spojine. Vse pripravljene spojine sem okarakteriziral z NMR in IR spektroskopijo, masno spektrometrijo in elementno analizo CHN, ligandom pa sem določil tudi temperaturo tališča. Strukturne formule vseh sintetiziranih spojin so podane v poglavju Priloge.
Slika 27: Sheme sintetiziranih ligandov in splošna shema sintetiziranih koordinacijskih spojin.
Sintezo ligandov sem izvedel v več korakih. V prvi stopnji sem iz izhodnih acetil heteroaromatov pripravil enaminone. Reakcije so potekale po ustaljenih postopkih z dobrimi izkoristki. V naslednji stopnji sem pripravljene enaminone cikliziral s tiosečnino do substituiranih pirimidinskih derivatov. Na tak način sem pripravil štiri ligande. Pripravljene ligande sem nato v naslednji stopnji metiliral z reagentom DMF-DMA in kot produkte sinteze dobil dva tipa spojin. V primeru
49
spojine 1c je metilacija potekla na dušikovem atomu, pri ostalih pa na žveplovem atomu. Za različne uporabe so zanimive tako S-, kot tudi N-metilirane spojine.
Za pripravo S-metiliranih spojin, se lahko v prihodnje uporabi drugo metilirno sredstvo, kot je recimo metil jodid, ki zaradi svoje mehke narave raje metilira mehkejši žveplov atom. Prav tako je možna uporaba S-metil tiosečnine pri reakciji ciklizacije, s čimer se tako izognemo koraku metilacije. Za sintezo N-metiliranih produktov, bi bilo smiselno preveriti trša metilirna sredstva, ki bi preferenčno metilirala dušikov atom. Druga možnost pa je ciklizacija obroča z N-metil sečnino, pri čemer selektivno dobimo analogne spojine z eksocikličnim kisikovim atomom in nato tionacijo spojine z uporabo P2S5 ali Lawessonovega reagenta. Pri uporabi N-metil tiosečnine za reakcije ciklizacije iz enaminonov namreč lahko pride to tvorbe zmesi ustreznih pirazin-tionov ali tiazin-iminov, ki so posledica zapiranja obroča z žveplovim atomom tiosečninskega intermediata produkta reakcije z izhodnimi enaminoni (Slika 2).
Tako pripravljene ligande sem nato uporabil pri sintezi renijevih(I) koordinacijskih spojin. Kot izhodno spojino sem uporabil renijev(I) pentakarbonil klorid in pri sintezi kot produkte dobil oktaedrične renijeve koordinacijske spojine s fac koordiniranimi tremi karbonilnimi ligandi, kelatno vezanim dušikovim ligandom in koordiniranim kloridnim anionom.
V prihodnje bi bilo zanimivo preveriti biološke in katalitske lastnosti pripravljenih ligandov in koordinacijskih spojin. Prav tako bi bilo dobro izvesti dodatne enostavne modifikacije na pripravljenih ligandih, zanimiva je recimo redukcija in priprava disulfidnih spojin ali pa oksidacija metiliranega žveplovega atoma do metilsulfoksidne ali metilsulfonatne skupine. Prav tako bi bilo zanimivo izvesti ciklizacijo enaminonov še z drugimi malimi molekulami in tako pripraviti drugačne heterociklične spojine. Pri koordinacijskih spojinah bi bilo dobro pripraviti akva koordinacijske spojine fac-[Re(CO)3(NN)(H2O)]+, ki glede na literaturo kažejo boljše biološke lastnosti, kot pa njihovi klorido analogi. Zanimiva bi bila tudi priprava koordinacijskih spojin pirimidinskih ligandov z drugimi kovinskimi ioni, kot so na primer rutenij, platina, zlato.
50
6 Literatura
[1] J. Karges, M. Kalaj, M. Gembicky, S. M. Cohen: ReI Tricarbonyl Complexes as Coordinate Covalent Inhibitors for the SARS-CoV-2 Main Cysteine Protease. Angew. Chem. - Int. Ed., 2021, 60, 10716–10723.
[2] S. Dasari, P. B. Tchounwou: Cisplatin in cancer therapy: Molecular mechanisms of action. Eur. J. Pharmacol, 2014, 740, 364–378.
[3] J. Karges, R. W. Stokes, S. M. Cohen: Metal complexes for therapeutic applications. Trends Chem., 2021, 3, 523–534.
[4] A. Ismailova, D. Kuter, D. S. Bohle, I. S. Butler: An Overview of the Potential Therapeutic Applications of CO-Releasing Molecules. Bioinorg. Chem.
Appl., 2018, 2018, Art. ID 8547364.
[5] E. C. Constable and C. E. Housecroft: The early years of 2,2’-bipyridine — A ligand in its own lifetime. Molecules, 2019, 24, Art. ID 31683694.
[6] V. Leigh, W. Ghattas, R. Lalrempuia, H. Müller-Bunz, M. T. Pryce, M.
Albrecht: Synthesis, photo, and electrochemistry of ruthenium bis(bipyridine) complexes comprising a N-heterocyclic carbene ligand.
Inorg. Chem., 2013, 52, 5395–5402.
[7] J. Seo, M. Jeong, S. Y. Na, E. Lee, Y. R. Kim, B. Park, B. H. Kim: Synthesis and characterization of novel heteroleptic Ru(II) bipyridine complexes for dye-sensitized solar cell applications. Monatsh. Chem., 2019, 150, 1445–
1452.
[8] Ç. Şahin, A. Apostolopoulou, and E. Stathatos: New bipyridine ruthenium dye complexes with amide based ancillary ligands as sensitizers in semitransparent quasi-solid-state dye sensitized solar cells. Inorg. Chim.
Acta, 2018, 478, 130–138.
[9] A. Mahapatra, T. Prasad, and T. Sharma: Pyrimidine: a review on anticancer activity with key emphasis on SAR. Futur. J. Pharm. Sci., 2021 7, 1–38.
[10] K. M. Amin, M. M. F. Ismail, E. Noaman, D. H. Soliman, and Y. A. Ammar:
New quinoxaline 1,4-di-N-oxides. Part 1: Hypoxia-selective cytotoxins and anticancer agents derived from quinoxaline 1,4-di-N-oxides. Bioorg. Med.
Chem., 2006, 14, 6917–6923.
[11] N. W. Hassan, M. N. Saudi, Y. S. Abdel-Ghany, A. Ismail, P. A. Elzahar, D.
Sriram, R. Nassra, M. M. Abdel-Aziz, S. A. El-Hawash: Novel pyrazine based anti-tubercular agents: Design, synthesis, biological evaluation and in silico studies. Bioorg. Chem., 2020, 96, Art. ID 32028062.
51
[12] X. J. Feng, B. S. Dai, C. B. Su, Zheng-Zheng, L. Wang, H. Z. Dong:
Synthesis and antibacterial activity of a series of heterocyclic sulfonate ligands and their metal complexes. Asian J. Chem., 2013, 25, 2035–2037.
[13] O. Galayev, Y. Garazd, M. Garazd, R. Lesyk: Synthesis and anticancer activity of 6-heteroarylcoumarins. Eur. J. Med. Chem., 2015, 105, 171–181.
[14] M. A. Assiri, T. E. Ali, M. A. Ibrahim, E. M. El-Amin, I. S. Yahia: 4,6-Diacetylresorcinol in heterocyclic synthesis Part II: Synthesis of some novel 4,6-bis(azolyl/azinyl/ azepinyl)resorcinols. Heterocycles, 2019, 98, 114–
125.
[15] N. Singh, A. K. Shreshtha, M. S. Thakur, S. Patra: Xanthine scaffold: scope and potential in drug development. Heliyon, 2018, 4, Art. ID 30302410.
[16] E. J. Barreiro, A. E. Kümmerle, C. A. M. Fraga: The Methylation Effect in Medicinal Chemistry. Chem. Rev., 2011, 111, 5215–5246.
[17] Y. Chen: Recent Advances in Methylation: A Guide for Selecting Methylation Reagents. Chem. Eur. J., 2019, 25, 3405–3439.
[18] Rhenium. Wikipedia, the free encyclopedia.
https://en.wikipedia.org/wiki/Rhenium (pridobljeno 29. jun. 2021).
[19] A. Duxbury, Practical radiotherapy Physics and Equipment: Ch. 6., The treatment of X-ray tube, P. Cerry Ed., A. Duxbury Ed. Cambridge university press, United Kingdom, Cambridge, 1998.
[20] M. A. Ryashentseva: Rhenium-containing catalysts in reactions of organic compounds. Usp. Khim., 1998, 67, 193–196.
[21] J. R. Dilworth, S. J. Parrott: The biomedical chemistry of technetium and rhenium. Chem. Soc. Rev., 1998, 27, 43–55.
[22] W. Quispe-Tintaya, D. Chandra, A. Jahangir, M. Harris, A. Casadevall, E.
Dadachova, C. Gravecamp: Nontoxic radioactive Listeriaat is a highly effective therapy against metastatic pancreatic cancer. Proc. Natl. Acad.
Sci. U. S. A., 2013, 110, 8668–8673.
[23] R. Mosi, I. R. Baird, J. Cox, V. Anastassov, B. Cameron, R. T. Skerli, S. P.
Fricker: Rhenium inhibitors of cathepsin B (ReO(SYS)X (where Y = S, py;
X = Cl, Br, SPhOMe-p)): Synthesis and mechanism of inhibition. J. Med.
Chem., 2006, 49, 5262–5272.
[24] C. C. Konkankit, A. P. King, K. M. Knopf, T. L. Southard, J. J. Wilson: In Vivo Anticancer Activity of a Rhenium(I) Tricarbonyl Complex. ACS Med.
Chem. Lett., 2019, 10, 822–827.
[25] U. Abram: Comprehensive Coordination Chemistry II - 2nd Edition: 5.3 Rhenium, J. A. McClevety Ed., T. J. Meyer Ed.. Elsevier Science, United Kingdom, Oxford, 2003.
52
[26] K. Traven. Nove rutenijeve koordinacijske spojine z N,N-, N,O- in N,N,N donorskimi ligandi. Ljubljana: Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo 2018, doktorska disertacija.
[27] B. Stanovnik, M. Tišler, A. Hribar, G. B. Barlin, D. J. Brown: Methylation of heterocyclic compounds containing NH, SH and/or OH Groups by means of N, N-Dimethylformamide dimethyl acetal. Aust. J. Chem., 1981, 34, 1729–1738.
[28] J. Bezenšek. Nove sinteze karbocikličnih in heterocikličnih sistemov na osnovi adicij elektronsko revnih [pi]-sistemov na enaminone. Ljubljana:
Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo 2013, doktorska disertacija.
[29] L. J. Bellamy, P. E. Rogasch: Proton transfer in hydrogen bonded systems.
Proc. R. Soc. London. Ser. A. Math. Phys. Sci., 1960, 257, 98–108.
[30] K. M. Knopf, B. L. Murphy, S. N. MacMillan, J. M. Baskin, M. P. Barr, E.
Boros, J. J. Wilson: In Vitro Anticancer Activity and in Vivo Biodistribution of Rhenium(I) Tricarbonyl Aqua Complexes. J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 14302–14324.
53
Priloge
Slika P28: Strukturne formule sintetiziranih ligandov.
Slika P29: Strukturne formule sintetiziranih renijevih koordinacijskih spojin.
54
Slika P30: 13C NMR spekter spojine 1b.
Slika P31: COSY NMR spekter spojine 1b.
55
Slika P32: HSQC NMR spekter spojine 1b.
Slika P33: CHMBC NMR spekter spojine 1b.
56
Slika P34: NHMBC NMR spekter spojine 1b.
Slika P35: 1H NMR spekter spojine 2b.
57
Slika P36: 13C NMR spekter spojine 2b.
Slika P37: COSY NMR spekter spojine 2b.
58
Slika P38: HSQC NMR spekter spojine 2b.
Slika P39: CHMBC NMR spekter spojine 2b.
59
Slika P40: NHMBC NMR spekter spojine 2b.
Slika P41: 1H NMR spekter spojine 3b.
60
Slika P42: 13C NMR spekter spojine 3b.
Slika P43: COSY NMR spekter spojine 3b.
61
Slika P44: HSQC NMR spekter spojine 3b.
Slika P45: CHMBC NMR spekter spojine 3b.
62
Slika P46: NHMBC NMR spekter spojine 3b.
Slika P47: 1H NMR spekter spojine 4b.
63
Slika P48: 13C NMR spekter spojine 4b.
Slika P49: COSY NMR spekter spojine 4b.
64
Slika P50: HSQC NMR spekter spojine 4b.
Slika P51: CHMBC NMR spekter spojine 4b.
65
Slika P52: NHMBC NMR spekter spojine 4b.
Slika P53: 1H NMR spekter spojine 1c.
66
Slika P54: 13C NMR spekter spojine 1c.
Slika P55: COSY NMR spekter spojine 1c.
67
Slika P56: HSQC NMR spekter spojine 1c.
Slika P57: CHMBC NMR spekter spojine 1c.
68
Slika P58: NHMBC NMR spekter spojine 1c.
Slika P59: 1H NMR spekter spojine 2d.
69
Slika P60: 1H NMR spekter spojine 3d.
Slika P61: 13C NMR spekter spojine 3d.
70
Slika P62: COSY NMR spekter spojine 3d.
Slika P63: HSQC NMR spekter spojine 3d.
71
Slika P64: CHMBC NMR spekter spojine 3d.
Slika P65: NHMBC NMR spekter spojine 3d.
72
Slika P66: 1H NMR spekter spojine 4d.
Slika P67: 13C NMR spekter spojine 4d.
73
Slika P68: COSY NMR spekter spojine 4d.
Slika P69: HSQC NMR spekter spojine 4d.
74
Slika P70: CHMBC NMR spekter spojine 4d.
Slika P71: NHMBC NMR spekter spojine 4d.
75
Slika P72: 1H NMR spekter koordinacijske spojine Re-1b.
Slika P73: 1H NMR spekter koordinacijske spojine Re-2b.
76
Slika P74: 1H NMR spekter koordinacijske spojine Re-3b.
Slika P75: 1H NMR spekter koordinacijske spojine Re-4b.
77
Slika P76: 1H NMR spekter koordinacijske spojine Re-1c.
Slika P77: 1H NMR spekter koordinacijske spojine Re-2d.
78
Slika P78: 1H NMR spekter koordinacijske spojine Re-3d.
Slika P79: 1H NMR spekter koordinacijske spojine Re-4d.
79
Slika P80: Poročilo masnega spektra spojine 1b.
80
Slika P81: Poročilo masnega spektra spojine 2b.
81
Slika P82: Poročilo masnega spektra spojine 3b.
82
Slika P83: Poročilo masnega spektra spojine 4b.
83
Slika P84: Poročilo masnega spektra spojine 1c.
84
Slika P85: Poročilo masnega spektra spojine 2d.
85
Slika P86: Poročilo masnega spektra spojine 3d.
86
Slika P87: Poročilo masnega spektra spojine 4d.
87
88
Slika P88: Poročilo masnega spektra spojine Re-1b.
89
90
Slika P89: Poročilo masnega spektra spojine Re-2b.
91
92
Slika P90: Poročilo masnega spektra spojine Re-3b.
93
94
Slika P91: Poročilo masnega spektra spojine Re-4b.
95
96
Slika P92: Poročilo masnega spektra spojine Re-1c.
97
Slika P93: Poročilo masnega spektra spojine Re-2d.
98
99
Slika P94: Poročilo masnega spektra spojine Re-3d.
100
101
Slika P95: Poročilo masnega spektra spojine Re-4d.
102
Slika P96: Primerjava IR spektrov 1b in Re-1b.
Slika P97: Primerjava IR spektrov 2b in Re-2b.
103
Slika P98: Primerjava IR spektrov 3b in Re-3b.
Slika P99: Primerjava IR spektrov 1c in Re-1c.
104
Slika P100: Primerjava IR spektrov 2d in Re-2d.
Slika P101: Primerjava IR spektrov 3d in Re-3d.
105
Slika P102: Primerjava IR spektrov 4d in Re-4d.