Lepljenje in sprijemanje OSD
Lepljenje je napaka tablete, pri kateri se površina tablete med stiskanjem prilepi na površino stiskalnega orodja ali na steno matrice in posledično nastane na njeni površini film, ki v nadaljevanju ovira izmet tablete kot tudi sam postopek stiskanja. Omenjen pojav je prikazan na sliki 2.12. Osnova za ta pojav so mokre oziroma vlažne granule. Nizka meja taljenja snovi povzroči, da se le ta zmehča pod vplivom toplote, ki se sprosti pri stiskanju. Vzroke lahko iščemo tako v lepljivih API, kot tudi v pomožnih snoveh. Slednje so lahko zelo higroskopične, kar pomeni, da moramo natančno nadzorovati vlago v proizvodnem prostoru.
Sprijemanje formulacije se lahko pojavi tudi zaradi premajhnih matric [18].
Teoretične osnove in pregled literature
15 Slika 2.12: Na levi sliki je prikazano lepljenje tablete na spodnje stiskalno orodje, na desni pa
sprijemanje granulata na steno matrice [18]
Lepljenje granulata
Lepljenje granulata (ang. picking) je izraz, ki se uporablja, ko se majhna količina materiala iz tablete zalepi in odstrani s površine tablete s stiskalnim orodjem in je viden na sliki 2.13.
Z drugimi besedami izraz predstavlja nabiranje materiala na površini stiskalnega orodja.
Vzrok je v oblikovanju žigov s črkami ali številkami, katere se vgravira na tableto. Oznake, ki se gravirajo na tableto, morajo imeti čim večjo velikost. Vzrok za nastanek napake je prevelika vlažnost granul, premajhna količina lubrikanta, previsoka temperatura granulata, prevelika količina vezivne snovi, higroskopične snovi, poškodbe stiskalnega orodja ter že omenjene gravirne črke in številke. Ena izmed rešitev je v kromovi prevleki stiskalnega orodja, ki preprečuje oziroma zmanjšuje lepljenje [18].
Slika 2.13: Prikaz problema imenovanega lepljenje granulata [18]
Razpoke
Pokanje je napaka tablete, pri kateri se na zgornji in spodnji osrednji površini tablet opazijo majhne, drobne razpoke le te so prikazane na sliki 2.14. Redkeje se razpoke pojavljajo na stranskih stenah. Razpoke so dobro vidne v tabletah, ki vsebujejo pigment ali barvilo. Vzrok je lahko v prevelikih granulah, preveč suhem in hladnem granulatu, nezadostni količini veziv, globokih konkavnih stiskalnih orodjih ter pomožnih snoveh z elastičnimi lastnostmi [18].
Sprijemanje tablete na steno matrice
Teoretične osnove in pregled literature
16
Slika 2.14: Vidne razpoke na površini OSD [18]
Pegavost
Slika 2.15 prikazuje pegavost (ang. mottling), ki opisuje neenakomerno porazdelitev barve na tableti, pri čemer svetle ali temne lise izstopajo na sicer enakomerni površini. Ta vrsta napake tablet se pojavi v formulaciji tablet s suhim barvilom. Vzrok se nahaja v premajhni količini in neenakomerni velikosti delcev barvila ter v neustreznem mešanju formulacije [18].
Slika 2.15: Prikaz pegavosti na površini OSD [18]
Variacija mase
Nihanje mase je pogosta napaka tablet med proizvodnjo, kjer lahko povprečna ali posamezna masa tablete preseže določeno mejo. V skladu z USP (United States Pharmacopeia), BP (British Pharmacopeia) & IP (Indian Pharmacopeia) je v tabeli prikazana meja sprejetja oziroma zavrnitve polizdelka glede na variacijo mase.
Preglednica 2.1: Sprejemljivo odstopanje mase OSD [18]
BP/IP USP Sprejemljivo odstopanje
Masa OSD 80 mg ali manj Masa OSD 130 mg ali manj ± 10 %
Vzroke za variacijo mase lahko iščemo v prevelikem raztrosu velikosti granul, neustreznem sušenju, neustreznem toku granulata iz zalogovnika v matrice stiskalne naprave, neustreznem mešanju formulacije, segregaciji granulata ob poviševanju tlaka stiskanja, neustrezni hitrosti stiskanja ter nepravilnem razmaku zgornjega in spodnjega stiskalnega orodja kot tudi v sami sili tabletiranja [18].
Teoretične osnove in pregled literature
17
Variacija trdnosti
Sprememba trdnosti je pogosta napaka tablet, pri kateri lahko posamezna trdnost tablet preseže dovoljeno mejo. Trdnost tablet ne ostane konstantna, vendar ima določen razpon. Za razliko od variacije mase se meja nihanja trdnosti določi s prototipnimi preskusi tablet.
Vzroki so lahko zopet v variaciji mase posamezne granule, neustreznem mešanju lubrikanta oziroma maziva, kot tudi celotne formulacije, neenakomerni napolnitvi matrice, mehanski lastnosti formulacije ter tlaku stiskanja [18].
Neenakomerna porušitev OSD
Mnoge tablete so zasnovane tako, da jih razdelimo na manjše odmerke s funkcionalnimi oziroma prelomnimi črtami. Primer prelomne črte je prikazan na sliki 2.16. Napaka se pojavi, ko se tablete neenakomerno lomijo na dva ali več delov. Neenakomerna porušitev OSD se pojavi zaradi neprimernega mešanja formulacije, ujetega zraka v granulatu, kot tudi zaradi neenakomerne velikosti granul [18].
Slika 2.16: Neenakomeren lom OSD [18]
Dvojno graviranje
Dvojni odtis oziroma graviranje je napaka, pri kateri se na površini OSD dvakrat pojavi oblika gravure ali prelomna črta in je prikazan na sliki 2.17. Napaka se pojavi zaradi nekontrolirane rotacije spodnjega ali zgornjega stiskalnega orodja med izmetom.
Slika 2.17:Vidno dvojno graviranje [18]
2.4 Kontrola kakovosti polizdelka
Farmacevtsko – kemijska industrija mora slediti smernicam GMP, ki dajejo največji poudarek na proizvodnji kakovostnih, učinkovitih in varnih zdravil. GMP je temeljni akt sistema zagotavljanja kakovosti, ki določa pogoje v proizvodnji in kontroli procesa proizvodnje zdravil, kateri omogoča izdelavo zdravila v skladu s specifikacijami izdelka, kot je odobreno z dovoljenjem za promet z zdravili. Cilj GMP smernic je zaščititi uporabnika,
Teoretične osnove in pregled literature
18
zagotoviti kakovost, varnost in učinkovitost zdravil kot tudi zagotoviti nadzor nad novimi zdravili. Pri razvoju formulacij tablet in med izdelavo dozirnih oblik tablet se izvajajo številni testi nadzora kakovosti, ki zagotavljajo, da proizvedene tablete izpolnjujejo zahteve, določene v uradnem priročniku in konvencionalne zahteve, ki jih določa industrija. Na tabletah je treba opraviti številne teste, preden se štejejo za primerne za trženje in uživanje.
Nadzor kakovosti (ang. QC quality control) je del vodenja kakovosti, ki je osredotočen na izpolnjevanje zahtev glede kvalitete izdelka. Nanaša se na sklop pregledov ali preskusov, opravljenih med proizvodnim postopkom in pred odpremo končnih izdelkov na trg, s čimer se zagotovi skladnost s specifikacijami. Izvajajo se ukrepi za nadzor kakovosti, ki zagotavljajo, da končna tableta ustreza zahtevam glede kakovosti [19].
Za končni farmacevtski izdelek se ne sme zgolj identificirati in analizirati aktivnih snovi ter mase dozirne enote. Končni izdelki morajo biti stabilni tudi v običajnih pogojih skladiščenja in transporta. Trdne tablete morajo zato:
- imeti enakomerno maso, vsebino ter debelino in premer, - sprostiti aktivno snov na ponovljiv in nadzorovan način,
- imeti dovolj moči, da prenesejo udarce in trenje med izdelavo, rokovanjem in prevozom,
- imeti eleganten videz,
- biti dobro skladiščene oziroma pakirane.
Testi se delijo na dve večji podskupini, in sicer farmakopejske oziroma uradne ter nefarmakopejske oziroma neuradne teste.
2.4.1 Farmakopejski ali uradni testi
Farmakopejski testi spadajo med uradne zato, ker so metode testiranja opisane v uradnih zbirkah, kot so Britanska farmakopeja, Ameriška farmakopeja, itd. So standardizirani testni postopki, ki imajo jasno določene meje, pod katerimi lahko stisnjene tablete sprejemamo oziroma zavržemo. Ti testi vključujejo:
- vsebnost aktivne sestavine oziroma preskus absolutne vsebnosti zdravila, - preskus variacije mase, zadevajo različne lastnosti kakovosti, ki jih je treba oceniti, kot so poroznost tablet, preizkus trdote, tlačne trdnosti, test krhkosti, premer ter debelina tablet, itd. Nekateri od teh testov nimajo uradno določenih omejitev za sprejem ali zavrnitev, zato se lahko razlikujejo od proizvajalca do proizvajalca ter od formulacije do formulacije. Trdnost in krhkost sta se pojavili v izdaji Britanske farmakopeje iz leta 2001, vendar ni bilo nobenih natančno določenih omejitev. Oba testa sta torej obravnavana v okviru nefarmakopejskih testov [20].
Eden od dejavnikov, ki je bistven za izdelavo tablet, je tlačna trdnost, opredeljena kot odpornost trdnega primerka na zlom. Tlačna trdnost tablete je odvisna od več dejavnikov,
Teoretične osnove in pregled literature
19 kot so gostota praškastega materiala, sila in hitrost zbijanja oziroma stiskanja, vsebnost vlage, količina pomožnih snovi, mehanske in kemijske lastnosti formulacije ter dimenzija tablete [2]. Merjenje porušitvene sile tablet ni zanesljiv pokazatelj trdnosti izdelkov, saj so nekatere zaradi svoje formulacije nagnjene k povečanem laminiranju, fragmentaciji oziroma krušenju. Taki izdelki vizualno niso sprejemljivi, lahko izgubijo preveliko količino API snovi ali pa otežujejo področja proizvodnje, kot je denimo filmsko oblaganje [21].
2.4.3 Kontrolni pregledi in testiranja polizdelkov
V farmacevtski industriji velik pomen pripisujejo pregledu kakovosti tablet. Inšpekcijski pregled med proizvodnjo, imenovani IPC (ang. in process control), vključuje redno vzorčenje in samodejno testiranje tablet ter zagotavlja strogo upoštevanje specifikacij.
Rezultati so preverjeni z izjemno natančnostjo in s tem zagotavljajo zanesljive podatke za serijsko proizvodnjo. Popolna avtomatizacija celotnega procesa in enostavna integracija v kompleksne proizvodne linije predstavlja ključen korak v procesu proizvodnje OSD [22].
Na sliki 2.18 je prikazana naprava za avtomatsko testiranje polizdelkov med samo proizvodnjo. Naprava omogoča meritev mase, premera, debeline ter trdnosti OSD. Napravo sprva kalibriramo, nato pa vnesemo zahtevane parametre in jo povežemo s stiskalno napravo. Tako poteka redno vzorčenje in testiranje polizdelkov, kar omogoča zaustavitev procesa ob neustreznih rezultatih.
Slika 2.18: Avtomatski sitem za vzorčenje in testiranje polizdelkov [23]
2.4.4 Preskus trdnosti tablet oziroma preskus sile loma
V farmacevtski literaturi oziroma industriji se porušitvena sila tablete imenuje trdnost, vendar je uporaba tega izraza po USP zavajajoča. Zaradi tega so rezultati trdnosti v farmacevtski industriji predstavljeni v njutnih (N). Tablete zahtevajo določeno mero trdnosti, da prenesejo mehanske obremenitve pri rokovanju, proizvodnji, pakiranju in transportu, ne da bi to vplivalo na mejo oziroma čas razpadanja ali raztapljanja [24].
Preskus meri stopnjo sile, ki je potrebna za zlom tablete oziroma trajno porušitev. Poleg stiskalne sile je trdnost tablete odvisna tudi od:
Teoretične osnove in pregled literature
20
- značilnosti granul, ki jih je potrebno stisniti, npr. trdota, trdnost, deformacija pod obremenitvijo in masa,
- vrste in koncentracije uporabljenega veziva,
- prostora med zgornjim in spodnjim stiskalnim orodjem v času stiskanja, ki definira količino snovi v eni tableti.
Tlačna trdnost tablet se običajno preveri z Monsantovim, Stokesovim, Strong-Cobbovim ali Pfizer testerjem trdnosti. Vsi se uporabljajo ročno. Hitrost obremenitve je torej odvisna od operaterja. Trenutno se za merjenje tlačne trdnosti tablet pogosto uporabljajo električni merilniki. Ta oprema odpravlja spremenljivke upravljavca, s katerimi se srečujejo ročni merilniki [20].
Porušitvena sila se običajno uporablja za popis mehanske trdnosti farmacevtskih tablet, vendar to ni zadosten parameter za opredelitev lastnosti tablet. Poročanje o mehanski trdnosti v smislu največjih tlačnih napetosti omogoča univerzalno primerjavo materialov, neodvisnih od velikosti in oblike testiranega vzorca. Po drugi strani pa raziskave o mehanski trdnosti v smislu porušitvene sile deluje le, če primerjamo mehansko trdnost za dano obliko in velikost.
Na primer, dve ploščati, okrogli tableti z enako tlačno trdnostjo imata lahko različne lomne sile, če debelina tablet ni enaka, tudi če drugi parametri (premer, relativna gostota in tlak stiskanja) ostanejo konstantni. Z drugimi besedami, lomna sila je odvisna od velikosti, tlačna trdnost pa ne, vsaj za območja velikosti, ki so specifična za farmacevtske tablete. Največja ovira, ki preprečuje uporabo tlačne trdnosti kot lastnost za karakterizacijo mehanske trdnosti oblikovanih tablet, je težko izračunavanje trdnosti glede na lomno silo in dimenzije tablet.
Porušitveno silo je mogoče neposredno izmeriti, medtem ko je meritev tlačne napetosti močno otežena oziroma v večini primerov nemogoča. Za večino aplikacij je potrebno izračunati tlačno trdnost, kar je lahko izziv, zlasti za zapletene oblike tablet. Za določitev porazdelitve napetosti v 3D sistemih za ovalne in bikonveksne tablete, so običajno potrebne numerične rešitve ali simulacije po metodi končnih elementov.
Trdnost valjaste ploščate tablete lahko izrazimo kot tlačno trdnost (Ts). To lahko izračunamo po enačbi (2.1).
𝑇𝑠 = 2 · 𝐹
𝜋 · 𝐷 · 𝑡 (2.1)
V enačbi 2.1 F predstavlja silo, pri kateri se tableta trajno deformira, t debelino ter D premer.
Zaradi lažjega rokovanja s polizdelki pri nadaljnjih korakih in zaradi lažje končne uporabe, se tablete pojavljajo v najrazličnejših oblikah. Kot smo že omenili, obstajajo tablete v okrogli, ovalni, podolgovati, valjasti, diskoidni ali celo trikotni obliki, katere so razvidne iz slike 2.19. Prav tako se različne tablete razlikujejo po sami velikosti in masi. Zaradi tega enačbo 2.1 nikakor ne smemo posplošiti na vse oblike tablet, temveč le-ta predstavlja zgolj teoretičen izračun tlačne trdnosti tablete. V literaturi lahko zasledimo tudi eksperimentalno določeni enačbi za izračun trdnosti okroglih bikonveksnih tablet kot tudi tablet v obliki kapsul. V realnosti bi morali pri izračunu upoštevati zgolj kontaktno površino, na kateri nastopi obremenitvena sila. Z omenjenimi napravami v realnosti izmerimo zgolj silo, pri kateri nastopi porušitev tablete in ne dejanske trdnosti polizdelka.
Teoretične osnove in pregled literature
21 Slika 2.19: Prikaz najpogosteje uporabljenih oblik pri proizvodnji OSD. D, t in W predstavljajo premer, celotno debelino in debelino sredinskega dela. R predstavlja polmer različnih ukrivljenosti
površin [5]
2.4.5 Preskus krušljivosti
Tablete po stiskanju pogosto kažejo znake relaksacije, čemur se reče elastična relaksacija.
Tablete so tako zaradi zaostale napetosti še posebej ranljive na udarce. Po končani fazi tabletiranja je ključnega pomena sposobnost tablet, da prenesejo mehanske obremenitve, katere prejmejo pri nadaljnjih postopkih. Tudi na nekaterih OSD z visoko trdnostjo se pojavljajo napake laminacije krone, splošne laminacije ter krušenja, kar pomeni, da trdnost tablete ni ključen pokazatelj odpornosti tablet na mehanske obremenitve. Na tabletah se lahko izvajajo tudi testi trdote. Slednji so podobni testom, ki se izvajajo na kovinah in se imenujejo Vickers, Rockwell in Shor’s preskus. Na splošno merijo naprave za merjenje trdnosti in trdote odpornost tablet na tlačne obremenitve, katere pa pri večini tablet ne predstavljajo glavnega faktorja obremenitev. Najpogosteje povzročata drobljenje in lom tablet abrazija ter udarci. Zaradi tega je test krušljivosti dodaten test, ki prikazuje odpornost tablet na vse omenjene mehanske obremenitve. Najpogosteje se test izvaja na neobloženih OSD, redkeje tudi na granulah [25], [26].
S preskusom krušljivosti se meri odpornost tablet na obrabo ali zlom. Ideja tega testa je posnemati vrsto sil, ki jih povzročajo pojavi, kot so trki in drsenje tablet druga ob drugo, ki jim je tableta izpostavljena med proizvodnjo, transportom, oblaganjem, pakiranjem in uporabo. Preizkus krhkosti so sprejele nekatere evropske države v svojo farmakopejo pred več kot 20 leti in je danes monografija, usklajena znotraj Evrope. Mejna vrednost
Teoretične osnove in pregled literature
22
sprejemljive krhkosti je v teh farmakopejah določena na 1,0 %, kar je precej visoko. V industrijski praksi pa mejne vrednosti namesto tega znašajo med 0,3 in 0,5 % [27].
Naprava preskusa krušljivosti se v angleškem jeziku v splošnem imenuje Roche Friabilator.
Napravo sestavljajo elektronski krmilnik (LED zaslon, enosmerni motor z gonilom), boben, vgrajen tiskalnik poročila ter zbiralni zaboj. Boben ima notranji premer med 238 mm in 291 mm ter globino med 36 mm do 40 mm. Izdelan je iz sintetičnega polimera s poliranimi notranjimi površinami, ena od stranskih sten pa je snemljiva. Tablete se pri vsaki rotaciji bobna spustijo oziroma padejo po krivulji z notranjim premerom med 75,5 mm in 85,5 mm, ki sega od središča pa do zunanje stene. Zunanji premer osrednjega obroča znaša 24,5 mm do 25,5 mm 2.20b. Pred samim pričetkom testa moramo izbrane tablete odprašiti oziroma očistiti prahu. Za maso tablet ≤ 650 mg vzamemo iz izbrane serije 6,5 g tablet, za tablete z maso več kot 650 mg pa vzamemo 10 tablet. Nato v boben vstavimo izbrano količino tablet, kar predstavlja začetno maso. Test se izvaja z vrtenjem bobna s konstantnimi 25 ± 1 vrt/min.
Po stotih vrtljajih (4 min.) bobna se tablete ponovno odpraši in stehta, pri čemer dobljena masa predstavlja končno maso. Krušljivost je običajno prikazana kot izguba mase zaradi odrgnin ali krhkosti in je izražena v odstotkih. Izmerjene mase so podane v miligramih.
Izračuna se po enačbi (2.2):
𝐾 (%) =𝑍𝑀 [𝑚𝑔] − 𝐾𝑀 [𝑚𝑔]
𝑍𝑀 [𝑚𝑔] · 100 (2.2)
V enačbi 2.2 K predstavlja krušljivost v odstotkih, ZM začetno maso ter KM končno maso.
Na splošno se test izvede enkrat. Preskus se zavrne, če se med preskusom tableta zlomi ali laminira. Če so rezultati dvoumni oziroma so težko razložljivi ali pa je izguba mase večja od ciljne vrednosti, se test ponovi še dvakrat. Nato se izračuna povprečje krušljivosti treh izvedenih testov. Dopustna krušljivost je za vsako vrsto tablet različna in je pogojena predvsem s količino aktivne snovi, katero mora končni uporabnik prejeti oziroma zaužiti.
Na krhkost tablet močno vpliva tudi vsebnost vlage, saj je večina tablet nagnjenih k higroskopičnosti. Na sliki 2.20a in 2.20b je prikazana najpogosteje uporabljena naprava za test krušljivosti tablet v farmacevtski industriji [25], [28], [29].
(a)
Teoretične osnove in pregled literature
23 (b)
Slika 2.20: (a) Naprava za test krušljivosti PTF 100 [30]. (b) Shematski prikaz bobna naprave [21]
Na trgu se pojavljajo naprave z enojnim, dvojnim in vse tja do 6 rotirajočih se bobnov.
Notranjost bobnov je različna in nudi teste krušljivosti, pa tudi abrazije. Pri testu krušljivosti izdelki padajo z določene višine ob steno bobna. Pri testu abrazije pa se izdelki tako rekoč valjajo in ne padajo z velikih višin. Boben za test abrazije ter test krušljivosti je prikazan na sliki 2.21.
Slika 2.21: Na levi strani slike je prikazan boben za izvedbo testa abrazije, na desni pa boben za izvedbo testa krušljivosti [28]
Test krušljivosti je izrednega pomena, saj pomaga določiti odpornost neobloženih tablet na obrabo in udarce med izdelavo, pakiranjem in odpremo. Farmacevtskim podjetjem ponuja možnost raziskovanja. Dobro poznavanje vzroka zloma tablet med testiranjem lahko zmanjša izgube podjetja. Nadzira stabilnost neobloženih tablet v farmacevtski industriji, bolnišnicah in ustanovah za testiranje zdravil. Meritve krušljivosti dopolnjujejo druge meritve fizikalnih lastnosti tablet [31]. V splošnem določa, ali bo izdelek prišel do končnega uporabnika v sprejemljivem stanju ali ne.
Teoretične osnove in pregled literature
24
25
3 Metodologija raziskave
V tem poglavju bomo predstavili modeliranje tablet, postavitev preizkuševališča ter prikazali omenjen izziv farmacevtske industrije v povezavi z mehanskimi obremenitvami OSD.
3.1 Nabor tablet za modeliranje
Pred izdelavo vložkov oziroma same proge smo vzorce zmodelirali v programskem paketu za računalniško podprto konstruiranje in inženirske analize imenovanim SolidWorks. V nadaljevanju bomo predstavili potek izdelave velike oblikovne 3D tablete. Modelirali smo s pomočjo pridobljene tehnične dokumentacije farmacevtskih tablet. Zaradi zaupnosti podatkov, dimenzije niso prikazane. Ker so bili tablete v večini simetrični v vseh treh oseh, smo zmodelirali zgolj ¼ oblike, katero smo v nadaljevanju zrcalili. Sprva smo v programu definirali dokument katerega smo uporabljali. V našem primeru smo modelirali trdo oziroma polno telo (ang. solid part). Na voljo imamo še izdelavo sestava in risbe tehnične dokumentacije. Postavitev našega modela v prostor smo določili s postavitvijo osnovne oziroma začetne skice. Osnovno skico smo izdelali na eni od glavnih projekcijskih ravnin.
Vrste dokumentov ter glavne projekcisjke ravnine so prikazane na sliki 3.1.
Slika 3.1: Izbor dokumenta ter začetne projekcijske ravnine
Telo Sestav Tehnična
dokumentacija
Metodologija raziskave
26
V izbrani ravnini smo narisali skico z ustreznimi dimenzijami. Izrisali smo tudi črtkane konstrukcijske črte s pomočjo katerih smo definirali tangente zaokrožitev oblik tablet.
Pri natančnem popisu oblike modela in njegove lege v prostoru je pomembno, da je vsaka skica popolnoma definirana. S funkcijo ravninskega oziroma linijskega izvleka smo skico razširili v 3D prostor, kot je to razvidno iz slike 3.2.
Slika 3.2: Izris osnovne skice ter linijski izvlek
Funkcijo posnetja, ki je vidna na sliki 3.3, smo uporabili za oblikovanje robu tablete.
Ponovno smo z uporabo funkcije ravninskega izvleka zmodelirali osrednji del tablete.
Slika 3.3: Posnetje robu ter linijski izvlek
Nadaljevali smo z izrisom 3D skice. S pomočjo katere smo zmodelirali tako imenovan trebuh tablete katerega ne moremo izdelati s funkcijo ravninskega izvleka, zaradi specifične zaokrožitve površine. Izris 3D skice je prikazan na sliki 3.4.
Metodologija raziskave
27 Slika 3.4: Izris 3D skice
Določene skice smo izvlekli v prostor, prikazane so na sliki 3.5. S pomočjo le teh smo v
Določene skice smo izvlekli v prostor, prikazane so na sliki 3.5. S pomočjo le teh smo v