Pogoste napake farmacevtskih tablet in posebni procesni izzivi

Na napake, ki se pojavljajo na OSD, pogosto vplivajo predhodni procesi izdelave formulacije, kot tudi same lastnosti surovin ter parametri samega tabletiranja. Surovine so lahko slabe kakovosti ali ne ustrezajo specifikacijam, kar vodi do številnih napak oziroma težav. Formulacija je lahko vir pomanjkljivosti in napak, če material nima dobrega prostega pretoka, stisljivosti ali izmetnih lastnosti. Predelava in granulacija prahu sta pogosto vir napak. Vsak izdelek se na stiskalnici obnaša drugače, tudi če gre za isti izdelek, kateri v proces vstopa v različnih dneh. Variacija pogosto izvira iz sprememb lastnosti učinkovin in pomožnih snovi od serije do serije. Glavni cilj je zmanjšanje teh variacij. Specifikacije OSD so stroge, seznam možnih napak pa dolg. Idealne OSD morajo biti brez vidnih oziroma funkcionalnih napak. Napredek in inovacije v proizvodnji OSD niso zmanjšale težave, in sicer predvsem zaradi zapletenosti stiskalnic in večjih zahtev glede kakovosti produkta.

Reševanje številnih proizvodnih težav zahteva poglobljeno poznavanje procesa granulacije in tabletiranja, ki se realizirajo z izčrpnimi študijami in bogatimi izkušnjami [16]. Na sliki 2.8 so poimenovane najpogostejše napake in izzivi, ki se pojavljajo pri proizvodnji OSD. Le te so v nadaljevanju tudi opisane in grafično predstavljene.

Teoretične osnove in pregled literature

13 Slika 2.8: Pogosti napake OSD ter procesni izzivi [17]

 Laminacija krone

Laminacija krone (ang. capping) je termin, ki opisuje delno ali popolno ločitev zgornje ali spodnje krone tablete od glavnega dela. Z drugimi besedami termin predstavlja laminacijo tablete po robu krone oziroma pasu stisnjene tablete. Do tovrstne deformacije prihaja zaradi velike količine drobnega praškastega materiala v granulah, ujetega zraka v granulatu, presuhega granulata, prevelike količine elastičnih pomožnih snovi v formulaciji, prevelike količine lubrikanta, premehke granule in prenizke temperature formulacije. Opisan pojav lahko nastane tudi ob nepravilni nastavitvi sile stiskanja ali pa ob neustrezni obliki stiskalnega orodja (prevelika konkavnost) in je prikazana na sliki 2.9 [18].

Slika 2.9: Prikaz ločitve krone od glavnega dela OSD [18]

 Laminacija

Na sliki 2.10 je prikazana laminacija, ki je eden večjih problemov med vsemi defekti.

Predstavlja separacijo tablete v več horizontalnih plasteh. Pojavi se po določenem času ali

Teoretične osnove in pregled literature

14

pa kmalu po stiskanju zaradi ujetega zraka med plastmi tablete ali pa zaradi nezadostne količine vezivne snovi. Napako se lahko minimizira oziroma odpravi z zamenjavo granulacijske metode ter določitvijo ustrezne koncentracije lubrikanta. Vzroki so enaki kot pri napaki, imenovani laminacija krone. Dodamo lahko še vzrok z vidika prehitre dekompresije po stiskanju ali poškodbe stiskalnega orodja ter matric [18].

Slika 2.10: Prikaz laminacije [18]

 Krušljivost robov

Tablete, ki imajo ostre robove, so nagnjene k odkrušitvi le-teh. Posledice krušenja so prikazane na sliki 2.11. Krušljivost robov (ang.chipping) se lahko pojavi med procesom stiskanja ali med procesom odpraševanja, oblaganja, transporta in pakiranja. Hkrati pa se moramo zavedati, da je določena krušljivost robov pri procesu odpraševanja zaželena. Zopet so vzroki lahko enaki kot pri laminaciji. Veliko večji vpliv pa ima sama skonstruirana oblika OSD. Krušljivost se pojavi zaradi premajhne količine veziva v formulaciji, preveč suhih granulah ali pa zaradi samih lastnosti API. Velik vpliv na krušljivost ima tudi nepravilna nastavitev stiskalnega tlaka, ki je lahko prevelik ali pa prenizek [18].

Slika 2.11: Prikaz odkrušenih robov [18]

 Lepljenje in sprijemanje OSD

Lepljenje je napaka tablete, pri kateri se površina tablete med stiskanjem prilepi na površino stiskalnega orodja ali na steno matrice in posledično nastane na njeni površini film, ki v nadaljevanju ovira izmet tablete kot tudi sam postopek stiskanja. Omenjen pojav je prikazan na sliki 2.12. Osnova za ta pojav so mokre oziroma vlažne granule. Nizka meja taljenja snovi povzroči, da se le ta zmehča pod vplivom toplote, ki se sprosti pri stiskanju. Vzroke lahko iščemo tako v lepljivih API, kot tudi v pomožnih snoveh. Slednje so lahko zelo higroskopične, kar pomeni, da moramo natančno nadzorovati vlago v proizvodnem prostoru.

Sprijemanje formulacije se lahko pojavi tudi zaradi premajhnih matric [18].

Teoretične osnove in pregled literature

15 Slika 2.12: Na levi sliki je prikazano lepljenje tablete na spodnje stiskalno orodje, na desni pa

sprijemanje granulata na steno matrice [18]

 Lepljenje granulata

Lepljenje granulata (ang. picking) je izraz, ki se uporablja, ko se majhna količina materiala iz tablete zalepi in odstrani s površine tablete s stiskalnim orodjem in je viden na sliki 2.13.

Z drugimi besedami izraz predstavlja nabiranje materiala na površini stiskalnega orodja.

Vzrok je v oblikovanju žigov s črkami ali številkami, katere se vgravira na tableto. Oznake, ki se gravirajo na tableto, morajo imeti čim večjo velikost. Vzrok za nastanek napake je prevelika vlažnost granul, premajhna količina lubrikanta, previsoka temperatura granulata, prevelika količina vezivne snovi, higroskopične snovi, poškodbe stiskalnega orodja ter že omenjene gravirne črke in številke. Ena izmed rešitev je v kromovi prevleki stiskalnega orodja, ki preprečuje oziroma zmanjšuje lepljenje [18].

Slika 2.13: Prikaz problema imenovanega lepljenje granulata [18]

 Razpoke

Pokanje je napaka tablete, pri kateri se na zgornji in spodnji osrednji površini tablet opazijo majhne, drobne razpoke le te so prikazane na sliki 2.14. Redkeje se razpoke pojavljajo na stranskih stenah. Razpoke so dobro vidne v tabletah, ki vsebujejo pigment ali barvilo. Vzrok je lahko v prevelikih granulah, preveč suhem in hladnem granulatu, nezadostni količini veziv, globokih konkavnih stiskalnih orodjih ter pomožnih snoveh z elastičnimi lastnostmi [18].

Sprijemanje tablete na steno matrice

Teoretične osnove in pregled literature

16

Slika 2.14: Vidne razpoke na površini OSD [18]

 Pegavost

Slika 2.15 prikazuje pegavost (ang. mottling), ki opisuje neenakomerno porazdelitev barve na tableti, pri čemer svetle ali temne lise izstopajo na sicer enakomerni površini. Ta vrsta napake tablet se pojavi v formulaciji tablet s suhim barvilom. Vzrok se nahaja v premajhni količini in neenakomerni velikosti delcev barvila ter v neustreznem mešanju formulacije [18].

Slika 2.15: Prikaz pegavosti na površini OSD [18]

 Variacija mase

Nihanje mase je pogosta napaka tablet med proizvodnjo, kjer lahko povprečna ali posamezna masa tablete preseže določeno mejo. V skladu z USP (United States Pharmacopeia), BP (British Pharmacopeia) & IP (Indian Pharmacopeia) je v tabeli prikazana meja sprejetja oziroma zavrnitve polizdelka glede na variacijo mase.

Preglednica 2.1: Sprejemljivo odstopanje mase OSD [18]

BP/IP USP Sprejemljivo odstopanje

Masa OSD 80 mg ali manj Masa OSD 130 mg ali manj ± 10 %

Vzroke za variacijo mase lahko iščemo v prevelikem raztrosu velikosti granul, neustreznem sušenju, neustreznem toku granulata iz zalogovnika v matrice stiskalne naprave, neustreznem mešanju formulacije, segregaciji granulata ob poviševanju tlaka stiskanja, neustrezni hitrosti stiskanja ter nepravilnem razmaku zgornjega in spodnjega stiskalnega orodja kot tudi v sami sili tabletiranja [18].

Teoretične osnove in pregled literature

17

 Variacija trdnosti

Sprememba trdnosti je pogosta napaka tablet, pri kateri lahko posamezna trdnost tablet preseže dovoljeno mejo. Trdnost tablet ne ostane konstantna, vendar ima določen razpon. Za razliko od variacije mase se meja nihanja trdnosti določi s prototipnimi preskusi tablet.

Vzroki so lahko zopet v variaciji mase posamezne granule, neustreznem mešanju lubrikanta oziroma maziva, kot tudi celotne formulacije, neenakomerni napolnitvi matrice, mehanski lastnosti formulacije ter tlaku stiskanja [18].

 Neenakomerna porušitev OSD

Mnoge tablete so zasnovane tako, da jih razdelimo na manjše odmerke s funkcionalnimi oziroma prelomnimi črtami. Primer prelomne črte je prikazan na sliki 2.16. Napaka se pojavi, ko se tablete neenakomerno lomijo na dva ali več delov. Neenakomerna porušitev OSD se pojavi zaradi neprimernega mešanja formulacije, ujetega zraka v granulatu, kot tudi zaradi neenakomerne velikosti granul [18].

Slika 2.16: Neenakomeren lom OSD [18]

 Dvojno graviranje

Dvojni odtis oziroma graviranje je napaka, pri kateri se na površini OSD dvakrat pojavi oblika gravure ali prelomna črta in je prikazan na sliki 2.17. Napaka se pojavi zaradi nekontrolirane rotacije spodnjega ali zgornjega stiskalnega orodja med izmetom.

Slika 2.17:Vidno dvojno graviranje [18]