Večkomponentne pretvorbe z uporabo prolina

1.6 Pregled pretvorb karbonilnih spojin pod zelenimi pogoji

1.6.5 Večkomponentne pretvorbe z uporabo prolina

Štirikomponentna sinteza amino-alkil-pirano-pirazol-karbonitril derivatov Pal, Saha in Dam so odkrili preprost način za sintezo pirano[2,3-c]pirazol-5-karbonitrilov z uporabo štirikomponentne sinteze, ki jo katalizira L-prolin (shema 27).

Pirano[2,3-c]pirazoli so koristni, ker delujejo protirakavo, protivnetno in zavirajo razširjanje tumorja. Reakcija poteka med etil acetoacetatom in hidrazin hidratom ter malononitrilom in aril aldehidom. Slednji neodvisno od substituentov, vezanih na aromatski del molekule, daje visoke pretvorbe. Reakcija ima pri 10-20 minutnem refluksu in 10 mol% L-prolina najboljše pretvorbe - do 94%. ^{[15, 17]}

Shema 27: Štirikomponentna sinteza z uporabo L-prolina

Zaradi amfoterne narave in topnosti L-prolina, ki v vodi tvori zwitter ion, domnevno najprej iz etil acetoacetata in hidrazin hidrata nastane 5-metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-on oz. njegov enolat. Med aldehidom in malononitrilom poteka Knoevenagelova kondenzacija. Nato poteče deprotonacija enolata in napad na Knoevenagelov vmesni produkt, ki vodi do Michaelovega adukta. Nazadnje poteče intramolekularna ciklizacija in tavtomerizacija do ustreznega produkta. ^[18]

Trikomponentna sinteza dihidropirano[c]kromenovih derivatov s (S)-prolinom ali DAHP – diamonijevim hidrogen fosfatom

Zaradi diuretičnih, antikoagulacijskih, protirakavih in antianafilaktičnih lastnosti, je sinteza dihidropirano[c]kromenskih derivatov dobro raziskana. Balalaie je s trikomponentno kondenzacijo pretvoril aromatski aldehid, malononitril in 3-hidroksikumarin do 2-amino-4-aril-5-okso-4H,5H-pirano-[3,2-c]kromen-3-karbonitrila (shema 28). Reakcijo je izvajal pod refluksom v razredčenem etanolu (1:1, H2O-EtOH) ob prisotnosti 10% mol katalizatorja (S)-prolina. ^{[17, 19]}

Blaž Užmah Pretvorbe karbonilnih spojin pod zelenimi pogoji

Shema 28: S (S)-prolin ali DAHP katalizirana trikomponentna sinteza

(S)-prolin katalizira tvorbo alkenov, ki nastanejo in situ s Knoevenagelovo kondenzacijo aril aldehida in malononitrila. Iz (S)-prolina in 4-hidroksikumarina nastane enamin, ki reagira z alkenom, ki nato hidrolizira do produkta. Prav tako je Balalaie uporabil DAHP kot katalizator. Takšna reakcija lahko poteče že pri sobni temperaturi in z malo višjimi pretvorbami kot z uporabo (S)-prolina. Daljši čas izvajanja reakcije tudi poveča pretvorbo. Predlagani mehanizem z DAHP poteka tako, da DAHP katalizira nastanek iminijevega iona z aromatskim aldehidom. Zaradi večje reaktivnosti iminijevega iona poteka Knoevenagelova kondenzacija med aril aldehidom in malononitrilom do nastanka intermediata. Nato poteče dehidracija do nastanka ustreznega produkta. ^{[17, 19]}

Balalaie je reakcijo tudi kasneje optimiziral za izvedbo pod ultrazvočnim obsevanjem.

Reakcija je potekla v vodi že pri sobni temperaturi, vendar je bil tokrat natrijev acetat učinkovitejši katalizator kot DAHP ali (S)-prolin. ^[17]

Blaž Užmah Pretvorbe karbonilnih spojin pod zelenimi pogoji

2 Namen dela

Namen mojega diplomskega dela je bil seznaniti se z nekaterimi pretvorbami karbonilnih spojin (tako z enostavnimi, kot tudi bolj kompleksnimi) in jih izvesti pod zelenimi pogoji. Diplomsko delo sem opravljal v času epidemije Covid-19, tako da je zaradi znanih omejitev naloga pretežno teoretična. Nekatere eksperimente sem kljub temu izvedel in so opisani v nadaljevanju.

Blaž Užmah Pretvorbe karbonilnih spojin pod zelenimi pogoji

3 Eksperimentalni del

Sinteza 2-(3-okso-1,3-difenil-propil)malononitrila

Shema 29: sinteza 2-(3-okso-1,3-difenil-propil)malononitrila

Sintezni podatki:

- R1: n = 9,7 mmol, M = 208,26 g/mol, m = 2,0125 g - R2: n = 10,8 mmol, M = 66,06 g/mol, m = 0,7145 g - LiClO4: n = 6 mmol, M =106,39 g/mol, m = 0,6430 g - Et3N: 3 kapalke

- P: n = 6,4 mmol, M = 274,32 g/mol, m = 1,7623 g - Izkoristek: 66%

Opombe: Se slabo meša in postane zelo lepljiv, potreben je močan magnet. Reakcijo sem izvajal 1 dan. Produkt je izoliran z nučiranjem. Iz TLC je razvidno, da se vse 4 lise produkta P razlikujejo od lise reaktanta R1.

Spektroskopska analiza:

1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.06 (m, 10H), 4.86-4.82 (d, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H) 2.99-2.94 (d, 2H)

Izgled: smolnata zmes oranžne barve

Blaž Užmah Pretvorbe karbonilnih spojin pod zelenimi pogoji

Sinteza dietil 2-(3-okso-1,3-difenilpropil)malonata

Shema 30: Sinteza dietil 2-(3-okso-1,3-difenilpropil)malonata

Sintezni podatki:

- R1: n = 10 mmol, M = 208,26 g/mol, m = 2,0848 g - R2: n = 11,2 mmol, M = 160,17 g/mol, m = 1,7852 g - LiClO4: n = 5,3 mmol, M =106,39 g/mol, m = 0,5602 g - Et3N: 50 kapljic

- P: n = 7,2 mmol, M = 368,43 g/mol, m = 2,6649 g - Izkoristek: 72%

Opombe: Reakcija je eksotermna in sem jo izvajal en dan. Produkt je izoliran z nučiranjem. Iz TLC je za reaktant R1 vidna različna lisa kot za produkt P.

Spektroskopska analiza:

- ¹H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.87 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.43-7.38 (t, 2H), 7.28-7.12 (m, 5H), 4.25-4.15 (m, 3H), 3.99-3.91 (q, 2H), 3.84-3.81 (d, 1H), 3.58-3.41 (m, 2H) 1.26-1.21 (t, 3H), 1.03-0.98 (t, 3H)

Izgled: bel kristaliničen produkt

Blaž Užmah Pretvorbe karbonilnih spojin pod zelenimi pogoji

25 Sinteza 2‐nitro‐1‐(4‐nitrofenil)etan‐1‐ola

Shema 31: Sinteza 2‐nitro‐1‐(4‐nitrofenil)etan‐1‐ola

Sintezni podatki:

- R1: n = 0,53 mmol, M = 151,12 g/mol, m = 0,0798 g - R2: n = 0,52 mmol, M = 61,04 g/mol, m = 0,0318 g - NaOH: n = 0,24 mmol, M =40 g/mol, m = 0,0097 g

Opombe: Posnel sem samo ¹H NMR spekter surove reakcijske zmesi. Na TLC je za reaktant R1 razvidna lisa, ki v NMR ni vidna, zato sklepam, da ostanejo le sledovi, ki se kažejo zaradi močne absorbance v UV območju. Na startu ostane 4-nitrobenzojska kislina, ki je verjetno primes reaktantu R1. Reaktant R2 ima verjetno šibko absorbanco v UV območju, a ni prav bistven, ker je hlapen.

Slika 6: Skica TLC

Spektroskopska analiza:

- ¹H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.26 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 5.63-5.60 (t, 1H), 4.64-4.55 (m, 3H)

Blaž Užmah Pretvorbe karbonilnih spojin pod zelenimi pogoji

4 Rezultati in razprava

Pri eksperimentalnem delu diplomske naloge sem izvajal tri pretvorbe karbonilnih spojin. Vse so potekale v manjšem merilu.

Pri prvih dveh reakcijah Michaelove adicije dietil malonata oz. malononitrila na trans-benzalacetofenon z LiClO4 sem moral podaljšati čas izvajanja reakcije na okoli 24 ur in dodati več trietilamina, saj drugače pretvorba ni potekla. Iz TLC in NMR spektra je razvidno, da pretvorba uspešno poteka, izkoristek je tudi dokaj visok.

Tretja reakcija je reakcija nitroaldolne adicije na 4-nitrobenzaldehid v prisotnosti trdnega NaOH. Produkta pri tej reakciji nisem izoliral, vendar glede na literaturo^[20], kjer poteka reakcija s KOH z 81% izkoristkom sklepam, da bi izkoristek za to reakcijo lahko bil podoben. Z razlago TLC in ¹H NMR spektra sklepam, da pretvorba poteka.

Blaž Užmah Pretvorbe karbonilnih spojin pod zelenimi pogoji

5 Zaključek

V zadnjih desetletjih se je zanimanje za izvajanje pretvorb (karbonilnih) spojin pod zelenimi pogoji znatno povečalo. Vsako leto imamo na voljo vedno več znanstvenih člankov in literaturnih virov s področja zelene kemije, zato je smiselno, da določene konvencionalne sinteze nadomestimo z ekvivalentnimi optimiziranimi sintezami zelene kemije. Sam sem, kolikor so razmere dopuščale, v okviru eksperimentalnega dela pri diplomski nalogi na manjši skali sintetiziral tri produkte, in sicer prva dva z uporabo Michaelove adicije, tretjega pa z nitroaldolno reakcijo. Prav tako sem s teoretičnim delom hotel povzeti pretvorbe pomembnih zelenih reakcij in produktov zadnjih desetletij. Poudarek reakcij je na pretvorbah aldehidov in ketonov z uporabo reakcij adicije in kondenzacije, pretvorbah v terilnici, reakcijah na vodi in večkomponentnih pretvorbah. Ugotovil sem, da določene pretvorbe karbonilnih spojin še vedno niso dovolj optimizirane, zato so takšne reakcije zelene kemije še vedno perspektivno področje za mnoge izboljšave glede reakcijskih pogojev, katalizatorjev, reaktantov, selektivnosti in mehanističnega pristopa k reakciji. Z izvedbo optimizacij ne pripomoremo le k izboljšanju kakovosti narave, kakovosti življenja posameznika in živali, temveč tudi postavimo temelje in pristope, ki jih bodo uporabljale generacije za nami.

Blaž Užmah Pretvorbe karbonilnih spojin pod zelenimi pogoji

6 Literatura

[1] Introducing aldehydes and ketones. Chemguide.

http://www.chemguide.co.uk/organicprops/carbonyls/background.html (pridobljeno 10. avg. 2021)

[2] P. Y. Bruice: Organic chemistry. 8th ed. Santa Barbara: University of California 2015, str. 739-848.

[3] Green chemistry. Epa. https://www.epa.gov/greenchemistry (pridobljeno 10. avg.

2021)

[4] R. A. Sheldon: E Factors, Green Chemistry and Catalysis: An Odyssey. Chem.

Commun. 2008, 3352–3365.

[5] M. Obst, B. König: Organic synthesis without Conventional Solvent. Eur. J. Org.

Chem. 2018, 31, 4213-4232.

[6] R. C. Cioc, E. Ruijter, R. V. A. Orru: Multicomponent Reactions: Advanced Tools for Sustainable Organic Synthesis. Green Chem. 2014, 16, 2958–2975.

[7] R. S. Varma: Journey on Greener Pathways: From the Use of Alternate Energy Inputs and Benign Reaction Media to Sustainable Applications of Nano-Catalysts in Synthesis and Environmental Remediation. Green Chem. 2014, 16, 2027–2041.

[8] A. Sarkar, S. Santra, S. K. Kundu, A. Hajra, G. V. Zyryanov, O. N. Chupakhin, V. N. Charushin, A. Majee: A Decade Update on Solvent and Catalyst-Free Neat Organic Reactions: A Step Forward towards Sustainability. Green Chem. 2016, 18, 4475–4525.

[9] Industrial Phase Transfer Catalysis. Scientific Update.

https://www.scientificupdate.com/process-chemistry-articles/industrial-phase-transfer-catalysis/ (pridobljeno 10. avg. 2021)

[10] E. Díez-Barra, A. de la Hoz, S. Merino, P. Sánchez-Verdú: Regioselectivity and diastereoselectivity in the phase transfer catalysed Michael addition of 2-phenylcyclohexanone. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2359–2362.

[11] J. Mokhtari, M. R. Naimi-Jamal, H. Hamzeali, M. G. Dekamin, G. Kaupp:

Kneading Ball-Milling and Stoichiometric Melts for the Quantitative Derivatization of Carbonyl Compounds with Gas-Solid Recovery. ChemSusChem 2009, 2, 248–254.

[12] M. B. Gawande, V. D. B. Bonifácio, R. Luque, P. S. Branco, R. S. Varma:

Solvent-Free and Catalysts-Free Chemistry: A Benign Pathway to Sustainability.

ChemSusChem 2014, 7, 24–44.

[13] Q. Ding, D. Zhu, H. Jin, J. Chen, J. Ding, H. Wu: Eco-Friendly One-Pot Synthesis of 2,4-Disubstituted Thiazoles by Grinding under Catalyst- and Solvent-Free Conditions. Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 2011, 186, 220–224.

[14] M. O. Simon, C. J. Li: Green Chemistry Oriented Organic Synthesis in Water.

Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 1415–1427.

Blaž Užmah Pretvorbe karbonilnih spojin pod zelenimi pogoji

[15] N. Shapiro, A. Vigalok: Highly Efficient Organic Reactions “on Water”, “in Water”, and Both. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2849–2852.

[16] G. W. Breton, C. A. Hughey: A Grignard-like Organic Reaction in Water. J.

Chem. Educ. 1998, 75, 85.

[17] B. S. Vachan, M. Karuppasamy, P. Vinoth, S. Vivek Kumar, S. Perumal, V.

Sridharan, J. C. Menéndez: Proline and Its Derivatives as Organocatalysts for Multi- Component Reactions in Aqueous Media: Synergic Pathways to the Green Synthesis of Heterocycles. Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 87–110.

[18] H. Mecadon, M. R. Rohman, I. Kharbangar, B. M. Laloo, I. Kharkongor, M.

Rajbangshi, B. Myrboh: L-Proline as an Efficicent Catalyst for the Multi-Component Synthesis of 6-Amino-4-Alkyl/Aryl-3-Methyl-2,4-Dihydropyrano[2,3-c]Pyrazole-5-Carbonitriles in Water. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 3228–3231.

[19] S. Abdolmohammadi, S. Balalaie: Novel and Efficient Catalysts for the One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrano[c]Chromene Derivatives in Aqueous Media.

Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3299–3303.

[20] M. Hutchings, T. Wirth: Safe use of nitromethane for aldol reactions in flow. J Flow Chem. 2016, 6, 202–205.

In document DIPLOMSKO DELO Blaž Užmah (Strani 33-46)