V reakciji Diels–Alderjeve cikloadicije substituiranega vinil etra 10 kot dienofila na substituiran 2H-piran-2-on 1 (shema 1.4) bi lahko nastali štirje različni regio- oz.
stereoizomerni 7-oksabiciklo[2.2.2]oktenski sistemi in sicer dva ekso (11, 12) in dva endo (13, 14) sistema. Vsak produkt pa nastopi tudi kot par enantiomerov, zato imamo skupno 8 različnih produktov. Vendar se v praksi izkaže, da cikloadicija poteka s popolno regioselektivnostjo, saj nastane zgolj produkt 13. Diastereoselektivnost (endo vs. ekso produkt) pa je v nekaterih primerih popolna, v nekaterih pa nastanejo zmesi (približno 1 : 1) obeh diastereoizomerov. Produkte je moč tudi izolirati v trdni obliki ter v nekaterih primerih celo pripraviti monokristale, primerne za rentgensko difrakcijsko analizo [14][16].
5
1.3 Molekulsko modeliranje
Molekulsko modeliranje je področje kemije, ki obravnava molekule in reakcije s pomočjo skupkov računskih metod, ki jih imenujemo modeli. Model je tako močno poenostavljen računski sistem, s katerim lahko do določene mere napovemo obnašanje naravnih procesov.
Najpreprostejše molekulsko modeliranje lahko izvajamo kar ročno, s svinčnikom in kalkulatorjem, vendar se moderno molekulsko modeliranje skoraj popolnoma izvaja s pomočjo računalnikov. Osnova molekulskega modeliranja je tako izvajanje kvantno mehanskih izračunov, ki temeljijo na reševanju Schrödingerjeve valovne enačbe. Ĥ je Hamiltonov operator, ki predstavlja zapis vsote kinetične in potencialne energije sistema. Ψ(𝑟⃗,t) je valovna funkcija, ki je definirana tako, da je |Ψ|2 sorazmeren verjetnosti nahajanja delca v danem kvantnem stanju v danem delu prostora; i je imaginarno število, ħ pa Planckova konstanta (enačba 1.1).
𝐻̂Ψ(𝑟⃗, 𝑡) = 𝑖ħ𝜕Ψ(𝑟⃗, 𝑡)
𝜕𝑡
Enačba 1.1: Nerelativistična Schrödingerjeva enačba.
Ker je Schrödingerjeva enačba točno rešljiva le za preproste sisteme, v katerih nastopajo le posamezni delci (preprosti enoelektronski sistemi, vodikov atom), jo moramo za obravnavo kompleksnejših sistemov nekoliko preoblikovati. Prva poenostavitev je t.i.
Born–Oppenheimerjev približek. Ker je večina mase atoma skoncentrirana v jedru atoma (masa protona je 1836-krat večja od mase elektrona) in ker se elektroni gibljejo izjemno hitro, lahko gibanje jeder povsem zanemarimo. Povedano drugače, jedra in elektroni niso sklopljeni. Valovno funkcijo celotnega atoma lahko zapišemo kot produkt posameznih valovnih funkcij, energijo atoma pa kot vsoto posameznih energij
(enačba 1.2)
𝛹(𝑗𝑒𝑑𝑟𝑎, 𝑒𝑙𝑒𝑘𝑡𝑟𝑜𝑛𝑖) = 𝛹(𝑗𝑒𝑑𝑟𝑎) ∗ 𝛹(𝑒𝑙𝑒𝑘𝑡𝑟𝑜𝑛𝑖) 𝐸(𝑗𝑒𝑑𝑟𝑎, 𝑒𝑙𝑒𝑘𝑡𝑟𝑜𝑛𝑖) = 𝐸(𝑗𝑒𝑑𝑟𝑎) + 𝐸(𝑒𝑙𝑒𝑘𝑡𝑟𝑜𝑛𝑖)
Enačba 1.2: Born–Oppenheimerjev približek.
Naslednja lastnost valovne funkcije je Paulijev izključitveni princip, ki nam pove, da mora verjetnostna gostota valovne funkcije |Ψ|2 ostati enaka, če v sistemu dva delca zamenjamo. Valovno funkcijo dveh neodvisnih delcev zapišemo kot produkt njunih valovnih funkcij (enačba 1.3).
𝛹(𝑟⃗1, 𝑟⃗2) = 𝛹1(𝑟⃗1) ∗ 𝛹2(𝑟⃗2)
Enačba 1.3: Valovna funkcija dveh neodvisnih delcev.
6
Valovna funkcija Ψ pa ima ob tem dva možna rezultata. V primeru delcev s
celoštevilčnim spinom (bozoni) se ob zamenjavi dveh delcev predznak ne spremeni, valovna funkcija je simetrična. V primeru delcev s polovičnim spinom (fermioni) pa se ji spremeni predznak. V tem primeru je valovna funkcija antisimetrična (Enačba 1.4).
𝛹(𝑟⃗1, 𝑟⃗2) = 1
√2 (𝛹1(𝑟⃗1) ∗ 𝛹2(𝑟⃗2) − 𝛹1(𝑟⃗2) ∗ 𝛹2(𝑟⃗1)) Enačba 1.4: Antisimetrična valovna funkcija za sistem dveh delcev.
Valovna funkcija za sistem s številom delcev N (če N > 1) ni rešljiva, zato moramo uporabiti približno metodo Slaterjeve determinante, v kateri je N elektronov in je vsak elektron (i) opisan z elektronsko spinsko orbitalo χ(i). Orbitala je odvisna od prostorskih (𝑟⃗(i)) in spinskih koordinat elektrona i. Če obravnavamo namesto atoma molekulo, nastopijo v Slaterjevi determinanti molekulske orbitale (Enačba 1.5).
𝛹(𝑟⃗1, … , 𝑟⃗𝑁) = 1
Enačba 1.5: Schrödingerjeva enačba sistema N delcev, zapisana s Slaterjevo determinanto.
Schrödingerjevo enačbo tako lahko rešimo z različnimi približnimi metodami reševanja integralov. Ena od teh je variacijska metoda, ki nam pove, da je energija, izračunana iz približka valovne funkcije, vedno večja od prave energije. Iz tega lahko sklepamo, da lahko z iskanjem minimuma energije (𝜕𝐸 = 0) poiščemo izraz za valovno funkcijo, ob čimer morajo biti orbitale ortogonalne in normirane. Dobimo Hartree–Fockov set enačb, ki jih nadalje rešujemo z metodo samouglašenega polja, ki nam izračunane spinske orbitale poda v obliki tabel, njihova vrednost pa je odvisna od prostorskih koordinat (Enačba 1.6).
𝐹̂𝑖χ𝑖(1) = 𝜀𝑖𝜒𝑖(1)
Enačba 1.6: Kanonični Hartree–Fockov set enačb, kjer so 𝜒𝑖(1) enoelektronske valovne funkcije.
Takšen način reševanja enačb pa je zamuden in nepraktičen. Bolj pogosta metoda je obravnavanje prostorskih spinskih orbital kot linearnih kombinacij baznih funkcij 𝜙𝑣. Na ta način dobimo Roothaan–Hallove enačbe (Enačba 1.7), ki opisujejo dvojno zasedene polne orbitale (drugo ime je restriktivna Hartree–Fockova metoda).
∑ 𝑐𝑣,𝑖∫ 𝑑𝑟1 𝜙𝑛(1)
Enačba 1.7: Roothan–Hallove enačbe zapisane v integralni (zgoraj) in v matrični (spodaj) obliki.
7
Hartree–Fockova (HF) metoda nam da najboljšo valovno funkcijo in ustrezno energijo, ki je vedno nekoliko višja od dejanske. Razlog za to je dejstvo, da HF metoda deloma zanemari korelacije med elektroni (elektrostatski odboj je zanemarjen).
Z uporabo molekulskega modeliranja v kombinaciji s konformacijsko analizo lahko poiščemo različne konformacije molekule ter njihove energije v odvisnosti od
razporeditve atomov v molekuli, s sledečo energijsko minimizacijo pa tako poiščemo najbolj stabilno konformacijo molekule.
Z opisanimi metodami lahko tudi poiščemo prehodno stanje reakcije. Energija sistema se v smeri energijske koordinate premakne iz prvega minimuma (reaktanti) v drug minimum (produkti) preko prevojne točke, ki ustreza prehodnemu stanju. Prvi odvod je v prevojni točki enak 0, drugi odvod pa je negativen. Prehodnemu stanju pripada tudi t.i. imaginarna frekvenca, ki predstavlja nihanje prehodnega stanja v smeri reakcijske koordinate [20][21].
8 1.3.1 Semiempirična metoda PM6
Semiempirične metode temeljijo na poenostavitvi Hartree–Fockove metode. Povsem računske metode (t.i. ab initio metode) so zelo zamudne, glavnina časa pa je izgubljena na izračunu kompleksnih večelektronskih integralov, ki nastopajo v Roothan–Hallovih enačbah znotraj Fockove matrike. Semiempirične metode pa pri svojih izračunih namesto računanja integralov uporabljajo znane empirične lastnosti in parametre obravnavanih atomov in molekul, kar močno skrajša čas računanja in tudi izboljša točnost rezultatov. Korelacije med elektroni, ki jih ni moč povsem izračunati s poenostavljenimi računskimi metodami, so tako zajete v empiričnih podatkih in pripomorejo k boljši točnosti rezultatov [20–22].
Metoda PM6 temelji na NDDO (Neglect of Diatomic Differential Overlap) metodi, ki zanemari prekrivanje diferencialov na različnih atomih in obdrži le integrale, kjer so vsi elektroni na istih atomih. Metoda PM6 vsebuje tudi izboljšan model interakcij med atomskimi jedri, kar je omogočilo njeno parametrizacijo za več kot 70 elementov.
Parametrizacije posredno že vsebujejo korelacije med elektroni, ki jih je težko natančno izračunati, zato takšne metode pogosto dajo boljše rezultate od povsem računskih metod [20–24].
9
2 Namen dela
Namen magistrskega dela je priprava različno substituiranih biciklo[2.2.2]oktenov in raziskovanje vpliva različnih funkcionalnih skupin na njihove fizikalne lastnosti. Izhajal sem iz že pripravljenih 3-benzoilamino-2H-piran-2-onov, ki so bili sintetizirani po že znani »one pot« sintezi, ki sem jo obravnaval v svojem diplomskem delu. Reakcija dvojne Diels–Alderjeve cikloadicije poteka skladno s shemo 2.1.
Shema 2.1: Diels–Alderjeva cikloadicija maleinanhidrida na različno substituirane