38
5 RAZPRAVA
5.1 TREND PREDPISOVANJA ANTIDIABETIKOV
V prvem delu naloge smo analizirali splošne trende predpisovanja zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni v Sloveniji v obdobju od leta 2008 do 2019. Najprej smo analizirali celotno skupino antihiperglikemičnih zdravil, brez inzulinov (ATC oznaka A10B), nato smo se osredotočili na novejše skupine antidiabetikov, na koncu pa smo analizirali še skupino zaviralcev DPP-4, na katerih so bile izvedene analize v drugem delu naloge.
V opazovalnem obdobju je bilo v Sloveniji izdanih 6.816.160 receptov za zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, povprečno 568.013 na leto. Trend predpisovanja antidiabetikov je v opazovanem obdobju naraščal, pri čemer se je celokupno število receptov z antidiabetiki povečalo za približno polovico. Naraščal je tudi delež izdanih antidiabetikov glede na vsa izdana zdravila. V letu 2019 je znašal 3,89%, kar je za približno tretjino več kot v letu 2008. Na leto je bilo v povprečju 10.894 novih uporabnikov in je skozi leta ostajalo konstantno. Povečalo pa se je število izdanih receptov na uporabnika, s 5,32 receptov/uporabnik na 6,05 receptov/uporabnik. Delež oseb, ki so imele izdan antidiabetik, se je v opazovalnem obdobju povečal iz 41 oseb/1000 prebivalcev na 55 oseb/1000 prebivalcev. Ta opazovanja so v skladu z ugotovitvijo SZO, da se razširjenost sladkorne bolezni tipa 2 v svetu povečuje (21). Razloga sta staranje prebivalstva in predvsem nezdrav življenjski slog, povezan z modernim načinom življenja, kamor sodijo nezdrava prehrana, pomanjkanje gibanja, kajenje in uživanje alkohola. Verjetno pa je razlog tudi, da je merjenje krvnega sladkorja v zadnjem času postalo bolj dostopno, tako da se hitreje odkrije osebe s povišanim krvnim sladkorjem in se jih vključi v zdravljenje. Zato ima vedno več ljudi predpisanih zdravila za zdravljenje sladkorne
bolezni. Antihiperglikemična zdravila dokazano pomagajo pri zniževanju krvnega sladkorja, vendar je za to potrebno redno jemanje. Meta-analiza raziskav sodelovanja pri zdravljenju z antidiabetiki je pokazala, da le-to ni idealno (9).
Največ receptov za antidiabetike je bilo izdanih v sredo. Število izdaj močno upade v soboto, saj je takrat večina lekarn odprtih le dopoldan. Skoraj nič receptov je bilo izdanih v nedeljo, saj je takrat večina lekarn zaprtih, obratujejo samo dežurne lekarne. Manjše število izdanih receptov sovpada z obdobji počitnic in praznikov. Tako skoraj nič receptov ni bilo izdanih 8. februarja (Prešernov dan), 27. aprila (Dan upora proti okupatorju), 25. junija (Dan državnosti), 31. oktobra (Dan reformacije) in 1. novembra (Dan spomina na mrtve) . Manjše število receptov je bilo izdanih tudi v začetku januarja (Novoletne počitnice) in maja (Prvomajske počitnice) ter konec decembra (Božične
počitnice). Povečano število izdanih receptov pa zasledimo v drugem tednu januarja, konec aprila in
39
v predzadnjem tednu decembra. Razlog je verjetno v tem, da si ljudje pred počitnicami naredijo zalogo, saj vedo, da bodo med počitnicami težje prišli do zdravil.
V opazovalnem obdobju so bila v Sloveniji med posameznimi skupinami zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni najpogosteje predpisana zdravila iz skupine slufonilsečnin in bigvanidov. Pri slednji lahko zasledimo naraščajoči trend predpisovanja, kar je skladno s smernicami
farmakološkega zdravljenja hiperglikemije v Sloveniji, ki za začetek zdravljenja priporočajo metformin, ki je najbolj znan predstavnik te skupine (7). Padajoči trend zasledimo pri skupini inhibitorjev α-glukozidaze, tiazolindionih in ostalih antidiabetikih, kamor spadajo npr. glinidi.
Razlog za upad so neželeni učinki, ki so bolj izraziti kot pri ostalih skupinah antihiperglikemikov.
Naraščajoči trend lahko zasledimo pri novejših skupinah zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni, zaviralcih DPP-4, GLP-1 agonistih in zaviralcih SGLT-2. Zadnji dve skupini sta na slovenski trg vstopili šele leta 2015, njuna uporaba pa hitro narašča, saj gre za učinkovine, ki izkazujejo manj neželenih učinkov (22). Čeprav uporaba skupine zaviralcev DPP-4 narašča, pa je znotraj skupine razlika v predpisovanju med posameznimi zdravili. Izdaja sitagliptina, ki je v Sloveniji najbolj popularen, še vedno narašča, prav tako uporaba linagliptina. Izdaja vildagliptina pada, medtem ko se saksagliptin v Sloveniji od leta 2018 ne izdaja več, kar gre verjetno pripisati večjemu tveganju pri jemanju teh dveh zdravil pri bolnikih z jetrno ali ledvično okvaro (23,24). Saksagliptin je bil na splošno zelo malo izdan, verjetno zaradi resnejših neželenih učinkov. Poskusi so pokazali, da so zaviralci DPP-4 na splošno varni (25), z izjemo saksagliptina, pri katerem obstaja večje tveganje hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja v primerjavi s placebom (26).
5.2 ANALIZA ZDRAVLJENJA Z ZAVIRALCI DPP-4 NA KOHORTI NOVIH UPORABNIKOV
V drugem delu naloge smo izvedli analizo vztrajanja in sodelovanja pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 na kohorti novih uporabnikov. Za določitev vztrajanja in sodelovanja pri zdravljenju iz
elektronskih zdravstvenih podatkov je potrebna informacija o predpisanem dnevnem odmerku. V podatkovnih bazah, ki so nam bile na voljo, te informacije ni bilo, zato smo jo morali predpostaviti.
Za skupino zaviralcev DPP-4 smo se odločili predvsem, ker lahko glede na izdajo predvidevamo dnevni odmerek.
5.2.1 Demografske značilnosti uporabnikov
Analizo terapije z zaviralci DPP-4 smo izvedli na kohorti, ki je vključevala vse nove uporabnike v letih 2013 in 2014, ki so imeli vsaj tri izdaje zdravila iz te skupine. Pogoj za vključitev je bil, da v enem letu pred prvim prevzemom niso imeli nobene izdaje zaviralca DPP-4, ter da so bili zasledeni
40
v bazi ZZZS (imeli izdajo kateregakoli zdravila) v letu 2019. Oseba je lahko zaviralec DPP-4 prejela samostojno ali skupaj z metforminom. Osebe na terapiji z linagliptinom so tega največkrat prejele brez metformina, medtem ko so osebe na terapiji z vildagliptinom tega največkrat prejele v kombinaciji z metforminom. Pri osebah na terapiji s sitagliptinom in saksagliptinom ni bilo
bistvenih razlik pri kombiniranju terapije z metforminom. Posebnih razlogov, zakaj prihaja do teh razlik, nismo uspeli najti. Mogoče gre samo za navado zdravnikov pri predpisovanju zdravil iz te skupine.
Terapija z zaviralci DPP-4 je bila večinoma (90,3%) uvedena pri osebah starih med 40 in 79 let.
Glede na uravnoteženo število prebivalcev se je največji delež oseb začel zdraviti v starostnih skupinah 60–69 let in 70-79 let. V starejših starostnih skupinah se delež oseb, uravnotežen s številom prebivalcev, začne manjšati. Omenjeni rezultati so skladni z opažanji, da se pojavnost diabetesa povečuje s starostjo do 65. leta, nato pa se izravna (27). Antihiperglikemiki so torej v veliki večini predpisani najbolj ogroženim skupinam. Osebam, mlajšim od 40 let, se zdravljenje z zaviralci DPP-4 predpisuje zelo redko; nobena oseba na terapiji ni bila mlajša od 20 let. Pri mlajših osebah prevladuje sladkorna bolezen tipa 1, ki se je ne zdravi z antidiabetiki, čeprav se v zadnjem obdobju tudi med mlajšimi povečuje pojavnost sladkorne bolezni tipa 2 (28). Glede na
uravnoteženo število prebivalcev je bilo zdravljenje z zaviralci DPP-4 večkrat uvedeno moškim kot ženskam. Zadnje globalne ocene, ki jih je objavila Mednarodna zveza za diabetes, kažejo na razlike med spoloma v razširjenosti diabetesa tipa 2. Ocenjujejo, da je večja pri moških kot pri ženskah, in sicer 9,1% pri moških ter 8,4% pri ženskah (29). Vrh razširjenosti sladkorne bolezni se pri moških (65–69 let) pojavi prej kot pri ženskah (70–79 let). To nakazujejo tudi naši rezultati, saj so bile ob uvedbi zdravljenja ženske v povprečju skoraj 6 let starejše. Tako klinične kot eksperimentalne študije kažejo, da spolni hormoni po puberteti v veliki meri prispevajo k razlikam med spoloma pri občutljivosti na diabetes. O zaščitni vlogi endogenih estrogenov pri ženskah priča škodljiv vpliv menopavze na homeostazo glukoze, kar vodi k večji pojavnosti sladkorne bolezni v primerjavi z ženskami v premenopavzi (30).
Največji delež novih uporabnikov so predstavljale osebe iz osrednjeslovenske regije, kar je pričakovano, saj je to regija z največjim številom prebivalcev v Sloveniji. Glede na uravnoteženo število prebivalcev je največ novih uporabnikov iz primorsko-notranjske regije, sledile pa so ji obalno-kraška, goriška in zasavska regija. Ti rezultati so presenetljivi, saj je po podatkih NIJZ sladkorna bolezen pogostejša v vzhodnem predelu države, z največjo razširjenostjo v Zasavju, Posavju, Savinjski in Pomurski regiji ter nekaterih območjih Podravske regije in Jugovzhodne Slovenije ter najmanjšo razširjenostjo v Goriški regiji (31). Verjetno je razlog različna preferenca
41
zdravnikov do predpisovanja antidiabetikov. Zaviralci DPP-4 se največkrat predpisujejo ob
stopnjevanju terapije kot drugo ali tretje zdravilo, med katerimi pa imajo zdravniki na voljo zdravila iz več različnih skupin.
5.2.2 Vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4
Ker je določitev vztrajanja in sodelovanja pri zdravljenju odvisna od predpostavke, kakšna je dnevna poraba zdravila, je željeno, da se ta čim bolj približa realni porabi. Po pregledu priporočenih dnevnih odmerkov za vse vrste zaviralcev DPP-4, ki so na voljo v Sloveniji, smo prišli do
ugotovitve, da jih lahko razdelimo v dve skupini. Prva skupina, ki vsebuje farmacevtske oblike brez kombinacije z metforminom (edina aktivna substanca je zaviralec DPP-4), ima priporočen dnevni odmerek eno tableto. Druga skupina, ki vsebuje farmacevtske oblike z dodatkom metformina, ima priporočen dnevni odmerek dve tableti. V Sloveniji velja določba, da je lahko zaloga zdravila na recept ob eni izdaji največ za tri mesece. Tako bi pričakovali, da bo v naši kohorti največ receptov z 90 oziroma 180 tabletami, kar ustreza zalogi za 90 dni, če se porabi ena oziroma dve tableti na dan.
To smo tudi potrdili s histogramom na sliki 12. Na naslednjem histogramu (slika 13) pa se razločno vidi delitev zaviralcev DPP-4 glede na število izdanih tablet. Zgornjih šest vrst pakiranja predstavlja prvo skupino (brez metformina). Najpogosteje se izdajajo recepti s 30, 60 in 90 tabletami, kar predstavlja zalogo za en, dva in tri mesece. Spodnjih deset vrst pakiranja predstavlja drugo skupino.
Najpogostejši so recepti s 60, 120 in 180 tabletami, kar je zaloga za en, dva in tri mesece. Iz histograma je še razvidno, da takšna delitev ni popolna, saj pri nekaterih pakiranjih prihaja do odstopanj (npr. Galvus 50 mg, Eucreas 50 mg/1000 mg 30 tab, Eucreas 50 mg/850 mg 30 tab).
Vendar ta odstopanja niso tako velika, da bi resno vplivala na rezultate analize.
Za določitev vztrajanja pri zdravljenju je potrebno definirati dovoljeno vrzel, torej maksimalno število dni med koncem trajanja zalog določenega prevzema in začetkom naslednjega prevzema, ki se še vedno smatra kot neprekinjena uporaba zdravil. Standardne metode za določanje vztrajanja pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 ni, je pa njena določitev v paketu AdhereR zelo enostavna. Po
pregledu predhodnih raziskav vztrajanja pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 smo ugotovili, da se definicija dovoljene vrzeli razlikuje (18,32,33,34). Ponekod je definirana kot absolutna dolžina (30 dni, 60 dni, 90 dni), drugje pa relativno glede na izračunan čas trajanja zaloge (dvakratnik,
trikratnik). Prednost AdhereR je, da omogoča definiranje dovoljene vrzeli na oba načina. Mi smo se odločili za absolutno mero, saj zaradi narave podatkov iz podatkovnih baz ne moremo vedeti, ali smo primanjkljaj dejansko zaznali zaradi daljše prekinitve ali več krajših prekinitev zaradi
nerednega jemanja zdravila. Dolžino dovoljene vrzeli smo nastavili na 60 dni. Torej smo pri osebi, ki je prejela zaloge zdravila za 30 dni, pričakovali, da se bo naslednja izdaja zgodila v ne več kot 90
42
dneh od prevzema. Če oseba ni prišla po novo izdajo po 90 dneh (30 dni čas trajanja zaloge + 60 dni dovoljena vrzel), smo to smatrali kot prekinitev zdravljenja. Pri določanju časa trajanja zaloge smo upoštevali morebitne viške zalog; morebitno zamenjavo enega zaviralca DPP-4 z drugim nismo smatrali kot prekinitev zdravljenja. Implementacija obojega je v AdhereR že vgrajena v funkcijo compute.treatment.episodes() in je posledično zelo preprosta.
KAPLAN-MEIERJEVA KRIVULJA VZTRAJANJA PRI ZDRAVLJENJU Z ZAVIRALCI DPP-4
Odločili smo se podrobneje analizirati prvo epizodo vztrajanja naše kohorte. V petih letih po uvedbi je z jemanjem zaviralca DPP-4 prekinilo 71,0% oseb. Ugotovili smo, da je največji delež pacientov (30%) prekinil zdravljenje v prvem letu po uvedbi in da se je s časom verjetnost za prekinitev zmanjševala, najmanjša pa je bila v zadnjem letu (6% prekinitev). Polovica kohorte je doživela prekinitev v terapiji po 863 dneh. Ker v kohorto nismo vključili oseb z manj kot tremi prevzemi zdravila, je prava vztrajnost verjetno še slabša. Glede na dobljene rezultate lahko rečemo, da vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 v Sloveniji ni idealno. Sicer je verjetno, da je delež oseb, ki je prekinil zdravljenje z zaviralci DPP-4, terapijo nadaljeval z antidiabetikom druge vrste (npr. zaviralci SGLT2 ali GLP-1 agonisti), kar iz naše analize ni možno razbrati. Prav tako je po prvi prekinitvi 55% oseb ponovno začelo z zdravljenjem. Ker gre pri sladkorni bolezni za kronično obolenje, je za njeno učinkovito obvladovanje potrebno dolgotrajno jemanje teh zdravil. Ob zgodnji prekinitvi zdravljenja je koristnost jemanja antihiperglikemikov vprašljiva, saj tako ne preprečimo največjih zapletov sladkorne bolezni tipa 2, kot so srčnožilne bolezni, diabetična retinopatija, diabetična nefropatija in diabetična nevropatija. Razlogov za prezgodnjo prekinitev zdravljenja z zaviralci DPP-4 je več, pomembna sta predvsem nezadostna učinkovitost pri obvladovanju ustrezne ravni krvnega sladkorja in intoleranca na zdravilo (35).
OBČUTLJIVOSTNA ANALIZA
Ker je dolžina dovoljene vrzeli arbitrarno določena, lahko njena definicija vpliva na rezultate. Da bi ugotovili, kako velik je ta vpliv, smo izvedli dve občutljivostni analizi. V prvi analizi smo za
dolžino dovoljene vrzeli vzeli 30 dni, v drugi analizi smo za dolžino vzeli 90 dni. Ugotovili smo, da definicija dovoljene vrzeli vpliva tako na čas vztrajanja oseb kot na skupni delež prekinitev.
Pričakovano je pri krajši dovoljeni vrzeli delež oseb, si so vztrajale na terapiji, manjši (21%).
Medtem je pri daljši dovoljeni vrzeli delež vztrajnih oseb večji (33%). Čas, v katerem je polovica oseb doživela prekinitev v terapiji, se je med občutljivostnima analizama razlikoval za približno eno leto in pol. Delež oseb, ki so do konca opazovalnega obdobja vsaj enkrat prekinile zdravljenje, se je gibal med 67-79%. Skrajšanje dovoljene vrzeli je imelo večji vpliv na spremembo deleža vztrajnih
43
oseb, kot njeno podaljšanje. Verjetno zato, ker bodo tiste osebe, ki so nevztrajne, take tudi ostale, tudi če dolžino dovoljene vrzeli podaljšamo. Ne glede na izbrano definicijo dovoljene vrzeli smo ugotovili, da je bilo vztrajanje pri zdravljenju pomanjkljivo, zato na same ugotovitve analize izbira ni imela bistvenega vpliva.
Na pomanjkljivo vztrajanje na antidiabetični terapiji, ter tudi specifično na terapiji z zaviralci DPP-4, opozarja že več tujih raziskav (18,32,34,36). Če je pri nas po enem letu vztrajalo še 70%
oseb, pa so v dveh ameriških študijah zasledili znatno slabšo vztrajnost. V prvi, kjer so uporabili 31 dni dolgo dovoljeno vrzel, je bilo po enem letu vztrajnih le še 35,5% oseb (32). V drugi ameriški študiji, kjer so uporabili 60 dnevno dovoljeno vrzel, je po enem letu pri zdravljenju vztrajalo še 55%
oseb (18). Tudi pri določitvi dolžine dovoljene vrzeli na 30 dni, ki smo ga naredili pri občutljivostni analizi, je delež vztrajnih oseb v naši študiji višji kot v ameriških študijah (60%). Medtem pa v avstralski študiji, kjer so uporabili 90 dnevno dovoljeno vrzel, znaša delež vztrajnih oseb 70% (34), kar je primerljivo z našimi ugotovitvami. V meta-analizi, ki upošteva uravnotežene rezultate iz 26 raziskav z različnimi definicijami dovoljene vrzeli, so ugotovili, da je po enem letu vztrajalo še 60%
oseb (37).
DEJAVNIKI VZTRAJANJA
V analizi vpliva spola na vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 smo ugotovili, da spol osebe ni imel statistično značilnega vpliva. To je skladno z rezultati prejšnjih raziskav (37), kjer prav tako niso zaznali razlik med spoloma pri vztrajanju.
Potrdili smo, da starost osebe statistično značilno vpliva na vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4, in sicer je z višjo starostjo naraščala vztrajnost. Tako so pri zdravljenju najmanj vztrajale osebe, mlajše od 50 let, medtem ko so bile osebe, starejše od 80 let, najbolj vztrajne. Ti rezultati so presenetljivi in so tudi v nasprotju s prejšnjimi raziskavami, kjer so ugotovili, da je z višjo starostjo vztrajnost padala (37). Starejše osebe se namreč soočajo s težavo polifarmacije, povečano
dovzetnostjo za nezaželene učinke ter upadanjem kognitivnih sposobnosti in vida, ki lahko privedejo do slabše vztrajnosti (37). Razlog za neskladnost rezultatov bi lahko bil v tem, da imajo pri nas starejše osebe večjo pomoč pri jemanju zdravil od drugih ljudi (družina, prijatelji..) kot drugje.
Določili smo, da je statistična regija osebe statistično značilno vplivala na vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4. Vztrajanje je bilo najslabše v zasavski, posavski in savinjski regiji, medtem ko je bilo najboljše v goriški in obalno-kraški regiji. Vidna je razlika med zahodnim delom države, kjer je vztrajanje boljše in vzhodnim delom, kjer je slabše. V zahodnih regijah je bilo izdanih največ
44
zaviralcev DPP-4 na prebivalca, tako da je verjetno ozaveščanje v teh regijah boljše, posledično pa tudi vztrajnost. Vzhodne regije so tudi slabše ekonomsko razvite kot preostale, kar bi lahko
razložilo manjšo vztrajnost, saj je le-ta povezana s slabšim ekonomskim statusom (38).
Ugotovili smo, da je vrsta začetnega zaviralca DPP-4 statistično značilno vplivala na vztrajanje pri zdravljenju. Pri tem smo šteli, da je oseba vztrajala, dokler ni prekinila terapije, ne glede na to, ali je vmes spremenila začetno terapijo. Ugotovili smo, da med osebami na linagliptinu, sitagliptinu in vildagliptinu ni večjih razlik. Medtem pa osebe, ki so začele s saksagliptinom, vztrajajo najslabše.
Zdi se, da bolj izraziti neželeni učinki saksagliptina igrajo vlogo pri vztrajanju.
Preverili smo tudi, ali kombinacija z metforminom vpliva na vztrajanje pri zdravljenju, vendar statistično značilnega vpliva nismo zaznali. Ker gre v primeru kombinacije vseeno za eno tableto, ki vsebuje tako metformin kot zaviralec DPP-4, to ne povzroči večje razlike v samem načinu uporabe.
5.2.3 Sodelovanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4
Enake predpostavke o dnevni porabi zdravila, prenosu zaloge in potencialni menjavi enega zaviralca DPP-4 z drugim smo uporabili tudi pri določitvi sodelovanja pri zdravljenju. Kot najprimernejšo metodo za določitev sodelovanja smo ocenili metodo PDC, za kar sta na voljo algoritma CMA5 in CMA6 (tudi CMA7, CMA8 in CMA9, ki ponujajo še dodatne zmogljivosti, katerih v našem primeru nismo potrebovali). Za algoritem CMA5 smo se odločili, ker tako
spremljamo sodelovanje, dokler oseba ne prekine z zdravljenjem. Če bi se odločili za CMA6, ki bi spremljal osebo vseh pet let, bi ta imela, če bi prekinila z zdravljenjem po dveh letih, zelo nizek PDC, tudi če bi zdravila tisti dve leti jemala redno. CMA5 pa neha spremljati po zadnjem prevzemu, zato bi oseba iz prejšnjega primera imela visok PDC, če bi zdravila v tistem obdobju redno jemala. Tako v našem primeru CMA5 bolje prikaže resnično sodelovanje pri zdravljenju kot CMA6.
Povprečen PDC kohorte je bil 84,7%. V literaturi so osebe, ki imajo PDC nad 80%, običajno smatrane kot sodelujoče pri zdravljenju. V naši kohorti je takšnih oseb 72,6%. Ti rezultati so boljši od tistih iz avstralske raziskave, kjer je bil povprečen PDC 76%, delež sodelujočih oseb pa 64%, čeprav je njihovo opazovalno obdobje trajalo samo eno leto (34). Tudi pri obeh ameriških študijah z opazovalnim obdobjem enega leta so zasledili slabše sodelovanje pri zdravljenju kot pri nas. V prvi je bilo sodelujočih le 47% oseb (18), v drugi pa 48,3% (32). Raziskav, ki bi sodelovanje pri
zdravljenju spremljale skozi tako dolgo obdobje kot mi, nismo zasledili. Nekaj razlik v rezultatih gre gotovo pripisati izbiri metodologije, saj bi z izbiro drugega algoritma verjetno dobili drugačne
45
rezultate
.
Vendar pa sonaši rezultati boljši tudi od meta-analize, kjer so upoštevali razlike v metodologijah in pri kateri so ugotovili, da je bil delež sodelujočih oseb po enem letu 56,9%, po dveh letih pa 44,2% (37). Še boljše rezultate dobimo pri upoštevanju epizod vztrajanja. V tem primeru je povprečen PDC 92,4%, oseb s PDC < 80% pa je 92,2%. To je sicer pričakovano, saj je iz izračuna odvzeto obdobje nevztrajanja za vsako osebo. Sodelovanje je najboljše v prvi epizodi vztrajanja, nato pa se slabša in doseže plato nad četrto epizodo. To nakazuje, da tiste osebe, ki so z zdravljenjem prekinile, ob ponovni uvedbi terapije slabše sodelujejo kot prej.rezultate