ugotovili, da se kot nosilna topila najpogosteje uporabljajo MCT olje, olje konopljinih semen, olivno olje in njihove zmesi. Na slovenskem trgu je bilo 61,2 % izdelkov v olju konopljinih semen, 14,3 % v MCT olju in 8,2
% v olivnem olju. Na tujem trgu pa je bilo 62,4 % izdelkov v MCT olju, 14,9 % izdelkov v olju konopljinih semen in 3,5 % izdelkov v olivnem olju. Zmesi olj so skupno predstavljale 9,5 % vseh nosilnih topil. Največkrat prisotna zmes je bila zmes MCT olja z oljem konopljinih semen.
Med rastlinskimi olji je bila topnost CBD pri 25 °C najvišja v MCT olju (681,31 mg/mL topila), sledili so čijevo olje (410,40 mg/mL topila), olje konopljinih semen (400,08 mg/mL topila) in olivno olje (379,74 mg/mL topila). Čijevo olje, olje konopljinih semen in olivno olje spadajo med LCT olja, poleg tega vsi večinoma vsebujejo trigliceride z nenasičenimi maščobnimi kislinami. To je razlog za podobno topnost pri teh topilih.
Topnost v propilenglikolu in njegovih vodnih raztopinah smo določili pri 26 °C. Topnost CBD v propilenglikolu je bila 780,56 mg/g topila. V propilenglikolu s 5% (w/w) vsebnostjo vode je bila topnost CBD le še 269,89 mg/g topila. V raztopini z 10 % (w/w) vode in 90 % (w/w) propilenglikola je bila topnost CBD 85,68 mg/g topila. S povečanjem masnega deleža vode se je topnost poslabšala.
V 95% (w/w) glicerolu in 5% (w/w) vodi je bila topnost CBD tako nizka, da kvantifikacija s HPLC metodo ni bila možna. V triacetinu je bila topnost CBD 1333,61 mg/g topila. V PEG 400 je bila topnost višja od 1316,53 mg CBD/g topila. V trietil citratu je bila topnost CBD višja od 1172,69 mg/g topila. V tej skupini topil smo topnost določali pri 25–26 °C.
Za razliko od nizke topnosti v vodi je bil CBD zelo dobro topen v večini ostalih topil. Še posebej v laboratorijskih topilih (pri 25,5–27 °C). V acetonu je bila njegova topnost kar 5490,01 mg/g topila. Sledila sta metanol (4711,02 mg/g topila) in dietileter (4681,82 mg/g topila). Izmed izbranih laboratorijskih topil je bila topnost najnižja v izooktanu, v katerem je bila 342,30 mg/g topila.
Ob določanju topnosti CBD v zmeseh glicerol–96 % etanol je prišlo ob dodatku CBD do ločitve etanolne faze od glicerolne. Podobno je do ločitve faz prišlo tudi ob dodatku CBD v raztopine PEG 400 in vode, ki so vsebovale vsaj 20% masni delež vode. Razlog za to bi lahko bila lipofilnost CBD.
44
6 LITERATURA
1. Sebanc P.: Stabilnost kanabidiola in ostalih kanabinoidov v rastlinskih oljih in maslih.
Magistrsko delo. Ljubljana, 2019.
2. Tavčar-Benković E., Štrukelj B., Razinger-Mihovec B., Kržan B., Peterlin-Mišič M., Perković-Benedik L., Knez M., Sollner-Dolenc M., Gosenca-Matjaž M., Tomašič T., Kočevar-Glavač N., Jakopin Ž.: Uporaba kanabinoidov: strokovno izpopolnjevanje s področja farmacije, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Ljubljana, 2019: 7-19 in 47-56.
3. Bonini S. A., Premoli M., Tambaro S., Kumar A., Maccarinelli G., Memo M., Mastinu A.:
Cannabis sativa: A comprehensive ethnopharmacological review of a medicinal plant with a long history. Journal of Ethnopharmacology 2018; 227: 300-315.
4. Francke N. M., Schneider F., Baumann K., Bunjes H.: Formulation of Cannabidiol in Colloidal Lipid Carriers, Molecules 2021, 26.
5. Bragança V. A. N., França T. G., de Jesus A. C. S. P. S., Palheta I. C., Melo F. P. A., Neves P. A. P. F. G., Lima A. B., Borges R. S.: Impact of conformational and solubility properties on psycho-activity of cannabidiol, Chemical Data Collections 2020, 26.
6. Zou S., Kumar U.: Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System: Signaling and Function in the Central Nervous System. International Journal of Molecular Sciences 2018; 19:
833.
7. Lu H. C., Mackie K.: Review of the Endocannabinoid System. Biological Psychiatry 2020;
6: 607-615.
8. Huestis M. A., Solimini R., Pichini S., Pacifici R., Carlier J., Busardò F. P.: Cannabidiol Adverse Effects and Toxicity. Current Neuropharmacology 2019; 17: 974–989.
9. EMA, SmPC za zdravilo Epidyolex. Datum dostopa: 20. 9. 2021.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/epidyolex-epar-product-information_sl.pdf
10. Blessing E. M., Steenkamp M. M., Manzanares J., Marmar C. R.: Cannabidiol as a Potential Treatment for Anxiety Disorders. Neurotherapeutics 2015; 12: 825–836.
11. Davies C., Bhattacharyya S.: Cannabidiol as a potential treatment for psychosis. Ther Adv Psychopharmacol 2019; 9: 1-16.
12.Electronic medicines compendium (emc), SmPC za zdravilo Sativex. Datum dostopa: 27.
9. 2021.
https://www.medicines.org.uk/emc/product/602/smpc
45
13. Millar S. A., Stone N. L., Yates A. S., O'Sullivan S. E.: A Systematic Review on the Pharmacokinetics of Cannabidiol in Humans. Front Pharmacol 2018;9.
14. Izgelov D., Davidson E., Barasch D., Regev A., Domb A. J., Hoffman A.: Pharmacokinetic investigation of synthetic cannabidiol oral formulations in healthy volunteers. Eur. J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2020; 154: 108-115.
15. Ramírez M., Amate L., Gil A.: Absorption and distribution of dietary fatty acids from different sources. Early Hum Dev. 2001; 65: 95-101.
16. Ohlsson A., Lindgren J. E., Andersson S., Agurell S., Gillespie H., Hollister L. E.: Single-dose kinetics of deuterium-labelled cannabidiol in man after smoking and intravenous administration. Biomed. Environ. Mass Spectrom. 1986; 13: 77-83.
17. Žižek P.: Razvoj analiznih metod visoke zmogljivosti za določanje topnosti in porazdelitvenega koeficienta snovi. Magistrsko delo. Ljubljana, 2020.
18. Baka E., Comer J. E. A., Takács-Novák K.: Study of equilibrium solubility measurement by saturation shake-flask method using hydrochlorothiazide as model compound. J. Pharm.
Biomed. Anal. 2008; 46: 335-341.
19. Herrera-Pool E., Ramos-Díaz A. L., Lizardi-Jiménez M. A., Pech-Cohuo S., Ayora-Talavera T., Cuevas-Bernardino J. C., García-Cruz U., Pacheco N.: Effect of solvent polarity on the Ultrasound Assisted extraction and antioxidant activity of phenolic compounds from habanero pepper leaves (Capsicum chinense) and its identification by UPLC-PDA-ESI-MS/MS. Ultrasonics Sonochemistry 2021; 76.
20. Zhuang B., Ramanauskaite G., Koa Z. Y., Wang Z.: Like dissolves like: A first-principles theory for predicting liquid miscibility and mixture dielectric constant. Sci Adv 2021; 7.
21. Moldoveanu S. C., David V.: Essentials in Modern HPLC Separations, Chapter 7 -Mobile Phases and Their Properties. Elsevier Inc, Amsterdam, 2013: 363-447.
22. ICH M9 smernice. Datum dostopa: 21. 9. 2021
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-m9-biopharmaceutics-classification-system-based-biowaivers-step-5_en.pdf
23. Vlad R. A., Antonoaea P., Todoran N., Muntean D. L., Rédai E. M., Silași O. A., Tătaru A., Bîrsan M., Imre S., Ciurba A.: Pharmacotechnical and analytical preformulation studies for cannabidiol orodispersible tablets. Saudi Pharmaceutical Journal; 29: 1029-1042.
24. Formularium Slovenicum FS 5.1 – peta izdaja. 2021.
25. Veseli A., Žakelj S., Kristl A.: A review of methods for solubility determination in biopharmaceutical drug characterization. Drug Development and Industrial Pharmacy 2019;
45: 1717-1724.
46
26. Tong W. Q.: Practical Aspects of Solubility Determination in Pharmaceutical Preformulation. Springer, New York, 2007: 137-149.
27. Bergström C. A. S., Norinder U., Luthman K., Artursson P.: Experimental and computational screening models for prediction of aqueous drug solubility. Pharmaceutical Research 2002; 19: 182-188.
28. Sou T., Bergström C. A. S.: Automated assays for thermodynamic (equilibrium) solubility determination. Drug Discovery Today: Technologies 2018; 27: 11-19.
29. Kerns E. H., Di L., Carter G. T.: In vitro solubility assays in drug discovery. Current Drug Metabolism 2008; 9: 879-885.
30. Könczöl A., Dargó G.: Brief overview of solubility methods: Recent trends in equilibrium solubility measurement and predictive models. Drug Discovery Today: Technologies 2018; 27:
3-10.
31. Hewitt M., Cronin M. T. D., Enoch S. J., Madden J. C., Roberts D. W., Dearden J. C.: In silico prediction of aqueous solubility: the solubility challenge. J. of Chemical Information and Modeling 2009; 49: 2572-2587.
32. Bergström C. A. S., Larsson P.: Computational prediction of drug solubility in water-based systems: Qualitative and quantitative approaches used in the current drug discovery and development setting. International Journal of Pharmaceutics 2018; 540: 185-193.
33. Templar Smith B.: Remington Education: Physical Pharmacy, Pharmaceutical Press, London, 2015: 31-50.
34. Di L., Kerns E. H.: Drug-Like Properties, Academic Press, Cambridge, 2016: 15-28.
35. Kosović E., Sýkora D., Kuchar M.: Stability Study of Cannabidiol in the Form of Solid Powder and Sunflower Oil Solution. Pharmaceutics 2021; 13: 412.
36. Fraguas-Sánchez A. I., Fernández-Carballido A., Martin-Sabroso C., Torres-Suárez A. I.:
Stability characteristics of cannabidiol for the design of pharmacological, biochemical and pharmaceutical studies. Journal of Chromatography B 2020; 1150.
37. Pavlovic R., Nenna G., Calvi L., Panseri S., Borgonovo G., Giupponi L., Cannazza G., Giorgi A.: Quality Traits of "Cannabidiol Oils": Cannabinoids Content, Terpene Fingerprint and Oxidation Stability of European Commercially Available Preparations. Molecules 2018;
23: 1230.
38. Millar S. A., Maguire R. F., Yates A. S., O’Sullivan S. E.: Towards Better Delivery of Cannabidiol (CBD). Pharmaceuticals 2020; 13: 219.
47
39. Hrastnik J.: Vpliv načina izolacije in dekarboksilacije na kemijsko stabilnost ekstrakta industrijske konoplje. Magistrsko delo. Ljubljana, 2020.
40. Turpeinen A., Merimaa P.: Functional Foods (Second edition), 16-Functional fats and spreads. Woodhead Publishing, Sawston, 2011: 383-400.
41. Myrie S. B., Jones P. J. H.: Functional Foods (Second edition), 10-Functional foods and obesity. Woodhead Publishing, Sawston, 2011: 234-260.
42. Callaway J. C., Pate D. W.: Gourmet and Health-Promoting Specialty Oils, 5-Hempseed Oil. Elsevier Inc, Amsterdam, 2009: 185-213.
43. Pérez-Rodrigo C., Aranceta J.: Encyclopedia of Food and Health, Olive Oil: Its Role in the Diet. Elsevier, Amsterdam, 2016: 158-166.
44. Parker J., Schellenberger A. N., Roe A. L., Oketch-Rabah H., Calderón A.I.: Therapeutic Perspectives on Chia Seed and Its Oil: A Review. Planta Medica 2018; 84: 606-612.
45. Lv P., Zhang D., Guo M., Liu J., Chen X., Guo R., Xu Y., Zhang Q., Liu Y., Guo H., Yang M.: Structural analysis and cytotoxicity of host-guest inclusion complexes of cannabidiol with three native cyclodextrins. Journal of Drug Delivery Science and Technology 2019; 51: 337-344.
46.Lozano-Sánchez J., Borrás-Linares I., Sass-Kiss A., Segura-Carretero A.: Modern Techniques for Food Authentication (Second Edition), Chapter 13-Chromatographic Technique: High-Performance Liquid Chromatography (HPLC). Elsevier Inc, Amsterdam, 2018: 459-526.
47. Yaneva Z., Georgieva N.: Nanoscale Fabrication, Optimization, Scale-Up and Biological Aspects of Pharmaceutical Nanotechnology, Chapter 5 - Physicochemical and morphological characterization of pharmaceutical nanocarriers and mathematical modeling of drug encapsulation/release mass transfer processes. Elsevier Inc, Amsterdam, 2018: 173-218.
48. Poole C.F.: Encyclopedia of Separation Science, Chromatography. Elsevier Science, Amsterdam, 2000, 40-64.
49. Brighenti V., Protti M., Anceschi L., Zanardi C., Mercolini L., Pellati F.: Emerging challenges in the extraction, analysis and bioanalysis of cannabidiol and related compounds.
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2021; 192.
50. Štefančič M.: Validacija HPLC metode za selektivno določanje kanabinoidov. Diplomsko
50. Štefančič M.: Validacija HPLC metode za selektivno določanje kanabinoidov. Diplomsko