Neposredno stiskanje
Kot že samo ime pove, postopek vključuje neposredno stiskanje praškastih materialov v tablete brez spreminjanja fizične narave snovi. Tehnologija, vključena v to metodo, ima pri formulacijah tablet velik pomen, saj je pogosto najcenejša oblika, ki jo dovoljuje aktivna snov, zlasti pri proizvodnji generikov. Neposredno stiskanje se izogne številnim težavam, povezanimi z mokrimi in suhimi granulacijami, kot so:
- mletje terapevtskega sredstva in pomožnih snovi, - mešanje mletega prahu in maziv.
Omeniti velja, da so tablete, proizvedene z neposrednim stiskanjem, pogosto mehkejše kot tablete, proizvedene z mokro granulacijo, zato jih je težko prevleči s filmom oziroma oblogo.
Metoda neposrednega stiskanja zahteva manj korakov obdelave in manj opreme. Zato je potencialno cenejša od drugih metod, ki se uporabljajo pri izdelavi tablet. Izdelava tablet se lahko izvaja brez vpletenosti vlage in toplote. Tablete, izdelane z metodo neposrednega stiskanja, na splošno kažejo hitrejši čas raztapljanja kot tiste, pripravljene z mokro granulacijo. To pa zato, ker tablete, izdelane z metodo neposrednega stiskanja, razpadejo v primarno stanje delcev, za razliko od tistih, izdelanih z metodo mokre granulacije, ki se razgradijo v zrnca in nazadnje v primarno stanje delcev [9]. Veliko večino zdravilnih učinkovin je le redko tako enostavno tabletirati z neposrednim stiskanjem.
Teoretične osnove in pregled literature
7
Mokra granulacija
Metoda mokrega granuliranja je postopek povečanja velikosti, pri katerem se drobni prašni delci aglomerirajo ali združijo v večjo, močno in razmeroma trajno strukturo, imenovano zrnca oziroma granule, pri čemer se uporabljajo ustrezne ne-toksične granulacijske tekočine, kot so voda, izopropanol ali etanol (oziroma njihove zmesi). Granulacijsko tekočino lahko uporabimo samostojno ali kot topilo, ki vsebuje vezivo ali granulacijsko sredstvo. Izbira granulacijske tekočine je močno odvisna od lastnosti materialov za granuliranje. Mešanje prahu skupaj s kohezivnimi lastnostmi granulacijskega sredstva omogoča tvorbo zrnc.
Značilnosti in zmogljivost končnega proizvoda sta v veliki meri odvisna od tega, v kolikšni meri prašni delci medsebojno reagirajo in tvorijo granule. Koraki v opisani metodi so:
- priprava raztopine veziva,
- mešanje raztopine veziva z API, da nastane vlažna masa, - presejanje in mletje navlaženega prahu v zrnca s pomočjo sita, - sušenje vlažnih granul,
- dodatno presejanje in mletje do ustrezne velikosti granul, - mešanje posušenih granul z mazivom/lubrikantom.
Tablete, izdelane z mokro granulacijo, kažejo zadostne mehanske lastnosti, da jih je mogoče naknadno izpostaviti drugim procesom, kot je na primer filmsko oblaganje. Izboljšajo se lastnosti tečenja prahu brez izgube kvalitete mešanice, izboljša se homogenost mešanice, prav tako pa se zmanjša prašenje in s tem navzkrižna kontaminacija [10]. Opisan korak mokre granulacije je prikazan na sliki 2.3.
Škropljenje Omočevanje Sušenje Slika 2.3: Shematska ponazoritev granulacijskega postopka [11]
Suha granulacija
Postopek suhe granulacije poteka po principu stiskanja ali pred-kompresije. Granule se ustvarijo s stiskom mešanice snovi pod določenim tlakom. Ta metoda se uporablja kadar imajo pomožne snovi v tabletah dovolj lastnih vezavnih lastnosti. Postopek lahko uporabimo tudi kot sredstvo za preprečevanje izpostavljenosti zdravilnih učinkovin, povišanim temperaturam (med sušenjem) ali vlagi. Pri suhi granulaciji tako potrebujemo manj opreme, kot tudi manjše proizvodne površine. Postopek je primeren za snovi, ki so občutljive na vlago ali povišano temperaturo ter na splošno ni povezan s spremembami v morfologiji zdravila med formulacijo. Tablete, izdelane po metodi suhe granulacije, imajo izboljšan čas razpadanja, saj imajo uporabljena suha veziva manjši lepilni učinek in tako hitro razpadejo.
V nasprotju z mokro granulacijo ta postopek ustvarja precejšen prah, ki lahko povzroči navzkrižno kontaminacijo. Tablete, proizvedene s suho granulacijo, so po navadi mehkejše od tistih, proizvedenih z mokro granulacijo, zaradi česar jih je težje obdelati s tehnikami po tabletiranju, npr. filmsko prevleko [12]. Kot pri mokri sledi tudi pri suhi granulaciji postopek
Aglomerati
Teoretične osnove in pregled literature
8
lubrikacije granul. Le-ta zagotovi ustrezen pretok snovi v procesno napravo ter lažji izmet same tablete. Hkrati pa zagotavlja tudi nelepljivost formulacije na procesno napravo.
2.2.4 Stiskanje oziroma tabletiranje
Tehnologija stiskanja prahov v farmacevtski industriji se imenuje tabletiranje. Tablete nastajajo s stiskanjem formulacije s kompresijskim strojem, imenovanim tabletirka. Prah se stisne v matrici s pomočjo zgornjega in spodnjega bata. Dozirna enota napolni utor v matrici, nato pa nož na vrhu odstrani odvečen delež. Količino snovi v matrici reguliramo s pozicijo spodnjega bata. Sledi premik obeh batov enega proti drugemu ter stisk snovi v matrici z določenim tlakom. Večji kot je tlak in posledično večja kot je stiskalna sila, večja je relativna gostota samega polizdelka po izmetu. Na koncu pa sledi izmet polizdelka. Na sliki 2.4 so prikazani koraki stiskanja, na sliki 2.5 pa celotna stiskalna naprava.
Slika 2.4: Shematski prikaz korakov stiskanja
formulacije v končni polizdelek [6] Slika 2.5: Stiskalna naprava [13]
Omenjena tehnologija oziroma korak v procesu izdelave tablet se nenehno izboljšuje in je deležna velikega napredka. Farmacevtsko – kemijska industrija se trudi jasneje razumeti fizične značilnosti zbijanja prahu. Oprema za tabletiranje se še naprej izboljšuje tako v hitrosti izdelave kot v enotnosti tablet. Čeprav so tablete pogosto diskoidne oblike, obstajajo tudi v najrazličnejših oblikah, kot so okrogle, ovalne, podolgovate, valjaste ali trikotne [4].
Stiskalne naprave se najpogosteje razlikujejo glede na količino polizdelkov, katere lahko proizvedejo v določenem časovnem okvirju. Dandanes se na trgu pojavljajo naprave, ki so zmožne v eni uri proizvesti od 500 000 pa vse do 1 600 000 tablet.
2.2.5 Oblaganje
Postopek nanašanja ene ali več filmskih plasti polimera oziroma drugih snovi na granule oziroma tablete se imenuje oblaganje. Glavni namen nanašanja oblog je zagotoviti funkcionalne ali nefunkcionalne lastnosti jedrom tablet. Funkcionalne premazne plasti se običajno uporabljajo za prikrivanje okusa ali vonja, zaščito pred vlago ali spremenjeno sproščanje aktivne farmacevtske sestavine (podaljšano, zakasnjeno, pulzirajoče). Medtem ko se nefunkcionalne prevleke običajno uporabljajo za izboljšanje estetskega videza in prepoznavnih vrednosti izdelka. Zlasti pri funkcionalnih premazih je sproščanje zdravila močno odvisno od debeline filmskega premaza. Spremenljivost debeline filmske prevleke (mase obloge) se odraža v variabilnosti sproščanja zdravila. Posledično sta variabilnost obloge znotraj tablet in med tabletami dva kritična merila kakovosti, ki določata kakovost
1 2 3
4 5 6
Teoretične osnove in pregled literature
9 postopka oblaganja [14]. Spremenljivost znotraj tablet opisuje variacijo v debelini obloge na eni tableti, variabilnost med tabletami pa je variabilnost mase obloge med različnimi tabletami.
2.2.6 Pakiranje
Zadnji korak pred odpremo končnega izdelka na trg je pakiranje. Tablete so običajno pakirane v pretisnih omotih, shranjene na mestih z nizko vlago in zaščitene pred ekstremnimi temperaturami. Embalaža zagotavlja odlično zaščito pred zunanjimi dejavniki za vsako enoto tablete, skupaj z estetsko prijetnim videzom. Za večje količine se lahko po potrebi uporabijo steklene ali plastične steklenice, jeklene posode, škatle ali kartonski bobni, skupaj s polietilenskimi oblogami, s čimer se zagotovi dodatna zaščita pred vlago.
2.3 Horizontalna in vertikalna proizvodnja
Pri starejših podjetjih oziroma tovarnah se večina izdelkov, kot so mešanice prahu, zrnca, peleti, tablete, prazne in napolnjene trde želatinske kapsule, med procesom shranjujejo v prostorih granulacije, tabletiranja in kapsuliranja oziroma z drugimi besedami v čistih proizvodnih prostorih. Dejansko so proizvodne prostore skonstruirali večje, kot je bilo potrebno, saj se uporabljajo za upravičene proizvodne funkcije in manj upravičeno skladiščenje snovi pred in po proizvodnem procesu [15]. Opisan sistem predstavlja horizontalno proizvodnjo.
Leta 1982 sta belgijska farmacevtska inženirja prva zasnovala in zgradila obrat, kjer izdelkov niso več hranili v čistih proizvodnih prostorih, ampak v tako imenovanih tehničnih etažah.
S tem novim konceptom sta čiste proizvodne prostore popolnoma ločila od tehničnega področja. Proizvodnji stroji tako prejemajo material oziroma produkt iz tehničnih prostorov, ki se nahajajo v zgornjem nadstropju, polizdelki pa transportirajo naprej v spodnjo tehnično etažo. Zaradi omenjenega koncepta se je kmalu pojavila terminologija priključnih postaj (ang. docking station), ki označuje kos opreme, ki je primeren za uporabo v popolnih pogojih GMP za prenos izdelka med čistimi proizvodnimi prostori in manj čistimi tehničnimi etažami. Naloga priključne postaje je, da na procesni stroj priključi tesen zabojnik iz nerjavečega jekla, ki vsebuje snov oziroma polizdelek, katerega samodejno prenese v kontroliranih in nadzorovanih pogojih. Ta temeljna sprememba je bila začetek nove generacije farmacevtskih tovarn, ki je vključevala tudi druge zelo uspešne koncepte, na primer polni gravitacijski tok, večstopenjsko gradbeništvo, popolno zadrževanje, otoki proizvodnje, avtomatizirano ravnanje z materiali in računalniško podprto proizvodnjo.
Opisan koncept je v industrijo uvedel tako imenovano vertikalno proizvodnjo, katera ima bistvene prednosti pred enonadstropno oziroma horizontalno proizvodnjo, in sicer [15]:
- skladiščenje izdelkov na tehničnih področjih (v vseh fazah proizvodnje), ki se nahajajo nad in pod proizvodnimi prostori,
- drastično zmanjšanje velikosti čistih prostorov, - gravitacijski tok izdelkov,
- zaprti sistemi, ki temeljijo na tehnologiji zabojnikov, - otoki avtomatizacije,
- avtomatizirano ravnanje z materiali, - popolnoma avtomatizirana skladišča,
Teoretične osnove in pregled literature
10
- računalniška integracija oziroma krmiljenje.
Slika 2.6: Prikaz vertikalne proizvodnje v tovarni Pliva v Zagrebu. Vključuje tri ravni proizvodnje in štiri tehnična nadstropja, razporejenimi okoli avtomatiziranega centralnega skladišča [15]
Z vertikalno proizvodnjo drastično zmanjšamo prostore proizvodnih linij oziroma čiste prostore in posledično tudi stroške. Koncept, ki je prikazan na sliki 2.6 omogoča, da z zabojniki v nadaljevanju IBCs (ang. intermediate bulk containers), v katerih se material hrani in transportira, upravljamo izven čistih področji.
2.3.1 Priključne postaje
Kot smo že omenili, predstavlja priključna postaja del opreme, ki omogoča kontroliran gravitacijski prenos materiala, snovi ter polizdelkov iz proizvodnje naprave v IBC in obratno. Ob pravilni zasnovi in uporabi postaj je verjetnost navzkrižne kontaminacije minimalna oziroma ničelna. V običajnem avtomatiziranem obratu za proizvodnjo OSD je potrebnih več vrst priključnih postaj, kot so [15]:
Teoretične osnove in pregled literature
11 - Dozirna postaja: Omogoča spraznitev IBC-ja s pomočjo gravitacije skozi spodnji ventil iz zgornje tehnične etaže v procesno napravo v čistem prostoru, ki se nahaja nadstropje nižje. Dozirna postaja je prikazana na sliki 2.7b.
- Sprejemna postaja: Omogoča ravno obratno opisan proces kot dozirna postaja.
Omogoča gravitacijski spust produkta iz procesne naprave v IBC, ki se nahaja nadstropje pod čistim prostorom. Shematski prikaz sprejemne postaje je prikazan na sliki 2.7a.
- Tehtalna postaja: Je najbolj kompleksna postaja, ki izhaja iz sprejemnih postaj ter vsebuje integrirane merilne celice. Zagotavljati mora popolno tesno spojitev med čistim in tehničnim prostorom, saj le-ta obratuje pri različnem tlaku, kateri ne sme vplivati na same meritve mase.
- Dozirna postaja OSD: OSD so bolj občutljivi od formulacij snovi, zaradi česar so zahtevani drugačni ventili, atmosfera ter nakloni zabojnikov. Zahtevane so tudi dodatne naprave, ki preprečujejo popolni prosti pad OSD v zabojnike in posledično deformacije polizdelkov. Opisana postaja se uporablja predvsem pri doziranju postaj oblaganja in pakiranja.
- Sprejemna postaja OSD: Zahteve so identične kot pri dozirni postaji OSD.
Postaja sprejema polizdelke, ki zapuščajo procese tabletiranja, oblaganja ali pregledovanja.
- Sušilna postaja: Je manj zahtevana oziroma uporabljena postaja. Omogoča končno in dodatno sušenje obloženih OSD.
- Parkirna postaja: Je najbolj preprosta postaja in omogoča zgolj skladiščenje IBCs ter zahteva dobro pozicioniranje.
(a) (b)
Slika 2.7: (a) Sprejemna postaja, (b) Dozirna postaja z IBC [15]
2.3.2 Zabojniki
Na prvi pogled so IBCs enostavni zabojniki, izdelani iz nerjavečega jekla. Pa vendar je izbira ustreznega zabojnika pri renovaciji oziroma študiji izgradnje nove tovarne izrednega pomena. Najbolj pogosta uporaba zabojnikov je uporaba za transport in skladiščenje prahu ter OSD, manj pogosta pa za transport granulirnih in oblagalnih suspenzij. Zabojniki morajo biti dimenzionirani glede na ekonomične velikosti serije, ki bo proizvedena v obratu.
Teoretične osnove in pregled literature
12
zabojnikov morajo biti upoštevane tudi značilnosti pretoka snovi oziroma polizdelkov.
Posebej oblikovani zabojniki so primerni za shranjevanje tudi do ene tone OSD ali kapsul, hkrati pa pogosto potrebujejo adaptacije glede na specifičnost produkta, kateri se transportira. IBCs se morajo prilagoditi vrsti priključne postaje, saj morajo biti zgornji in spodnji ventili, priključki za zrak, tesnila in procesni ukazi kompatibilni. Prilagodljivi morajo biti tudi izbranemu sistemu transportiranja, ki je lahko avtomatsko vodeno vozilo, avtonomni mobilni robot, dvigalo ali posebni transporter. Kompatibilni morajo biti z mehanskega vidika kot tudi z vidika elektronsko komunikacijskega sistema za identifikacijo zabojnikov, serije in izdelka [15]. Na koncu pa morajo biti ustrezni tudi z vidika GMP za sistem čiščenja in sušenja. Izbira tipa, velikosti in oblike IBCs zahteva posebno študijo.
2.3.3 Pogoste napake farmacevtskih tablet in posebni procesni izzivi
Na napake, ki se pojavljajo na OSD, pogosto vplivajo predhodni procesi izdelave formulacije, kot tudi same lastnosti surovin ter parametri samega tabletiranja. Surovine so lahko slabe kakovosti ali ne ustrezajo specifikacijam, kar vodi do številnih napak oziroma težav. Formulacija je lahko vir pomanjkljivosti in napak, če material nima dobrega prostega pretoka, stisljivosti ali izmetnih lastnosti. Predelava in granulacija prahu sta pogosto vir napak. Vsak izdelek se na stiskalnici obnaša drugače, tudi če gre za isti izdelek, kateri v proces vstopa v različnih dneh. Variacija pogosto izvira iz sprememb lastnosti učinkovin in pomožnih snovi od serije do serije. Glavni cilj je zmanjšanje teh variacij. Specifikacije OSD so stroge, seznam možnih napak pa dolg. Idealne OSD morajo biti brez vidnih oziroma funkcionalnih napak. Napredek in inovacije v proizvodnji OSD niso zmanjšale težave, in sicer predvsem zaradi zapletenosti stiskalnic in večjih zahtev glede kakovosti produkta.
Reševanje številnih proizvodnih težav zahteva poglobljeno poznavanje procesa granulacije in tabletiranja, ki se realizirajo z izčrpnimi študijami in bogatimi izkušnjami [16]. Na sliki 2.8 so poimenovane najpogostejše napake in izzivi, ki se pojavljajo pri proizvodnji OSD. Le te so v nadaljevanju tudi opisane in grafično predstavljene.
Teoretične osnove in pregled literature
13 Slika 2.8: Pogosti napake OSD ter procesni izzivi [17]
Laminacija krone
Laminacija krone (ang. capping) je termin, ki opisuje delno ali popolno ločitev zgornje ali spodnje krone tablete od glavnega dela. Z drugimi besedami termin predstavlja laminacijo tablete po robu krone oziroma pasu stisnjene tablete. Do tovrstne deformacije prihaja zaradi velike količine drobnega praškastega materiala v granulah, ujetega zraka v granulatu, presuhega granulata, prevelike količine elastičnih pomožnih snovi v formulaciji, prevelike količine lubrikanta, premehke granule in prenizke temperature formulacije. Opisan pojav lahko nastane tudi ob nepravilni nastavitvi sile stiskanja ali pa ob neustrezni obliki stiskalnega orodja (prevelika konkavnost) in je prikazana na sliki 2.9 [18].
Slika 2.9: Prikaz ločitve krone od glavnega dela OSD [18]
Laminacija
Na sliki 2.10 je prikazana laminacija, ki je eden večjih problemov med vsemi defekti.
Predstavlja separacijo tablete v več horizontalnih plasteh. Pojavi se po določenem času ali
Teoretične osnove in pregled literature
14
pa kmalu po stiskanju zaradi ujetega zraka med plastmi tablete ali pa zaradi nezadostne količine vezivne snovi. Napako se lahko minimizira oziroma odpravi z zamenjavo granulacijske metode ter določitvijo ustrezne koncentracije lubrikanta. Vzroki so enaki kot pri napaki, imenovani laminacija krone. Dodamo lahko še vzrok z vidika prehitre dekompresije po stiskanju ali poškodbe stiskalnega orodja ter matric [18].
Slika 2.10: Prikaz laminacije [18]
Krušljivost robov
Tablete, ki imajo ostre robove, so nagnjene k odkrušitvi le-teh. Posledice krušenja so prikazane na sliki 2.11. Krušljivost robov (ang.chipping) se lahko pojavi med procesom stiskanja ali med procesom odpraševanja, oblaganja, transporta in pakiranja. Hkrati pa se moramo zavedati, da je določena krušljivost robov pri procesu odpraševanja zaželena. Zopet so vzroki lahko enaki kot pri laminaciji. Veliko večji vpliv pa ima sama skonstruirana oblika OSD. Krušljivost se pojavi zaradi premajhne količine veziva v formulaciji, preveč suhih granulah ali pa zaradi samih lastnosti API. Velik vpliv na krušljivost ima tudi nepravilna nastavitev stiskalnega tlaka, ki je lahko prevelik ali pa prenizek [18].
Slika 2.11: Prikaz odkrušenih robov [18]
Lepljenje in sprijemanje OSD
Lepljenje je napaka tablete, pri kateri se površina tablete med stiskanjem prilepi na površino stiskalnega orodja ali na steno matrice in posledično nastane na njeni površini film, ki v nadaljevanju ovira izmet tablete kot tudi sam postopek stiskanja. Omenjen pojav je prikazan na sliki 2.12. Osnova za ta pojav so mokre oziroma vlažne granule. Nizka meja taljenja snovi povzroči, da se le ta zmehča pod vplivom toplote, ki se sprosti pri stiskanju. Vzroke lahko iščemo tako v lepljivih API, kot tudi v pomožnih snoveh. Slednje so lahko zelo higroskopične, kar pomeni, da moramo natančno nadzorovati vlago v proizvodnem prostoru.
Sprijemanje formulacije se lahko pojavi tudi zaradi premajhnih matric [18].
Teoretične osnove in pregled literature
15 Slika 2.12: Na levi sliki je prikazano lepljenje tablete na spodnje stiskalno orodje, na desni pa
sprijemanje granulata na steno matrice [18]
Lepljenje granulata
Lepljenje granulata (ang. picking) je izraz, ki se uporablja, ko se majhna količina materiala iz tablete zalepi in odstrani s površine tablete s stiskalnim orodjem in je viden na sliki 2.13.
Z drugimi besedami izraz predstavlja nabiranje materiala na površini stiskalnega orodja.
Vzrok je v oblikovanju žigov s črkami ali številkami, katere se vgravira na tableto. Oznake, ki se gravirajo na tableto, morajo imeti čim večjo velikost. Vzrok za nastanek napake je prevelika vlažnost granul, premajhna količina lubrikanta, previsoka temperatura granulata, prevelika količina vezivne snovi, higroskopične snovi, poškodbe stiskalnega orodja ter že omenjene gravirne črke in številke. Ena izmed rešitev je v kromovi prevleki stiskalnega orodja, ki preprečuje oziroma zmanjšuje lepljenje [18].
Slika 2.13: Prikaz problema imenovanega lepljenje granulata [18]
Razpoke
Pokanje je napaka tablete, pri kateri se na zgornji in spodnji osrednji površini tablet opazijo majhne, drobne razpoke le te so prikazane na sliki 2.14. Redkeje se razpoke pojavljajo na stranskih stenah. Razpoke so dobro vidne v tabletah, ki vsebujejo pigment ali barvilo. Vzrok je lahko v prevelikih granulah, preveč suhem in hladnem granulatu, nezadostni količini veziv, globokih konkavnih stiskalnih orodjih ter pomožnih snoveh z elastičnimi lastnostmi [18].
Sprijemanje tablete na steno matrice
Teoretične osnove in pregled literature
16
Slika 2.14: Vidne razpoke na površini OSD [18]
Pegavost
Slika 2.15 prikazuje pegavost (ang. mottling), ki opisuje neenakomerno porazdelitev barve na tableti, pri čemer svetle ali temne lise izstopajo na sicer enakomerni površini. Ta vrsta napake tablet se pojavi v formulaciji tablet s suhim barvilom. Vzrok se nahaja v premajhni količini in neenakomerni velikosti delcev barvila ter v neustreznem mešanju formulacije [18].
Slika 2.15: Prikaz pegavosti na površini OSD [18]
Variacija mase
Nihanje mase je pogosta napaka tablet med proizvodnjo, kjer lahko povprečna ali posamezna masa tablete preseže določeno mejo. V skladu z USP (United States Pharmacopeia), BP (British Pharmacopeia) & IP (Indian Pharmacopeia) je v tabeli prikazana meja sprejetja oziroma zavrnitve polizdelka glede na variacijo mase.
Preglednica 2.1: Sprejemljivo odstopanje mase OSD [18]
BP/IP USP Sprejemljivo odstopanje
Masa OSD 80 mg ali manj Masa OSD 130 mg ali manj ± 10 %
Vzroke za variacijo mase lahko iščemo v prevelikem raztrosu velikosti granul, neustreznem sušenju, neustreznem toku granulata iz zalogovnika v matrice stiskalne naprave, neustreznem mešanju formulacije, segregaciji granulata ob poviševanju tlaka stiskanja, neustrezni hitrosti stiskanja ter nepravilnem razmaku zgornjega in spodnjega stiskalnega orodja kot tudi v sami sili tabletiranja [18].
Teoretične osnove in pregled literature
17
Variacija trdnosti
Sprememba trdnosti je pogosta napaka tablet, pri kateri lahko posamezna trdnost tablet preseže dovoljeno mejo. Trdnost tablet ne ostane konstantna, vendar ima določen razpon. Za razliko od variacije mase se meja nihanja trdnosti določi s prototipnimi preskusi tablet.
Sprememba trdnosti je pogosta napaka tablet, pri kateri lahko posamezna trdnost tablet preseže dovoljeno mejo. Trdnost tablet ne ostane konstantna, vendar ima določen razpon. Za razliko od variacije mase se meja nihanja trdnosti določi s prototipnimi preskusi tablet.