53
54
ohranjena (Bennett, Brown, Sharma, 2012). Kljub temu, da imajo vsi NSAID isti mehanizem delovanja, pa se med seboj razlikujejo v svoji kemični strukturi, ki jim omogoča, da delujejo kot antigeni in potencialno vzpodbudijo specifični imunski odziv.
NEŽELENI UČINKI, KI JIH POVZROČAJO NESTEROIDNI ANTIREVMATIKI
Pogostejši so učinki iz skupine A, ki so povezani s farmakološkim delovanjem zdravila, so odvisni od odmerka, predvidljivi in se lahko pojavijo pri vseh bolnikih, predvsem pri tistih, ki dobijo višje odmerke zdravila. Sem spadajo bolečine v želodcu, krči, krvavitve. V skupino B spadajo neželeni učinki, ki so nepredvidljivi, se pojavijo samo pri dovzetnih posameznikih in že pri majhnih odmerkih. Pravimo jim tudi preobčutljivostne reakcije (slika 1). Navzkrižna odzivnost se pojavlja po zaužitju različnih kemično nesorodnih NSAID in je posledica zaviranja COX-1. Selektivna preobčutljivost je posledica zaužitja enega samega zdravila oziroma izjemoma več različnih, če je njihova kemijska struktura zelo podobna (Kowalski, et al., 2013).
Slika 1 : Neželeni učinki, povzročeni z NSAID
Legenda: NERD-astma/rinitis, NECD-kronična urtikarija, NIUA-akutna urtikarija/angioedem, SNIUAA-anafilaksija ali urtikarija po enem analgetiku, NIDHR-kasna preobčutljivost (Nissen, et al., 2015)
Neželeni učinki, do katerih pride zaradi navzkrižne reaktivnosti
Verjetnost in teža reakcije po zaužitju NSAID je odvisna od odmerka zdravila in od zaviralnega učinka zdravila na ciklooksigenazo. Zaradi pričakovane navzkrižne reaktivnosti je po reakciji po enem od teh zdravil potrebno bolniku odsvetovati vsa zdravila iz omenjenih skupin (Asero et. al., 2013). Tem bolnikom brez tveganja navzkrižne preobčutljivosti lahko predpišemo le centralne analgetike. Večina prenese tudi paracetamol (Rutkowski, Nasser, Ewan, 2012). Bolje kot NSAID ti bolniki prenesejo selektivne zaviralce ciklooksigenaze COX2 (Kosnik et al., 1998).
Z NSAID povzročeno poslabšanje respiratorne bolezni (NSAIDs exacerbated respiratory disease;
NERD). K preobčutljivosti za aspirin so nagnjeni bolniki z astmo, ki je nastala v odrasli dobi in s sočasno prisotnimi nosnimi polipi. Verjetnost aspirinske astme je večja pri težki astmi. Večina bolnikov
55
reagira na odmerek aspirina med 30 in 100 mg, reakcija se pojavi v pol ure do 3 ure po zaužitju (Morales et al., 2015). Pojavi se hudo poslabšanje astme, nos se zamaši, pojavi se izcedek iz nosu.
Pri razvoju NERD igrajo pomembno vlogo levkotrieni in z zdravili, ki zavirajo levkotrienske receptorje zmanjšuje simptome. Te bolnike lahko desenzibiliziramo, tako da lahko prejemajo aspirin (na primer kot antiagregacijsko terapijo)
Z NSAID povzročeno poslabšanje kožne bolezni (NSAID exacerbated cutaneous disease; NECD) se pojavlja pri skoraj tretjini bolnikov s kronično urtikarijo. V večini primerov se urtikarija in angioedem pojavita oziroma poslabšata po 30 minutah do 6 urah, možne pa so tudi kasnejše in dlje časa trajajoče reakcije (Sánchez-Borges et. al., 2015). Teža poslabšanja je odvisna od zaužitega odmerka in od trenutne aktivnosti kronične urtikarije. Če je ta aktivna, so lezije dosti večje, kot če je v remisiji ali pod nadzorom. Tudi pri nastanku NECD so pomembni levkotrieni. Teh bolnikov ne moremo desenzibilizirati.
Z NSAID sprožena urtikarija/angioedem pri sicer zdravih osebah (NSAID-induced urticaria/angioedema; NIUA). Večina bolnikov reagira na odmerek aspirina med 150 in 650 mg. Pojavi se urtikarija, ponavadi tudi angioedem ustnic in obraza. Reakcija ni nevarna (ne prizadene grla).
Izzveni v nekaj urah. Bolnike lahko desenzibiliziramo.
Neželeni učinki, do katerih pride zaradi selektivne preobčutljivosti
Z enim NSAID povzročena urtikarija/angioedem/anafilaksija (single NSAID-induced urticaria/agioedema or anaphylaxis; SNIUAA) se pojavi po zaužitju enega samega NSAID ali več različnih, ki spadajo v isto kemijsko skupino. Večina bolnikov je brez kroničnih bolezni in brez predhodnih težav z NSIAD iz drugih kemijskih skupin. Večina bolnikov reagira na odmerek aspirina med 10 in 60 mg (oziroma ekvivalent drugega NSAID), reakcija se pojavi v pol ure po zaužitju.
Simptomi so od blage urtikarije ter angioedema do anafilaksije. Glede na spekter simptomov in čas do začetka reakcije gre pri SNIUAA verjetno za alergijo tipa 1 (Malskat,et al., 2010). Pri teh bolnikih s provokacijskim testom npr z aspirinom, dokažemo, da niso neselektivno preobčutljivi za zaviralce COX-1 (Defrance, Bousquet, Demoly, 2011).
Z NSAID povzročene zapoznele preobčutljivostne reakcije (NSAID-induced delayed hypersensitivity reactions; NIDHR) se razvije v več kot 24 urah po zaužitju. Najpogosteje se pokaže v obliki makulopapuloznih izpuščajev, fotosenzitivnih reakcij, zapoznele urtikarije in kontaktnega dermatitisa.
Možne so tudi hujše reakcije v obliki akutne generalizirane eksantematozne pustuloze, pnevmonitisa ali nefritisa. Imunski mehanizem nastanka domnevno vključuje aktivacijo CD4+ in CD8+ T limfocitov.
ALGORITEM ZA DIAGNOSTICIRANJE NSAID PREOBČUTLJIVOSTI
V diagnostiki uporabljamo anamnezo in provokacijske teste. Kožni testi ali testi in-vitro so le redko uporabni. V anamnezi je pomembno podrobno izprašati o odmerku zdravila, intervalu med zaužitjem in pojavom prvih simptomov, kdaj in kako so simptomi izzveneli, o predhodnem jemanju zdravila ter o tem, katere analgetike bolnik prenaša. Ljudje z astmo, rinosinuzitisom, nosno polipozo ali kronično urtikarijo večkrat razvijejo preobčutljivost za NSAID (Bennett, 2012).
56
Samo z anamnezo ne moremo zanesljivo potrditi preobčutljivosti za NSAID. Po navadi je primerno narediti še oralni provokacijski test (OPT) z zdravilom, ki povzroča preobčutljivost ali kakšnim drugim NSAID. Pri diagnosticiranju preobčutljivosti za NSAID, si pomagamo s sedmimi koraki (Kowalski, 2015):
1. Najprej se odločimo ali gre za predvidljive neugodne učinke ali preobčutljivost za zdravilo.
2. Koliko časa po zaužitju zdravila so se pojavili simptomi. O akutnem tipu govorimo, ko se reakcija pojavi v prvih 24 urah, največkrat že v prvih dveh urah. Reakcije ki se razvijejo kasneje kot v 24 urah po zaužitju zdravila, uvrščamo v kasni tip preobčutljivosti.
3. Analiza kliničnega vzorca simptomov in kroničnih bolezni bolnika. Če ima bolnik bronhialne (dispneja, kihanje, kašljanje) ali nosne (rinoreja, nosna kongestija) simptome, gre najverjetneje za navzkrižni respiratorni tip reakcije – NERD. Astma, kronični rinosinuzitis z ali brez nosne polipoze to še bolj potrdijo. Bolniki z akutno kožno spremembo (urtikarijo in/ali angioedemom) spadajo v navzkrižno reakcijo preobčutljivosti (NECD ali NIUA) ali SINUAA. Kronična urtikarija govori za NECD. Če se kožne spremembe razvijejo hitro in so prisotni še sistemski znaki preobčutljivosti, bo šlo najverjetneje za SINUAA. Simptomatika kasne preobčutljivosti NIDHR pa je zelo raznolika.
4. Anamneza tolerance in intolerance na druge NSAID je pomembna za določitev ali gre za navzkrižno reaktivnost ali selektivno preobčutljivost. Anamneza treh ali več reakcij na vsaj dva različna NSAID kaže na navzkrižno reaktivnost, medtem ko dve ali več reakciji na isti NSAID in dobro toleranco za druge NSAID govori za selektivno preobčutljivost.
5. Če je imel bolnik reakcijo na katerikoli NSAID, ki ni aspirin, se odločimo za oralni provokacijski test (OPT) z aspirinom. Pozitivni test bo pri navzkrižni reaktivnosti. Če je imel bolnik reakcijo po aspirinu, si za OPT izberemo drug močan COX-1 inhibitor in ob pozitivnem rezultatu je enak zaključek. Glede na vrsto simptomov se nato odločimo ali ga bomo uvrstili v NERD, NECD ali NIUA skupino. Taki bolniki se morajo izogibati vseh močnih COX-1 inhibitorjev, lahko pa jemljejo selektivne COX-2 inhibitorje za protivnetno zdravljenje. Če bo OPT negativen, bo šlo najverjetneje za selektivno preobčutljivost. Bolnik je po navadi občutljiv za eno zdravilo, lahko je celo toleranten na močne COX-1 inhibitorje. Izogibati se mora NSAID, ki spadajo v isto kemično skupino.
6. Čeprav je diagnostika preobčutljivosti za NSAID v glavnem povezana z anamnestičnimi podatki, se včasih odločimo tudi za kožne ali in vitro teste z zdravilom, po katerem bolnik navaja simptome.
Intradermalni test se uporablja le pri sumu na SINUAA tip preobčutljivosti za pirazolone in včasih pri bolnikih s sumom na NIDHR ali kasno kožno reakcijo. Ti testi imajo dobro specifičnost, vendar slabo občutljivost.
7. OPT z zdravilom, po katerem naj bi bolnik imel preobčutljivostno reakcijo. Pri vsakem posamezniku se posebej odločamo zanj. Pretehtati je potrebno koristi in tveganja tega testa.
Oralni provokacijski test
Bolnik zaužije enega od NSAID, pri tem pa opazujemo simptome in znake, ki se lahko razvijejo pri preobčutljivosti (Nizankowska-Mogilnicka et al., 2007). Vse to poteka v strogo nadzorovanih okoliščinah in sprva z zelo majhnim odmerkom, ki ga za faktor 5 ali 10 postopoma povečujemo do
57
maksimalnega testnega odmerka, če manjši odmerek ne povzroči reakcije. Negativna napovedna vrednost tega testa je zelo dobra (Jakič, Jager, Košnik, 2016).
REZULTATI V UNIVERZITETNI KLINIKI ZA PLJUČNE BOLEZNI IN ALERGIJO GOLNIK (Klinika