DIPLOMSKO DELO

UNIVERZA V LJUBLJANI

FAKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJO

DIPLOMSKO DELO

Tjaša Kovačič

Ljubljana, 2021

UNIVERZA V LJUBLJANI

FAKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJO VISOKOŠOLSKI ŠTUDIJSKI PROGRAM KEMIJSKA

TEHNOLOGIJA

2H-PIRAN-2-ONI IN NJIHOVI DERIVATI KOT POMEMBNE NARAVNE SPOJINE TER GRADNIKI

V ORGANSKI SINTEZI

DIPLOMSKO DELO

Tjaša Kovačič

MENTOR: doc. dr. Krištof Kranjc

Ljubljana, 2021

I

IZJAVA O AVTORSTVU

diplomskega dela

Spodaj podpisana Tjaša Kovačič sem avtorica diplomskega dela z naslovom:

2H-piran-2-oni in njihovi derivati kot pomembne naravne spojine ter gradniki v organski sintezi.

S svojim podpisom zagotavljam, da:

• je diplomsko delo rezultat mojega raziskovalnega dela pod mentorstvom doc. dr.

Krištofa Kranjca;

• sem poskrbela, da so dela in mnenja drugih avtorjev, ki jih uporabljam v predloženem diplomskem delu, navedena oziroma citirana v skladu z navodili;

• se zavedam, da je plagiatorstvo, v katerem so tuje misli oziroma ideje

predstavljene kot moje lastne, kaznivo po zakonu (Zakon o avtorski in sorodnih pravicah – uradno prečiščeno besedilo (ZSAP-UPB3) (Ur. List RS, št.

16/2007));

• sem poskrbela za slovnično in oblikovno korektnost diplomskega dela;

• je elektronska oblika diplomskega dela identična tiskani obliki diplomskega dela.

V Ljubljani, 30. 8. 2021 Podpis avtorice:

II Iskreno se zahvaljujem doc. dr. Krištofu Kranjcu za mentorstvo, nasvete in pomoč pri pisanju diplomskega dela. Zahvaljujem se tudi izr. prof. dr. Urošu Grošlju za pregled

dela in strokovno mnenje.

III 2H-piran-2-oni in njihovi derivati kot pomembne naravne spojine ter gradniki v organski sintezi

Povzetek: V diplomski nalogi sem predstavila in opisala pirane, 2H-piran-2-one in njihove derivate kot pomembno skupino naravnih spojin s široko uporabnostjo v organski sintezi s poudarkom na cikloadicijah. V literaturi sem poiskala, kje se nahajajo in kje vse se uporabljajo. Glede na njihove terapevtske učinke se veliko uporabljajo pri raziskavah v medicini. Najdemo jih prav tako v rastlinah in živalih, kjer imajo različne vloge, kot so na primer obramba, zaviralci delovanja različnih encimov, naravni pigmenti… Sintezne poti do 2H-piran-2-onov in njihove nadaljnje reakcije sem opisala in jih predstavila s shemami. Malo bolj podrobno sem opisala Diels–Alderjevo reakcijo, eno najpomembnejših metod pri nastajanju novih C–C vezi in premostenih bicikličnih spojin.

Na koncu sem predstavila še splošne spektroskopske značilnosti 2H-piran-2-onov za dokazovanje 2H-piran-2-onov s pomočjo IR, UV in NMR spektroskopije.

Ključne besede: 2H-piran-2-oni, cikloadicije, Diels–Alderjeva reakcija

2H-pyran-2-ones and their derivatives as efficient synthetic compounds and building blocks in organic synthesis

Abstract: In this Diploma work I have presented and described pyrans, 2H-pyran-2-ones and their derivatives as an important class of natural compounds with broad application in organic synthesis with emphasis on cycloadditions. In literature I have found their occurrence and their usage. Considering their therapeutic effects, they are often used in medicinal research. It is possible to find them in plants and animals, where they have different roles. For example, defense, inhibitors of various enzymes, natural pigments…

I have described synthetic pathways to 2H-pyran-2-ones and their further reactions and represented these with schemes. I have also described Diels–Alder reaction, one of the most important methods in forming new C–C bonds and bridged bicyclic compounds. At the end I have added a presentation of general spectroscopic features of 2H-pyran-2-ones for identifying 2H-pyran-2-ones with IR, UV and NMR spectroscopy.

Keywords: 2H-pyran-2-ones, cycloadditions, Diels–Alder reaction

IV

KAZALO

1. UVOD ... 1

2. NAMEN DELA... 2

2.2. Pirani in piranoni ... 2

2.2.1. Pojavljanje 2H-piran-2-onov v naravi ... 3

2.3. Sintezne poti do 2H-piran-2-onov ... 7

2.3.1. Kondenzacijsko-ciklizacijske reakcije ... 8

2.3.2. Wittigova reakcija... 10

2.3.3. α,β-nenasičeni enoni ... 10

2.3.4. Sililni reagenti ... 11

2.4. Reakcije 2H-piran-2-onov ... 12

2.4.1. Elektrofilna adicija in substitucija ... 13

2.4.2. Reakcije z nukleofili ... 14

2.4.3. Fotokemične reakcije ... 15

2.4.4. Cikloadicijske reakcije ... 16

3. SPEKTROSKOPSKE ZNAČILNOSTI 2H-PIRAN-2-ONOV ... 21

4. ZAKLJUČEK ... 22

5. LITERATURA ... 23

KAZALO SLIK

Slika 2: Struktura flavonoidov ... 4

Slika 3: Tangeretin ... 5

Slika 4: Izoflavonski skelet... 5

Slika 5: Strukturi genisteina (levo) in daidzeina (desno) ... 5

Slika 6: Kumarin ... 6

Slika 7: Brodifacoum ... 6

Slika 8: Makova kislina ... 7

Slika 9: Kojična kislina ... 7

Slika 10: Reaktivna mesta na 2H-piran-2-onskem obroču ... 12

Slika 11: Cikloadicija in cikloreverzija ... 17

V

KAZALO SHEM

Shema 1: Splošna cikloadicija alkenov in alkinov na 2H-piran-2-one ... 2

Shema 2: Prikaz treh pristopov k sintezam 2H-piran-2-onov ... 8

Shema 3: Kislinsko katalizirana reakcija β-ketoestrov ... 8

Shema 4: Bazično katalizirana reakcija β-ketoestrov ... 9

Shema 5: Kislinsko katalizirana sinteza kumalne kisline ... 9

Shema 6: Sintezna pot do 2H-piran-2-onov z LiN(Prⁱ)2 ... 9

Shema 7: Prikaz nastanka 2H-piran-2-onov z nenasičenimi enoni ... 10

Shema 8: Sinteza 3-acilamino-2H-piran-2-ona ... 11

Shema 9: Sinteza 3-acilamino-6-substituiran-2H-piran-2-ona ... 11

Shema 10: Sinteza 2H-piran-2-onov iz sililnih reagentov... 11

Shema 11: Prikaz bromiranja 2H-piran-2-onskega obroča pod različnimi pogoji ... 13

Shema 12: Prikaz nitriranja 2H-piran-2-ona pod različnimi pogoji ... 14

Shema 13: Prikaz klorometiliranja 2H-piran-2-ona ... 14

Shema 14: Prikaz reakcije na substituentih ... 15

Shema 15: Fotokemične reakcije 2H-piran-2-ona ... 16

Shema 16: Fotoliza 2H-piran-2-ona v prisotnosti senzibilizatorja ... 16

Shema 17: Prikaz Diels–Alderjeve reakcije iz 2H-piran-2-onov do benzenskih derivatov ... 17

Shema 18: Cikloadicija med 3-hidroksi-2H-piran-2-onom in alil alkoholom kot začetna stopnja sinteze taksola ... 18

Shema 19: Diels–Alderjeva reakcija 2H-piran-2-onov z alkinom kot dienom ... 18

Shema 20: Primer Diels–Alderjeve reakcije s 3-acilamino derivati 2H-piran-2-onov in alkini kot dienofili ... 19

Shema 21: Sinteza indolov ... 19

Shema 22: Dvojna Diels–Alderjeva reakcija z alkenom kot dienom ... 20

VI

SEZNAM UPORABLJENIH KRATIC IN SIMBOLOV

Ac acetilna skupina

Ar arilna skupina

DMF dimetilformamid

Et etilna skupina

HIV humani imunodeficientni virus IR infrardeča spektroskopija

Me metilna skupina

NMR jedrska magnetna resnonanca

iPr izopropilna skupina TMS tetrametilsilan

UV ultravijolična spektroskopija

1

1. UVOD

V mojem diplomskem delu so ključna spojina piranoni. Piranoni so pomembna skupina spojin, katerih skelet je prisoten v mnogih naravnih spojinah, ki jih najdemo v bakterijah, rastlinah in živalih. Te spojine so zanimive za raziskovanje in tudi za terapevtsko uporabo, saj so zelo raznolike spojine z različnimi funkcijami. Piranoni (včasih znani tudi kot pironi) sodijo v skupino heterocikličnih kemičnih spojin, ki vsebujejo šestčlenski obroč z enim atomom kisika in eno karbonilno funkcionalno skupino. Poznamo 2H-piran-2-on in 4H-piran-4-on, ki sta izomera. V diplomski nalogi sem predstavila reakcije 2H-piran-2-onov, ki temeljijo na pericikličnih pretvorbah, torej cikloadicijah. Pri cikloadicijskih reakcijah se običajno tvorijo spojine z obročem. Ena najbolj pomembnih cikloadicijskih reakcij je Diels–Alderjeva reakcija, znana tudi kot [4+2] cikloadicija. Pri tej reakciji sta začetna reaktanta dien in dienofil, ki se cikloadirata v nov cikloheksenski derivat. Kot dien se lahko uporabi tudi 2H-piran-2-on ter njegove derivate; pri tem z uporabo ustreznih dienofilov nastanejo premostene bi- ali policiklične spojine.

2

1. NAMEN DELA

Namen moje diplomske naloge je pregled literature in predstavitev homologne skupine substituiranih piranov in piranonov. Osredotočila sem se tudi na njihovo nahajanje v okolju (oz. v živih organizmih) ter na njihovo vlogo. Nameravam predstaviti tudi sintezne poti do nekaterih derivatov 2H-piran-2-onov in različne reakcije, v katerih sodelujejo. Največji poudarek nameravam posvetiti reakcijam cikloadicije (Diels–Alderjeve reakcije) in predstaviti najpogosteje uporabljene primere z 2H-piran-2-oni, kar je bilo v prvotnem načrtu seveda predvideno kot eksperimentalni del, vendar zaradi pandemije Covid-19 nisem imela možnosti, da bi ga izvedla, zato bom predstavila samo literaturne podatke in spektroskopske značilnosti za 2H-piran-2-one. Eksperimentalni načrt dela je vključeval uporabo alkenov ali alkinov kot dienofilov (shema 1), kjer bi v prvi stopnji predvidoma nastal oksabiciklo[2.2.2]oktenski oz. oksabiciklo[2.2.2]oktadienski intermediat, ki pa bi se pod termičnimi reakcijskimi pogoji po odcepu molekule CO2 pretvoril v šestčlenski obročni sistem; v primeru alkinov bi bil to že končni aromatski produkt, v primeru alkenov pa bi se nastali cikloheksadienski sistem običajno aromatiziral ali pa reagiral še naprej do biciklo[2.2.2]oktenskih dvojnih aduktov.

+

R⁵ R⁶

O O

R⁶ R⁵ R² R³

R⁴

R¹

- CO₂

R⁵

R⁶ R¹ R² R³

R⁴

+

O O

R⁴

R³ R²

R¹

R5

R₅

O O

R¹ R²

R³ R⁴ R₅

R₅

R₅ R₅

R¹ R² R³ R⁴

- CO₂

[O]

R⁴ R⁵

R⁶ R¹ R² R³

Shema 1: Splošna cikloadicija alkenov in alkinov na 2H-piran-2-one

1.2. Pirani in piranoni

Derivate pirana najdemo tako pri živalih kot tudi pri rastlinah. Piran je spojina s šestčlenskim heterocikličnim obročem in z dvema dvojnima vezema. Njegov skelet vsebuje pet atomov ogljika in en atom kisika, pri tem so štirje atomi ogljika sp² hibridizirani, preostali atom ogljika pa je sp³ hibridiziran. Pri nomenklaturi tega skeletnega sistema je položaj sp³ hibridiziranega atoma ogljika posebej poimenovan.

V strukturi A (slika 1) je atom ogljika na poziciji 2 sp³ hibridiziran, kar pomeni, da je nanj vezan dodatni vodik, spojina se zato imenuje 2H-piran. Podobno je pri strukturi B (slika 1), sp³ hibridiziran atom se nahaja na mestu 4, zato jo imenujemo 4H-piran.

Strukturi C in D (slika 1) prikazujeta strukturi piranonov. Piranoni so spojine s

3 piranskim skeletnim obročem na katerega imajo na mestu prejšnjega sp³ hibridiziranega ogljikovega atoma vezano karbonilno skupino. Poimenovanje je podobno kot pri piranih. Struktura C predstavlja 2H-piran-2-on (v literaturi se pojavljata tudi starejši poimenovanji 2-piranon ali α-piron) in struktura D, ki predstavlja 4H-piran-4-on (v starejši literaturi se omenja tudi kot 4-piranon ali γ- piron). [1]

O O O O O

O

A B C D

Slika 1: Pirani in piranoni

2H-piran-2-on je šestčlenski nenasičen ester (lakton), ki združuje fizikalne in kemične lastnosti alkenov in arenov. Aromatski značaj opazimo skozi enostavne elektrofilne substitucije kot so nitriranje, sulfoniranje in halogeniranje. Alifatske značilnosti 2H- piran-2-onov pa lahko prikažemo z njihovo vlogo v Diels–Alderjevih reakcijah, kjer delujejo kot dieni, redkeje pa tudi kot dienofili.

1.2.1. Pojavljanje 2H-piran-2-onov v naravi

2H-piran-2-one poznamo že več kot eno stoletje, vendar se v organskih sintezah bolj številčno začnejo pojavljati šele po letu 1960. Kot gradniki so prisotni v mnogih naravnih spojinah, ki izvirajo iz bakterij, rastlin in živali, vključno z morskimi organizmi, insekti itd., ter se vključujejo v biološke procese s pomembnimi vlogami, kot je npr. obramba pred drugimi organizmi. Mnogi 2H-piran-2-onski derivati so uporabni v vlogi izhodnih spojin za pretvorbe v potencialno farmakološko aktivne spojine kot so zaviralci proteaze HIV, antimikotiki, protiglivične snovi, naravni pigmenti… [1]

Naravne 2H-piran-2-one delimo na bufadienoide, 4-hidroksipiran-2-one, stiril-2- piranone, kumarine, 6-alkilpiran-2-one, flavone in druge. Odkrivanje 2H-piran-2-onskih derivatov in njihovih terapevtskih učinkov je vodilo do številnih raziskav v medicini pri zdravljenju HIV, Alzheimerjeve bolezni, visokega holesterola in različnih vrst raka (levkemija, rak na dojkah…). [2]

Večja skupina spojin s piranskim obročem so flavoni (slika 2), ki jih najdemo pri začimbah ter pri nekaterih vrstah sadja in zelenjave. Se slabo absorbirajo v telesu in se hitro izločijo. Struktura flavonoidov temelji na 2-fenil-1-benzopiran-4-onu, kot je

4 prikazano na sliki 2. Mednje spadajo apigenin, tangeritin, krizin, luteolin, tricetin, 6- hidroksiflavon… Te v organski kemiji sintetiziramo preko več metod npr. Allan–

Robinsonova reakcija, Auwersova sinteza, Baker–Venkataramanova premestitev, preko dehidrativne ciklizacije 1,3-diaril diketonov…

O

O

1

2

3 5 4

6 7

8 1´

2´

3´

4´

5´

6´

Slika 2: Struktura flavonoidov

Apigenin ali 4',5,7-trihidroksiflavon najdemo pri številnih rastlinah, sadju in zelenjavi. Je trdna rumena kristalinična snov, ki se lahko uporablja tudi za barvanje volne.

Najpogostejši viri so cvetovi kamilice, peteršilj in zelena. Največji vir je peteršilj in sicer se v njem nahaja 215,5 mg apigenina / 100 g peteršilja, v posušenem peteršilju pa le 45 mg / 100 g. [3,4,5]

Luteolin ali 3',4',5,7-tetrahidroksiflavon deluje kot antioksidant, ki se nahaja v listih, skorji, lubju, cvetovih detelje in v cvetnem prahu ambrozije. Prav tako ga najdemo v zelenjavi (zelena, brokoli, artičoka, peteršilj, regrat…), v sadju (pomaranča), v začimbah (origano) ter v olivnem olju. Luteolin je prav tako rumenega kristaliničnega videza. [6,7]

6-hidroksiflavon je flavon in je zaviralec citokroma P450 družine 2, ki je encimski protein v metabolizmu, povezan z oksidativnimi procesi in ksenobiotiki (vključno z maščobnimi kislinami). V človeškem telesu je protein kodiran s CYP2C9 (citokrom P450, družina 2, poddružina C, član 9) gensko sekvenco. 6-hidroksiflavon najdemo v listih rastline Barleria prionitis, ki raste zlasti v Indiji. Prav tako se uporablja kot terapevtsko zdravilo za zdravljenje tesnobnih motenj. [8,9,10,11]

Tangeretin (slika 3) ali 4',5,6,7,8-pentametoksiflavon se nahaja v lupini citrusov, na primer v mandarini. Tangeretin je spojina, ki nastopa v obrambnih mehanizmih rastlin, katere brani pred boleznimi tako, da krepi celično steno. Tangeretin lahko iz olupkov citrusov izoliramo s pomočjo kolonske in tekočinske kromatografije, med tem, ko je metoda ekstrakcije še v preučevanju. Tangeretin je na voljo tudi kot prehransko dopolnilo.

[12]

5 O

O O

O

O

O

O

1

2

3 4 6 5

7 8

1´

2´

3´

4´

5´

6´

Slika 3: Tangeretin

Izoflavonski skelet se nekoliko razlikuje od flavonskega in sicer po položaju fenilne skupine, kot je razvidno iz slike 4. Najpogostejši vir izoflavona je soja, kjer najdemo izoflavona genstein in daidzein. Prav tako se izoflavoni nahajajo tudi v drugih stročnicah (zelen fižol, zlat in črn fižol, čičerika), kjer je njihova naloga, da odganjajo patogene glive in druge mikrobe, ki bi povzročile bolezni. [13,14]

O

O

1 2 4 3 5

6 7

8

1´ 2´

3´

4´

5´

6´

Slika 4: Izoflavonski skelet

K izoflavonom sodita tudi naravni spojini daidzein (4',7-dihidroksiizoflavon) in genistein (4',5,7-trihidroksiizoflavon) (slika 5). Najdemo ju v številnih rastlinah kot so volčji bob, soja, fižol, kodzu in v kavi. V rastlinah se proizvajata po fenilpropanoidni poti sekundarne presnove. Njuna naloga je, da delujeta kot nosilca signalov in ščitita rastline pred patogenimi napadi. V medicini se uporabljata za lajšanje menopavze, osteoporoze, zniževanje holesterola v krvi, za zmanjševanje tveganja raka in za lajšanje bolezni srca.

[13,15, 16]

O O

H

OH O

OH

O O

H

O

OH Slika 5: Strukturi genisteina (levo) in daidzeina (desno)

Kumarin (slika 6) in njegovi derivati sodijo v skupino fenilpropanoidov. Najdemo jih v rastlinah, poimenovanih po sladkem vonju spojine, kot so: vanilijeva trava

6 (Anthoxanthum odoratum), sladko drevo (Galium odoratum), sladka trava (Hierochloe odorata) in sladka detelja (rod Melilotus). Njegova naloga je, da ščitijo rastline kot kemična obramba pred plenilci. Uporablja se tudi v farmaciji kot zdravilo varfarin, ki deluje kot antikoagulant, saj zavira nastajanje krvnih strdkov, globoko vensko trombozo in pljučne embolije. Kumarin ali 1-benzopiran-2-on je brezbarvna kristalinična snov z vonjem vanilije in grenkega okusa. [17,18]

O O

Slika 6: Kumarin

Eden od kumarinskih derivatov je brodifacoum, natančneje derivat 4-hidroksikumarina.

(slika 7). V zadnjih letih je eden najpogosteje uporabljenih pesticidov. Uporablja se kot rodenticid za zatiranje glodalcev in prav tako za zatiranje večjih škodljivcev, npr.

oposuma. Pri zastrupitvi pri ljudeh in hišnih ljubljenčkih je potrebno daljše zdravljenje z vitaminom K, saj se brodifacoum v telesu zadržuje do devet mesecev, zaradi dolge razpolovne dobe. [19]

O

Br

OH O

Slika 7: Brodifacoum

Mekonska kislina ali makova kislina (slika 8) je snov, ki jo najdemo v rastlinah iz družine makov (Papaveraceae). Makova kislina predstavlja dikarboksilno kislino, saj njena struktura vsebuje dve karboksilni skupini (-COOH) in eno karbonilno skupino (C=O) vezano na piranski obroč (v bistvu gre za deriva 4H-piran-4-ona). Je brezbarvna, malo topna v vodi in bolje v alkoholu. Uporablja se v namen analitičnega označevanja za prisotnost opija. [20]

7 O

O

OH

O

OH O

O H

Slika 8: Makova kislina

Pri procesu fermentacije sladnega riža za proizvodnjo japonskega riževega vina, nastane kojična kislina (slika 9) kot stranski produkt. Je kelacijska spojina, ki jo proizvaja več vrst gliv, predvsem glive Aspergillus oryzae. Njena naloga je zaviranje nastanka pigmenta v rastlinskih in živalskih tkivih. Prav tako se nahaja v hrani npr. v morskih sadežih, kjer ohranja rdečo barvo tkiv in v kozmetiki za posvetlitev kože pri zdravljenju različnih kožnih bolezni. [21,22]

O

O

OH

O H

Slika 9: Kojična kislina

1.3. Sintezne poti do 2H-piran-2-onov

Večino sintez 2H-piran-2-onov uvrščamo med heterociklizacije. Heterociklična spojina, lakton, lahko nastane iz ene ali dveh alifatskih spojin s tvorbo nove C–C vezi med komplementarnima skupinama (nukleofilna na enem in elektrofilna na drugem fragmentu). Končna ciklizacijska stopnja do zaželene spojine običajno poteče s pomočjo tvorbe nove C–O vezi tako, da med seboj reagirajo ustrezne funkcionalne skupine, npr.

karbonilna in estrska skupina.[28] 2H-piran-2-onske obroče pripravimo na tri najpogostejše načine (a, b in c), ki so prikazani na shemi 2. Razvoj tovrstnih sinteznih strategij v splošnem temelji na t.i. retrosinteznem razmišljanju.[1]

Poti, ki vodijo do nastanka 2H-piran-2-onov, so:

• kondenzacijsko-ciklizacijske reakcije,

• Wittigova reakcija,

• iz α,β-nenasičenih enonov,

• s pomočjo sililnih reagentov,

• iz (Z)-2-en-4-inojske kisline,

• s ciklizacijo glutakonske kisline.

8 C

H₃

R¹ O

+

O

R¹ a

R¹ O O

O

R¹

O O

R¹ CH₃

R¹ O

+

O

O R¹ b

R¹ O

+

C H₃

O O

R¹

c

+ +

+

Shema 2: Prikaz treh pristopov k sintezam 2H-piran-2-onov

1.3.1. Kondenzacijsko-ciklizacijske reakcije

Kondenzacijsko-ciklizacijska reakcija je najpogostejše uporabljen tip sinteze 2H-piran- 2-onov. Pri tej strategiji iz β-ketoestrov tvorimo željene 2H-piran-2-onske produkte.

Kislinsko katalizirana intramolekularna kondenzacija (shema 3) etil acetoacetata (1) v prisotnosti plinastega HCl vodi do nastanka 3-acetil-4-hidroksi-6-metil-2H-piran-2-ona (2). To spojino nato segrevamo v žveplovi(VI) kislini, da dobimo končni produkt 4- hidroksi-6-metil-2H-piran-2-on (3) (shema 3).[1]

O C H₃

O

O CH₃ HCl (g)

O OH

O CH₃ O

C H₃

H₂SO₄

O OH

O C

H₃

1 2 3

Shema 3: Kislinsko katalizirana reakcija β-ketoestrov

Poleg kislinsko kataliziranih kondenzacij poznamo tudi bazično katalizirane kondenzacije, primer take je predstavljen na shemi 4. Etil acetoacetat (1) reagira z etil etoksimetilencianoacetatom (4), kjer preko vmesnega intermediata dobimo končen produkt 6-metil-2H-piran-2-on-3,5-dikarboksilat (5).[1]

9

C H₃

O O

O CH₃ +

N O

O C H3

O CH3

NaOEt

O NH

C H₃

O CH₃ O

O O

C

H₃ H₂O

O O

C H₃

O CH₃ O

O O

C H₃

1 4 5

Shema 4: Bazično katalizirana reakcija β-ketoestrov

Primer sintezne poti b predstavlja sinteza kumalne klisline (7) (t.j. 2H-piran-2-on-5- karboksilna kislina), ki jo lahko sintetiziramo s pomočjo kislinsko katalizirane samo- kondenzacije formilocetne kisline, dobljene z dekarboksilacijo α-hidroksijantarne kisline (6). Dekarboksilacija poteka v prisotnosti bakra, temu sledi dehidracija, ki vodi do nastanka nesubstituiranega 2H-piran-2-ona (8) (shema 5).[1]

O OH

O O H O

H H₂SO₄ olje

O O

H O

O O

OH

O

Cu

Δ O O

6 7 8

Shema 5: Kislinsko katalizirana sinteza kumalne kisline

Sinteza 6-alkil-4-hidroksi-2H-piran-2-onov 11 (shema 6) je primer sintezne poti c. Prva stopnja sinteze je nastanek dianiona iz β-ketoestra 9 s pomočjo močne baze, npr.

LiN(ⁱPr)2. Naslednji korak sinteze je kondenzacija z estrom, ki vodi do intermediata 10.

Nato nadaljujemo s segrevanjem β,δ-diketoestra 10 (vakuumska piroliza), da dobimo končni produkt 6-aril-4-hidroksi-2H-piran-2-on 11.[1]

O O O

R

R´COOEt

O O

O O R

(CF₃CO)₂O CF₃COOH

O O

OH

11 9 10

LiN(ⁱPr)₂

R´

R´

C H₂ ^–

CH^–

O O R

O

Shema 6: Sintezna pot do 2H-piran-2-onov z LiN(ⁱPr)2

10 1.3.2. Wittigova reakcija

Wittigova reakcija je kemična reakcija, kjer aldehid ali keton reagira s trifenil fosforjevim ilidom, imenovanim tudi Wittigov reagent. Kot produkt te reakcije dobimo alkene in trifenilfosforjev oksid.[23,24,25] Z uporabo Wittigove reakcije lahko izvedemo sintezo 4,6-disubstituiranih 2H-piran-2-onov. Pri reakciji segrevamo fosforan z različnimi 1,3- diketoni.[1]

1.3.3. α,β-nenasičeni enoni

α,β-nenasičeni enoni so pomembni intermediati za sinteze 2H-piran-2-onov, ki lahko nastanejo z acetiliranjem olefinov. Aleni so organske spojine, v katerih ima centralni ogljikov atom dve dvojni vezi z obema sosednjima ogljikovima atomoma.[26] 1,2- alenske ketone 12 uvrščamo k α,β-nenasičenim ketonom in jih lahko koristno uporabljamo pri različnih organskih sintezah.[1] Zaradi pomanjkanja elektronov lahko reagirajo z nukleofilnimi reagenti; tako lahko nastanejo β-substituirani β- in γ-nenasičeni funkcionalizirani alkeni 14. Sintezo je iz 12 možno izvesti z dodatkom dietil malonata (13) ob prisotnosti katalizatorja K2CO3 pri sobni temperaturi. S ciklizacijo dobljenih alkenov 14 pa lahko dobimo ustrezno substituirane 2H-piran-2-one 15 (shema 7).[1]

C

H₂ C C R¹ C R² O

+

O O

O O

CH₃ CH₃ K₂CO₃

C

H₃ R¹

R² O O O

CH₃

O O CH₃

O R² R¹

O CH₃ O

O CH₃

12 13 14 15

Shema 7: Prikaz nastanka 2H-piran-2-onov z nenasičenimi enoni

Primer novejše stereoselektivne sinteze 2H-piran-2-onov je dimerizacija ciklobutenonov z odpiranjem obroča, ki jo katalizirajo rutenijevi in rodijevi kompleksi. Z rodijevim kompleksom, ki ima visoko katalitično aktivnost pri neposredni vezavi ciklobutenonov z alkeni s cepitvijo C–C vezi, poteče adicija. Te reakcije predvidoma vključujejo η⁴- vinilketone in metalociklopentanone kot intermediante, vendar pa najverjetneje ne obeh hkrati. Obdelava ciklobutenonov s 5 mol % katalizatorja [{RuCl2(CO)3}2] v toluenu pri temperaturi 100 °C po 12 urah daje produkte 6-alkenil-2H-piran-2-one z (Z)- selektivnostjo. Z uporabo drugega katalizatorja [{RhCl2(CO)3}2] pa dobimo produkte z (E)-selektivnostjo.

Sinteza 3-acilamino-2H-piran-2-onov (18) poteka z reakcijo β-alkoksivinilpolifluoroalkil ketonov 16 z N-acilglicini 17 (shema 8). S slednjim reagirajo tudi enaminoni 19, kjer dobimo 3-acilamino-6-substituirane-2H-piran-2-one 18 (shema 9).[1]

11

R O

O CH₃

+

O O H

O

NH R

Ac₂O 120 - 160°C

O O

R

O

NH R

16 17 18

Shema 8: Sinteza 3-acilamino-2H-piran-2-ona

R¹ O

N CH₃

CH₃

+

O O H

O

NH R

Ac₂O

O R¹

O

NH R

O

17 18 19

Shema 9: Sinteza 3-acilamino-6-substituiran-2H-piran-2-ona

1.3.4. Sililni reagenti

Sililketoni 20 sodelujejo pri reakciji [4+2] cikloadicije z elektronsko bogatimi 1,3-dieni 21, kjer preko intermediata dobimo 2H-piran-2-one 22 (shema 10). Prav tako dobimo substituirane 2H-piran-2-one z reakcijo med O-silil cianohidrini in ciklobutendioni. Pri reakciji pride do spontane migracije sililnega fragmenta, pri čemer se eliminira cianidni ion, nato nastane intermediat, 4-acilciklobutenon, ki se v zadnji stopnji pretvori do željenega 2H-piran-2-ona.[1]

Si C O R³

R³ R³

+

R¹ C H2

O O

R² Si

CH3

C H3 CH3

R¹= -CH₃, -OCH₃, -(CH₃)₃SiO

O^–

Si R³

R³ R³

R¹

O R² O C Si H3 CH3

C H3

O O

R¹

Si C H3 CH3

CH3

1) Δ 2) H₂O

O O

R³

Si R³

R³ R³

20

21 22

R³= -CH₃, -OCH₃, -OH

Shema 10: Sinteza 2H-piran-2-onov iz sililnih reagentov

12

1.4. Reakcije 2H-piran-2-onov

Slika 10 prikazuje 2H-piran-2-onski obroč in položaje ogljikov, ki so reaktivni za napade nukleofilnih reagentov (Nu), in tiste, ki reagirajo z elektrofilnimi zvrstmi (E). Mesta C-2, C-4 in C-6 predstavljajo položaje, ki so po naravi elektrofilni. Gostota elektronov na mestih C-3 in C-5 ostaja nespremenjena, zato sta uspešni tarči za elektrofilne napade.

Prisotnost alkilne ter alkoksi skupine ali prisotnost drugih elektrondonorskih skupin (zlasti, če so vezane na mestih C-4 in C-6) olajša elektrofilno substitucijo v 2H-piran-2- onskem obroču na C-3 in C-5 mestu. Nasprotno pa elektronakceptorske skupine, ki so vezane na mestu C-3, zmanjšajo reaktivnost na mestih C-4 in C-6 ter s tem dajejo prednost nukleofilnim reakcijam. Ti dve opažanji povesta, da so 2H-piran-2-onski obroči bolj dovzetni za nukleofilne reakcije. Prav tako skupine kot so metoksi, metilsulfanilne in metilsulfoksidne skupine olajšajo nukleofilne napade na mestu C-4. Poleg elektrofilnih in nukleofilnih reakcij lahko na 2H-piran-2-onskem obročnem sistemu potekajo tudi fotokemične in cikloadicijske reakcije, kjer delujejo kot ciklični dieni.[1]

O O

E

Nu

E Nu

Nu ₁ ²

3 4 5

6

Slika 10: Reaktivna mesta na 2H-piran-2-onskem obroču

V nadaljevanju bom predstavila ter opisala nekaj značilnih reakcij, ki potekajo na 2H- piran-2-onskih sistemih:

• elektrofilne adicije in substitucije,

• nukleofilne reakcije,

• redukcije,

• fotokemične reakcije,

• cikloadicijske reakcije.

13 1.4.1. Elektrofilna adicija in substitucija

a) Halogeniranje

Prisotnost elektrondonorskih substituentov na 2H-piran-2-onskem obroču daje prednost elektrofilnim reakcijam, če pa tovrstne skupine niso prisotne, pa potrebujemo ostrejše pogoje, ki vodijo do substitucijskih ali adicijskih reakcij. Bromiranje nesubstituiranega 2H-piran-2-ona (8) (shema 11) poteče pri 60 °C ob presežku broma, kjer nastane adicijski produkt 3,4,5,6-tetrabromotetrahidro-2H-piran-2-on (23). Toda v vrelem tetraklorometanu (pri temperaturi 77 °C) nastane substitucijski produkt 3-bromo-2H- piran-2-on (24). Pri obsevanju 2H-piran-2-ona v 1,2-dikloroetanu ob prisotnosti broma pa nastane drugačen adicijski produkt 5,6-dibromo-5,6-dihidro-2H-piran-2-on (25).[1]

O O

Br₂/CCl₄

77°C O O

Br presežek Br₂

60°C O

Br

Br Br

Br O

hνBr₂, -78°C

O O

Br

Br

8

23 24

25

Shema 11: Prikaz bromiranja 2H-piran-2-onskega obroča pod različnimi pogoji

b) Nitriranje

Shema 12 prikazuje nitriranje nesubstituiranega 2H-piran-2-ona (8) z nitronijevim tetrafluoroboratom, kjer dobimo 5-nitro-2H-piran-2-on (26). V prisotnosti fenilnega obroča na položaju 6 2H-piran-2-onskega obroča se z mešanico dušikove(V) in žveplove(VI) kisline arilni obroč nitrira do produkta 29. Nitriranje 6-fenil-2H-piran-2- ona (28) s 67% dušikovo(V) kislino pa daje 3-nitro-2H-piran-2-on (27).[1]

14

O O ^O

+ O

N⁺ O^– O

O N⁺ O^–

O

O

8 26

O O

94% HNO₃

42°C ^{O O}

N⁺ O^–

O

67% HNO₃ 42°C

O O

N⁺ O^– O

27 28 29

NO₂⁺BF₄^-, MeNO₂

Shema 12: Prikaz nitriranja 2H-piran-2-ona pod različnimi pogoji

c) Klorometiliranje

Klorometiliranje 2H-piran-2-ona 30 s formaldehidom in klorovodikovo kislino, prikazano na shemi 13, daje 3-klorometil-2H-piran-2-on (31). Prisotnost alkilnih substituentov, na primer metilnega, na položajih C-5 in C-6 2H-piran-2-onskega obroča olajša klorometiliranje, vendar se regioselektivnost ne spremeni, zato analogno dobimo 3-klorometil-5,6-dimetil-2H-piran-2-on (31a).[1]

O R¹

R² O

HCHO HCl

O R¹

R² O

Cl

30: R¹= R²= H

30a: R¹= R²= -CH₃

31: R¹= R²= H

31a: ^{R1= R2= -CH}3

Shema 13: Prikaz klorometiliranja 2H-piran-2-ona

1.4.2. Reakcije z nukleofili

Na reakcije 2H-piran-2-onov z nukleofili močno vpliva prisotnost substituentov, vezanih na obroč. Nukleofilne reakcije, reakcije odpiranja obroča, transformacije obroča in reakcije krčenja obroča omogoča le prisotnost dobrih izstopajočih skupin ali elektronakceptorskih substituentov. Vrste reakcij, ki so odvisne od uporabljenega nukleofila, so:[1]

15

• Reakcije z ogljikovimi nukleofili

• Reakcije z dušikovimi nukleofili

• Reakcije z žveplovimi nukleofili

• Reakcije krčenja obroča

• Reakcije odpiranje obroča

• Reakcije na substituentih

a) Reakcije z ogljikovimi nukleofili

Karboanioni so organski anioni, ki imajo negativni naboj na ogljikovem atomu. Zlahka se tvorijo iz različnih organokovinskih reagentov in predstavljajo zelo močne nukleofile, ki so zmožni sprožiti reakcije transformacij obročev. Kot vir karboaniona lahko uporabljamo tudi karbonilne spojine, ki vsebujejo α-metilno ali metilensko skupino (glede na karbonilno skupino) v ciklični ali aciklični spojini. Iz 2H-piran-2-onov lahko z različnimi karboanioni preko bazno-katalizirane transformacije obroča pripravimo arene in heteroarene, do katerih po klasičnih poteh pridemo le stežka.[1]

b) Reakcije na substituentih

Primer reakcije na substituentih je bazno-katalizirana reakcija 4-tiometil-2H-piran-2-ona 32 z etil acetoacetatom (1) v DMF in z bazo KOH pri sobni temperaturi, kjer kot posledica substitucije na mestu C-4 nastaneta dva različna produkta (shema 14). Prvi produkt etil (6-aril-3-ciano-2H-piran-2-en-4-il)acetat (33) nastane po hidrolizi, drugega pa dobimo preko substitucijsko-ciklizacijske reakcije, ki vključuje ciano skupino in tako nastane pirano[3,4-c]piran-3,4-dion (34). Oba produkta nastaneta v približno enakih množinah.[1]

O O

S CH₃ C N

Ar^–

+

O

C O H₃

O

CH₃

KOH DMF

O O

C N

Ar^–

O

O CH₃

+

O O

O O

C H₃

O O

C H₃

Ar^–

32 1 33 34

Shema 14: Prikaz reakcije na substituentih

1.4.3. Fotokemične reakcije

2H-piran-2-onski obroči so podvrženi tudi fotokemičnim reakcijam, pri čemer nastanejo zanimivi produkti, ki se jih na druge načine zelo težko pripravi. Fotoliza 2H-piran-2-onov (shema 15) je odvisna od prisotnosti kisika (torej od tega, če uporabimo aerobne ali anaerobne pogoje) ter od vrste uporabljenega topila. Reverzibilno reakcijo predstavlja

16 obsevanje preprostega 2H-piran-2-on (8) v argonski matrici pri temperaturi med 8 in 20 K, ki pripelje do nastanka acikličnega ketenskega aldehida 35. Pri dolgotrajnem obsevanju pri temperaturi 77 K pa nastane biciklični lakton 36 z visokim izkoristkom. Ta spojina hkrati predstavlja tudi glavni intermediat pri sintezi ciklobuta-1,3-diena (37).

Segrevanje raztopine ciklobuta-1,3-diena pa povzroči nastanek dimera 38 in acetilena (39). Reakcije so prikazane na shemi 15. [1]

C O

O hν 8-20 K

O O

hν

Et₂O, 75 K O O

hν - CO₂

Δ + ^{HC CH}

8

35 36 37 38 39

Shema 15: Fotokemične reakcije 2H-piran-2-ona

Poleg uporabljenega topila na potek fotokemične reakcije močno vpliva tudi uporaba senzibilizatorjev. Fotoliza 2H-piran-2-ona (8) v metanolu vodi do nastanka olefinskega acikličnega estra 41. Medtem ko pri fotolizi v prisotnosti senzibilizatorja, acetofenona, izoliramo triciklične premostene dimere 40 (shema 16). [1]

O

O O

O H

H

+

O O

O H

H

hν acetofenon

MeOH/Et₂O ^{O O}

hν

MeOH O

O C

C H3

O

8 41

40

Shema 16: Fotoliza 2H-piran-2-ona v prisotnosti senzibilizatorja

1.4.4. Cikloadicijske reakcije

Cikloadicija predstavlja koncertirano reakcijo dveh π elektronskih sistemov, ki tvorita nov obroč s pomočjo nastanka dveh novih σ vezi in ene nove π vezi. Cikloadicijo lahko prikažemo z reakcijsko shemo, ki prikazuje nastanek obroča s pomočjo ukrivljenih puščic, ki nakazujejo premik elektronskih parov (slika 11). Ciklizacija je lahko reverzibilna, obratni reakciji rečemo cikloreverzija. Modre puščice na sliki 11 kažejo reakcijo cikloadicije, rdeče pa predstavljajo reakcijo cikloreverzije, torej odpiranje obroča.[28]

17

Slika 11: Cikloadicija in cikloreverzija

1.4.4.1. Diels–Alderjeva reakcija

Med cikloadicijske reakcije sodi Diels–Alderjeva reakcija znana tudi kot [4+2]

cikloadicija. Je ena najboljših metod za tvorbo novih C–C vezi v enem samem koraku.

Pri tej reakciji sta začetna reaktanta dien in dienofil, ki se v enem koraku Diels–Alderjeve cikloadicije združita v nov cikloheksenski derivat. V primeru uporabe 2H-piran-2-ona 42 kot diena, ob uporabi različnih alkenskih dienofilov (shema 17) v prvi stopnji nastanejo premostene biciklične spojine (oksabiciklo[2.2.2]okteni). Zaradi ostrih termičnih pogojev, ki so običajno potrebni za cikloadicijo, tako nastali primarni cikloadukti običajno niso stabilni in pride do eliminacije ogljikovega dioksida, kar daje cikloheksadienske sisteme. Temu lahko sledi aromatizacija z eliminacijo vodika (ali kakšne druge primerne skupine oz. manjše stabilne molekule), kar na koncu vodi do derivatov benzena (43) (shema 17).

V različnih naravnih virih najdemo funkcionalno zelo bogate premostene spojine, ki lahko nastanejo kot produkti sinteze z visoko funkcionaliziranimi šestčlenskimi obroči.

Osnoven primer take cikloadicije je sinteza prekurzorja dela skeleta taksola (shema 18).

Sintezo sproži reakcija kondenzacije fenilboronske kisline s 3-hidroksi-2H-piran-2-onom (44) in alilnim alkoholom 45. Tako nastane boronski ester 46, ki se s pomočjo intramolekularne Diels–Alderjeve cikloadicije pretvori v biciklo[2.2.2]oktenski lakton 47. [4+2] cikloadicija tvori nova obroča, eden nastane s cikloadicijo, drugi pa je posledica prisotnosti vezne verige. Tako dobimo petčlenski ter šestčlenski obroč, ki ju v nadaljevanju preoblikujemo v željeni biciklo[4.3.0]nonenski sistem 48, kot je razvidno iz sheme 18.[1,28]

OO

OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO O

R¹

+

R² 3

O O

R³ R² R¹

- CO₂

42 43

R¹

R³ R²

Shema 17: Prikaz Diels–Alderjeve reakcije iz 2H-piran-2-onov do benzenskih derivatov

18

O O

OH

+

O H

O O

PhB(OH)₂

O O

O B O

O

O

O O O

O O B

O

H

OH O

O O O

O H

H

44 45 46 47 48

endo-Diels-Alderjeva

reakcija prerazporeditev

Shema 18: Cikloadicija med 3-hidroksi-2H-piran-2-onom in alil alkoholom kot začetna stopnja sinteze taksola

Malo drugačne reakcijske poti nam ponuja različica Diels–Alderjeve reakcije, ki poteka z alkini 50 kot dienofili (shema 19). Tu v prvi stopnji cikloadicije iz 2H-piran-2-onov 49 nastanejo 2-oksabiciko[2.2.2]okta-5,7-dien-3-oni 51, ki tudi vsebujejo CO2 most; vendar pa so tovrstni sistemi zaradi prisotnosti dveh dvojnih vezi bistveno bolj nestabilni od primarnih intermediatov, nastalih ob cikloadicijah alkenov, zato pride do spontane eliminacije CO2 z retro-hetero-Diels–Alderjevo reakcijo. Kot končni produkt neposredno nastane benzenski obroč 52 (shema 19). Zaradi nestabilnosti 2-oksabiciklo[2.2.2]okta- 5,7-dien-3-oni 51 še niso bili izolirani in karakterizirani.[29]

O O

R⁴

R³ R²

R¹

+

R⁵

R⁵

O O

R¹ R²

R³ R⁴ R⁵

R⁵

-co₂

R⁵ R⁵

R¹ R² R³ R⁴

49 50 51 52

Shema 19: Diels–Alderjeva reakcija 2H-piran-2-onov z alkinom kot dienom

1.4.4.1.1. Diels–Alderjeve reakcije z derivati 3-acilamino-2H-piran-2-onov

Cikloadicije aktiviranih 2H-piran-2-onov pogosto lahko potekajo že pri nežnih pogojih, nasprotno pa za Diels–Alderjeve reakcije z uporabo derivatov 3-acilamino-2H-piran-2- onov potrebujemo razmeroma visoko temperaturo. Da jo dosežemo, je običajno potrebno uporabiti refluks v topilih z visokim vreliščem. S pomočjo mikrovalovnega obsevanja v zaprtih ampulah v posebnih mikrovalovnih reaktorjih se lahko izognemo uporabi topil z visokim vreliščem. Pri tem lahko namesto topil z visokim vreliščem uporabimo topila kot so toluen, voda ali pa reakcije izvedemo celo brez prisotnosti topila (v talini); na ta način poenostavimo postopke izolacije, povečamo stopnjo čistosti produktov in izboljšamo celokupni izkoristek. Primer je reakcija med derivati 3-acilamino-2H-piran-2-ona 53 (shema 20), ki ob dodatku alkina 50 in ob obsevanju z mikrovalovi (pri temperaturi od 140 do 170 °C v topilu, ki je primerno za take pogoje) po 10 minutah do 3,5 urah preko bicikličnih intermediatov 54, premostenih s CO2 mostom, in s sledečo spontano eliminacijo CO2 v nadaljevanju dobimo visoko substituirane aniline 55 kot končne produkte (shema 20). Cikloadicije z nesimetrično substituiranim acetilenom 50 (R⁵ ≠ R⁶),

19 ki ima na eni strani trojne vezi vodik, regioselektivno vodijo do anilinskih produktov, ki vsebujejo vodike na mestu dva in pet (55, R² = R⁵ = H).

O O

NH O

R¹ R²

R³ R⁴

+

R⁵

R⁶

MW

O O

N

H O

R¹ R⁶

R⁵ R⁴ R³

R² - CO₂

R⁵ R⁴

R³ R²

R⁶

NH O

R¹

53 50 54 55

Shema 20: Primer Diels–Alderjeve reakcije s 3-acilamino derivati 2H-piran-2-onov in alkini kot dienofili

Naslednji primer cikloadicije (shema 21) izhaja iz derivata 3-acilamino-2H-piran-2-ona 53 in (Z)-1-metoksibut-1-en-3-ina (56), ki predstavlja dienofil s trojno in dvojno vezjo.

Reakcija poteka z mikrovalovnim obsevanjem pri 150 °C in traja od 45 do 180 minut. Pri tem prvenstveno poteče cikloadicija s trojno vezjo dienofila in tako dobimo derivate benzena 57 z 2-metoksietenilno skupino, ki se z ustrezno količino razredčene kisline že pri sobni temperaturi (ali ob rahlem segrevanju) enostavno ciklizirajo v substituirane indole 58 (shema 21). Ta reakcija predstavlja enostavno sintezo 1,5,6-trisubstituiranih indolov, ki jih je sicer težko pripraviti z drugimi postopki.

O O

R² R³

NH O

R¹

+

C H₃

O

C H

MW, 150°C toluen 45^-180 min

O R³ R²

O O

CH3

NH

O

R¹ - CO₂

R² R³

NH O

R¹ O CH3

H⁺ THF (24h) ali EtOH

( 10^-15 min, MW) O

R² R³

N O

R¹

53 56 57 58

Shema 21: Sinteza indolov

Cikloadicija alkenov na 2H-piran-2-one (shema 22) ponuja širšo raznolikost nastalih produktov kot je to v primeru cikloadicij alkinov. Prva stopnja reakcije med 2H-piran-2- onom 49 in alkenom 59 je enaka kot pri reakciji z alkinom, le da nastali premosteni sistem 60 vsebuje le eno dvojno vez in je zato nekoliko stabilnejši. Vseeno pa tudi v teh primerih pogosto pride do eliminacije CO2 iz intermediata 60, kar vodi do nastanka cikloheksadienskega sistema 61, ki kaže visoko reaktivnost in se tako hitro pretvori v nove spojine. Cikloheksadieni 61 namreč lahko služijo kot novi dieni, torej da reagirajo z novo molekulo dienofila 59 in tvorijo biciklo[2.2.2]oktenske sistreme 62. Druga možnost pa je, da z aromatizacijo (ali eliminacijo ustreznih skupin) iz 61 nastanejo derivati benzena. Zgoraj opisani primeri večinoma vsi potekajo z visoko regio- in stereoselektivnostjo, kar je skladno s periciklično naravo teh pretvorb. [29]

20

O O

R¹ R² R³ R⁴

R⁶

R⁶ R⁶

R⁶

O R³

R² R⁶

R⁶ R⁶

R⁶ R⁴ O

R¹

- CO₂ R⁴

R³ R²

R¹ R⁶ R⁶ R⁶ R⁶

R⁶

R⁶ R⁶

R⁶

R⁶ R⁶

R⁶ R⁶

R³ R²

R⁴ R⁶ R⁶ R⁶

R⁶ R¹

49

59

60 61 62

59

Shema 22: Dvojna Diels–Alderjeva reakcija z alkenom kot dienom

21

2. SPEKTROSKOPSKE ZNAČILNOSTI 2H-PIRAN-2-ONOV

Strukture 2H-piran-2-onov lahko določamo z različnimi spektroskopskimi metodami, vključno s pomočjo UV, IR in NMR spektroskopije. Dokončno strukturo v trdnem pa potrdimo z rentgensko difrakcijsko analizo monokristalov.

Ultravijolično spektrometrijo (UV) uporabljamo za določanje strukture organskih in anorganskih spojin. Uporabljamo jo lahko tudi za kvantitativno določanje koncentracije absorbirajočih zvrsti. Absorbanco vzorca merimo s fotometrom pri čemer dobimo absorpcijski spekter.[30] Spekter 2H-piran-2-onov vsebuje dva značilna absorpcijska vrhova z valovnima dolžinama 216 nm in 289 nm. Vzorec, ki vsebuje 4H-piran-4-one, pa ima absorpcijska vrhova z valovnima dolžinama 246 nm in 260 nm.[1]

Infrardeča spektrometrija (IR) meri absorbanco svetlobe za posamezno frekvenco začetne svetlobe. Vzbujanje nihanj vezi povzroča energija, ki jo ima infrardeča svetloba. S točno določeno valovno dolžino, ki je značilna za posamezne vezi, se vzbudijo različna nihanja vezi, posledično pride do absorbance določenih valovnih dolžin spektra infrardeče svetlobe. IR spekter, značilen za 2H-piran-2-one, vsebuje frekvence za nihanje C=O vezi pri 1730 do 1704 cm^–1, včasih pa tudi manj intenzivne signale pri visoki frekvenci od 1770 do 1740 cm^–1. Prav tako prisotnost dodatnih funkcionalnih skupin v 2H-piran-2- onskem skeletnem obroču vpliva na absorpcijske maksimume. Prisotne skupine lahko povzročajo rdeče in modre premike, ki so odvisni od narave in položaja substituenta.

Rdeči premiki so premiki signala proti manjši energiji (torej k daljši valovni dolžini oz.

manjši frekvenci). Položaj signala pri modrih premikih pa se pomika proti svetlobi z večjo energijo (torej z večjo frekvenco oz. krajšo valovno dolžino). Značilna absorpcija v IR spektru za 4H-piran-4-one se pojavi pri valovni dolžini 1667 cm^–1.[1]

Nuklearna magnetna resonanca (NMR) nam pove, v kakšnem okolju se nahaja proton (kemijski premik), vidimo pa tudi značilno obliko signalov (sklopitveni vzorec) ter relativno razmerje med protoni v molekuli (integral), kar nam omogoča določati strukture različnih produktov. NMR spekter nesubstituiranega 2H-piran-2-ona vsebuje dva kompleksna multipleta s kemijskimi premiki med 6,38 in 6,43 ppm (glede na TMS), ki ustrezata protonoma na mestih tri in pet. Druga dva signala pa vidimo pri 7,56 in 7,77 ppm, pripadata pa protonoma na mestih štiri in šest.[1]

22

3. ZAKLJUČEK

Izhodne spojine mojega dela so bili različno substituirani 2H-piran-2-oni. Piranoni so zelo razširjena skupina spojin, ki jih najdemo v vseh treh kraljestvih; rastlin, živali in bakterij. Največ jih najdemo v sadju, zelenjavi, začimbah… kjer imajo vlogo antioksidantov in največkrat delujejo kot naravni pigmenti. Zelo učinkoviti so na področju medicine, kjer se uporabljajo kot izhodne spojine za pretvorbo v potencialno farmakološke aktivne spojine v vlogi zaviralcev proteaze HIV, antimikotikov, protiglivičnih snovi… Prav tako so zanimivi iz vidika organskih sintez, saj na njih lahko potekajo številne reakcije: fotokemične reakcije, reakcije na substituentih, nukleofilne in elektrofilne reakcije ter najpogostejše reakcije, cikloadicije. Slednje sem opisala bolj podrobno in predstavila shematske poteke teh reakcij. Predstavila sem najpogostejše cikloadicije pri kateri nastanejo nove C–C vezi, kjer se kot začetni reaktanti, dieni, uporabljajo različno substituirani 2H-piran-2-oni. Ob uporabi različnih dienofilov nastanejo kot primarni intermediati biciklične spojine, premostene s CO2, ki so sicer v večini primerov nestabilni ter tako v nadaljnjih reakcijskih stopnjah vodijo do končnih produktov: bodisi benzenskih derivatov ali pa do dvojnih biciklo[2.2.2]oktenskih aduktov. Na kratko sem predstavila tudi spektroskopske lastnosti 2H-piran-2-onov, ki so ključne pri karakterizacijah tovrstnih spojin (UV, NMR in IR spektroskopija).

23

4. LITERATURA

[1] A. Goel, V. J. Ram: Natural and synthetic 2H-pyran-2-ones and their versatility in organic synthesis, Tetrahedron 2009, 65, 7865–7913.

[2] G. P. McGlacken, I. J. S. Fairlamb: 2-Pyrone Natural Products and Mimetics:

Isolation, Characterisation and Biological Activity. Nat. Prod. Rep. 2005, 22, 369–385.

[3] E. Caldwell: The compound in the Mediterranean diet that makes cancer cells mortal, Medical Express. 2013.

https://medicalxpress.com/news/2013-05-compound-mediterranean-diet-cancer- cells.html (pridobljeno jun. 2021)

[4] M. Venigalla, E. Gyengesi, G. Munch: Curcumin and Apigenin – novel and promising therapeutics against chronic neuroinflammation in Alzheimer´s disease, Neural Regeneration Research, 2015, 10, 1181–1185.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4590215/ (pridobljeno jun. 2021)

[5] B. Delage, A. Crozier: Flavonoids, Oregon State University, 2015.

https://lpi.oregonstate.edu/mic/dietary-factors/phytochemicals/flavonoids (pridobljeno 6.7.2021).

[6] J. Mann: Secondary Metabolism. 2. izd., Oxford, UK, 1992, 297–280.

[7] Y. Lin, R. Shi: Luteolin, a flavoid with potentials for cancer prevention and therapy, Curr. Cancer. Drug Targets, 2008, 8, 634–646.

[8] M. Romkes, M. B. Faletto, J. A. Blaisedell: Cloning and expression of complementary DNAs for multiple members of the human cytochrome P450IIC subfamily. Biochemistry 1991, 30, 3247–3255.

[9] K. Inoue, J. Inazawa, Y. Suzuki, T. Shimada: Fluorescence in situ hibridization analysis of chromosomal localization of three human cytochrome P450 2C genes (CYP2C8, 2C9 and 2C10) at 10q24. J. Hum. Genet. 1994, 39, 337–343.

[10] M. Daniel: Medicinal Plants: Chemistry and Properties. Science Publishers. 2006, 78.

[11] Ren Lihuan, Wang Feng, Xu Zhiwen, Chan Wing Man, Zhao Cunyou, Xue Hong:

GABAA receptor subtype selectivity underlying anxiolytic effect of 6-hidroxyflavone.

Biochemical Pharmacology, 2010, 79, 1337–1344.