Opisanih je bilo veliko primerov, ki izhajajo iz maleinanhidrida ali N-substituiranega
maleimida (s splošno strukturo 30) kot dienofila in iz različnih 3-acilamino-2H-piran-2-onov, ki potekajo pod običajnim refluksom ali pa sinteza
poteka v zaprti posodi ob obsevanju z mikrovalovi. Pri sintezi biciklo[2.2.2]oktenov s cikličnimi dienofili lahko nastanejo štirje stereoizomeri (Shema 13, 32). Dva adukta, ekso,ekso in endo,endo, vsebujeta ravnino simetrije (vsaka zase je mezo spojina), drugi par aduktov, endo,ekso in ekso,endo, sta enantiomerna. Pri termični cikloadiciji večine 2H-piran-2-onov dobimo izključno simetrične ekso,ekso produkte 32, kar je v skladu s pričakovanimi stereostrukturami energijsko favoriziranih prehodnih stanj.4 Biciklo[2.2.2]oktenski skelet je v mnogih primerih del kompleksnejših policikličnih spojin, ki so prisotne v naravi. Nekatere take spojine kažejo tudi farmacevtsko uporabnost. Vredno je omeniti, da je mitindomid, ki vsebuje biciklo[2.2.2]oktenski skelet, pokazal močno in ponovljivo antirakavo delovanje in vivo.16
20
2.4 Sinteze pod visokim tlakom
Da lahko s tlakom vplivamo na potek kemijskih reakcij je znano že dolgo časa in izhaja iz Le Châtelierovega načela v katerem nastopa odvisnost položaja kemijskega ravnotežja od tlaka. To načelo nam pove, da je sprememba tlaka posledica spremembe volumna sistema, in se nanaša predvsem na plinaste reaktante in produkte. A spremembo tlaka lahko učinkovito izkoriščamo tudi za aktivacijo reakcij v tekoči fazi. V današnjem času se namesto klasične aktivacije reaktantov (termičnega segrevanja) vedno pogosteje uporabljajo sodobnejše metode, na primer uporaba visokega tlaka, segrevanje z mikrovalovi in uporaba ultrazvoka. Uporaba visokega tlaka sicer ni tako razširjena kot ostale omenjene tehnike, predvsem zaradi drage in zapletene opreme.
Kapljevine lahko stisnemo celo na desetino začetnega volumna, pri tem pa se medmolekulske razdalje prepolovijo. Ker se razdalje pri tem zmanjšajo, pride do delnega prekrivanja elektronskih oblakov molekul in s tem zvišanja kinetične energije elektronov. Tak sistem je precej nestabilen, ker pride med elektroni do močnih odbojev, zato se želi stabilizirati. Pride lahko do raznoraznih pretvorb kot so fazni prehodi, kondenzacija, disociacija, ionizacija, polimerizacija, amorfizacija in celo atomizacija ali metalizacija. Kemijske reakcije so zaradi spremenjene elektronske strukture pod visokim tlakom bistveno drugačne od tistih pri sobnih pogojih. V molekulah pride do prekrivanja elektronskih energijskih nivojev, razlike med HOMO in LUMO orbitalami se zabrišejo ter v nekaterih primerih celo izginejo.
Pri nekaterih kemijskih reakcijah, na primer kondenzacijah, premestitvah, cikloadicijah in reakcijah z vmesnimi dipolnimi prehodnimi stanji, povišan tlak zviša hitrost kemijskih reakcij. Lastnosti nekateri elementov se ob prisotnosti povišanega tlaka spremenijo in postanejo podobni elementom iz iste skupine periodnega sistema, le s povečano maso. S poviševanjem temperature spodbudimo disociacijo molekul, z višjim tlakom pa spodbujamo kondenzacijo molekul. Ne glede na to ali reakcijo pospešimo ali zavremo, se poviša stopnja selektivnosti.17
Z »visokim tlakom« mislimo tlake med 1 in 20 kbar. Tako visoke tlake lahko dokaj enastavno dosežemo z uporabo aparature na osnovi bata in cilindra. Diels–Alderjeva reakcija ima običajno velik negativni aktivacijski volumen, ΔV‡, in velik negativni molski reakcijski volumen, ΔV. Intermolekularne cikloadicije imajo večje negativne volumne (od –25 do –45 cm3 mol–1) kot intramolekularne.15
Visok tlak lahko vpliva na reakcije, za katere je značilen negativni molski in aktivacijski volumen na naslednje načine: (i) pospeševanje reakcije, (ii) sprememba regioselektivnosti in diastereoselektivnosti, in (iii) spremembe v kemijskem ravnotežju. Odvisnost konstante hitrosti reakcije od tlaka je izražena na naslednji način:
21
Podobno lahko zapišemo enačbo, ki ponazarja vpliv tlaka na konstanto kemijskega ravnotežja:
𝜕 ln 𝐾
𝜕𝑃 = - 𝛥𝑉 𝑅𝑇
Če je ΔV negativen, uporaba tlaka potisne ravnotežje v smer produktov.
Tlak predstavlja dragoceno orodje za nadzorovanje regio- in diastereoselektivnosti Diels–Alderjevih cikloadicij. Ta efekt vodi razlika med aktivacijskimi volumni vzporednih reakcij, ki vodijo do regio- in diastereoizomerov. Večja endo-diastereoselektivnost se pričakuje zaradi večjega negativnega volumna endo prehodnega stanja.
Za reakcije, ki se izvajajo v raztopini, je pomemben parameter topilo, saj je od njega odvisna vrednost aktivacijskega volumna. Visok tlak namreč lahko povzroči, da topilo zamrzne pri višji temperaturi kot pri običajnem tlaku. Za preprečitev te omejitve se zato pri delu uporablja tudi povišanje temperature.15
2.4.1 Metode
Visok tlak lahko dosežemo z uporabo statičnih ali dinamičnih metod.
Za statične metode potrebujemo mehanske naprave, ki delujejo s silo pravokotno na površino vzorca. To najenostavneje dosežemo z votlim valjem, ki je na eni strani zaprt. Na odprti strani je bat, ki ga potiskamo z izbrano silo in tako dosežemo tlake tudi do več kbar. Na tak način deluje večina hidrostatskih naprav za delo pod visokimi tlaki s komorami, ki so velike nekaj cm3. Tak princip delovanja uporabljamo tudi v aparaturah z nasprotujočimi si nakovali.
Med dinamične metode uvrščamo visokofrekvenčne tokove, udarne valove iz plinskih pištol, pulzirajoče laserje in eksplozive. S temi metodami je mogoče doseči izredno visoke tlake, a se zaradi kratkega obstoja visokega tlaka in izredno velikih količin sproščene toplote le redko uporabljajo. Tudi diamantna nakovalna celica (DNC) deluje podobno. Zanjo se uporabljajo predvsem prozorni diamanti, ki omogočajo sočasno spremljanje dogajanja v vzorcu s spektroskopskimi metodami. Na ta način lahko dosežemo tlake do nekaj Mbar in spreminjamo temperaturo med 4 in 1000 K.
Za sinteze DNC težko uporabljamo zaradi njenega majhnega volumna in precej drage opreme. Za sinteze je zato bolj razširjena uporaba naprave, ki deluje analogno hidravličnemu dvigalu in lahko z njo dosegamo tlake do 20 kbar. Napravo sestavlja 30 cm visok valj s premerom 15 cm, ki ima na sredini luknjo (2r = 1 cm), ki je spodaj
22
zaprta s čepom. To valjasto posodo vstavimo v hidravlično dvigalo, nalijemo hidravlično tekočino in vanjo potopimo teflonske ampule z reaktanti. Ampule so navadno iz teflona, ki je inerten in dovolj prožen. Pri polnjenju ampul moramo paziti, da odstranimo večino mehurčkov. Od tega, kako visoke tlake želimo, je odvisna izbira hidravlične tekočine. Za tlake pod 8 kbar se po navadi uporablja hidravlično olje, za tlake nad 8 kbar pa beli špirit. Pogoja za izbiro primerne hidravlične tekočine sta nizka stisljivost in zmrzišče nad sobno temperaturo pri visokih tlakih. Na vrhu ohišja je nameščen bat s tesnili. Tlak v dvigalu zvišujemo z ročno hidravlično dvigalko, s tem dvigujemo celotno posodo, zgornji bat pa vedno bolj pritiska v njeno notranjost. Na ta način v tekočini znotraj valja naraste tlak, s tem pa se posledično zviša tudi tlak v ampuli.
Tlak lahko merimo posredno ali neposredno. Neposredno merjenje vključuje uporabo senzorja, ponavadi je to navitje iz manganinske žice, ki se ji spreminja upornost v odvisnosti od tlaka. Ker se takim detektorjem hitro oddrobijo kontakti, je pogosteje v uporabi posredna metoda, ki je cenejša, enostavnejša, a manj natančna.17
2.4.2 Izvedba
Sinteze pod visokim tlakom izvajamo v raztopinah. Pri izbiri topila moramo biti previdni, saj z naraščajočim tlakom pri stalni temperaturi večini tekočin narašča temperatura tališča. Če uporabimo zadosten tlak, lahko dosežemo trdno fazo že pri sobni temperaturi. To preprečimo z uporabo ustreznih topil, kot so dietil eter, diklorometan, propan-1-ol in propan-2-ol. Pri višjem tlaku se topnost spojin v trdnem agregatnem stanju zniža, koncentracija je nižja, z višanjem tlaka pa se poveča tudi viskoznost. Vsi ti faktorji vplivajo, da se hitrost reakcije zmanjša.
Ker vsebine ampul med reakcijo ne vidimo, ne moremo vedeti ali je snov zamrznila.
Med potekom reakcij ne moremo analizirati. Pri nekaterih modelih lahko skozi okence spremljamo potek dogajanja s sprektroskopskimi metodami, drugače pa je analiza možna šele ob koncu, ko posodo odpremo.17
23
2.4.3 Sinteza 2H-piran-2-onov z uporabo visokega tlaka
Medtem ko elektronsko aktivirani 2H-piran-2-oni lahko reagirajo termično tako v normalni kot v reverzni Diels–Alderjevi cikloadiciji, pa 2H-piran-2-on sam po sebi zahteva termične pogoje, ki povzročijo spontano eliminacijo ogljikovega dioksida iz primarnega bicikličnega adukta.
Sinton 35, neposredni prekurzor obroča A enega izmed diastereoizomerov 1-hidroksivitamina D3, ki ima selektivne biološke aktivnosti, lahko sintetiziramo z
Diels–Alderjevo reakcijo pod visokim tlakom in ob prisotnosti Lewisove kisline kot katalizatorja. Reakcija poteka med 2H-piran-2-onom (1) in benzil vil etrom (33).
Cikloadicija je regio- in diastereoselektivno pripeljala do bicikličnega laktona 34, ki se z metanolizo nadaljnje pretvori v trisubstituirani cikloheksen 35 (Shema 14). Za potek cikloadicije sta morala biti izpolnjena oba reakcijska pogoja; visok tlak in prisotnost Lewisove kisline, drugače reakcija ne poteče. Zgolj ob prisotnosti visokega tlaka se sicer tvorijo cikloadukti, vendar z nizkim izkoristkom.15