UNIVERZA V LJUBLJANI
FAKULTETA ZA FARMACIJO
JAN LISAC
MAGISTRSKA NALOGA
ENOVITI MAGISTRSKI ŠTUDIJSKI PROGRAM FARMACIJA
Ljubljana, 2022
JAN LISAC
RETROSPEKTIVNA ANALIZA DROBLJENJA TRDNIH FARMACEVTSKIH OBLIK ZA APLIKACIJO PO NAZOGASTRIČNI SONDI PRI POSTOPERATIVNIH
BOLNIKIH
Retrospective analysis of crushing solid dosage forms for administration via nasoenteric tubes in postoperative patients
ENOVIT MAGISTRSKI ŠTUDIJSKI PROGRAM FARMACIJA
Ljubljana, 2022
I
Magistrsko nalogo sem opravljal na Univerzi v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo pod mentorstvom izr. prof. dr. Tomaža Vovka, mag. farm., in na Kliniki za otorinolaringologijo in cervikofascialno kirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana pod somentorstvom doc. dr. Aleša Grošlja, dr. med.
Zahvala
Zahvalil bi se rad mentorju izr. prof. dr. Tomažu Vovku, mag. farm., za vse predano znanje, potrpežljivost, nešteto koristnih nasvetov, dostopnost in usmerjanje pri pisanju. Iskrena hvala tudi somentorju doc. dr. Alešu Grošlju, dr. med., za izjemno odzivnost, prilagodljivost in strokovnost. Prav tako gre zahvala Nejcu Pečniku, dipl. zn., za vso pomoč pri izdelavi vprašalnika, praktične nasvete in predstavitev dela na kliniki.
Nenazadnje bi se rad zahvalil tudi vsem bližnjim, posebej družini in prijateljem, ki ste mi bili skozi študentska leta v ogromno oporo in me spodbujali tudi takrat, ko sam nisem verjel vase. Iskrena hvala Jaki, Slađani, Seleni in vsem, ki ste bili in ostajate tu zame.
IZJAVA
Izjavljam, da sem magistrsko nalogo samostojno izdelal pod mentorstvom izr. prof. dr.
Tomaža Vovka, mag. farm. in somentorstvom doc. dr. Aleša Grošlja, dr. med.
Ljubljana, 2022 Jan Lisac
Predsednik komisije: prof. dr. Mitja Kos, mag. farm.
Mentor: izr. prof. dr. Tomaž Vovk, mag. farm.
Somentor: doc. dr. Aleš Grošelj, dr. med.
Član komisije: doc. dr. Eva Tavčar
II
KAZALO VSEBINE
1. UVOD ... 1
1.1 Interakcije med zdravili ... 1
1.1.1 Farmacevtske interakcije ... 2
1.1.2 Farmakodinamične interakcije ... 2
1.1.3 Farmakokinetične interakcije ... 3
1.2 Enteralna prehrana ... 4
1.2.1 Izbira sonde za enteralno prehrano ... 4
1.2.2 Vrste sond za enteralno prehrano ... 5
1.2.3 Materiali za izdelavo enteralne cevke ... 9
1.2.4 Načini dostave po cevkah ... 9
2. NAMEN ... 11
3. MATERIALI IN METODE DELA ... 12
3.1 Klinično okolje ... 12
3.2 Bolniki ... 12
3.3 Zdravila ... 13
3.3.1 Pregled potencialnih interakcij med zdravili ... 13
3.3.2 Drobljenje zdravil ... 15
3.4 Vprašalnik za medicinsko osebje ORL ... 15
3.4.1 Vsebinska validacija vprašalnika ... 15
4. Rezultati in razprava ... 17
4.1 Bolniki ... 17
4.2 Zdravila ... 17
4.2.1 Zdravila, ki so jih prejemali bolniki na kliniki ... 18
4.2.2 Zdravila, ki so del redne terapije bolnikov ... 19
4.3 Interakcije ... 21
4.3.1 X-interakcije ... 22
4.3.2 D-interakcije ... 28
4.4 Drobljenje trdnih FO... 35
4.4.1 Izzivi pri drobljenju trdnih FO ... 35
4.4.2 Drobljenje trdnih FO pri hospitaliziranih bolnikih na ORL ... 37
4.5 Raziskava o informiranosti medicinskega osebja glede dajanja zdravil po NGS 53 5. Sklep ... 64
6. Literatura ... 66
III
7. Priloge ... 71
KAZALO SLIK
Slika 1: Shematski prikaz delitve farmakodinamičnih in farmakokinetičnih procesov ... 1Slika 2: Shematski prikaz farmakodinamičnih interakcij ... 3
Slika 3: Nazogastrična sonda ... 5
Slika 4: Nazoduodenalna sonda ... 6
Slika 5: Nazojejunalna sonda ... 6
Slika 6: Perkutana gastrostoma ... 7
Slika 7: Perkutana jejunostoma ... 7
Slika 8: Perkutana gastrojejunostoma ... 8
Slika 9: Frekvence posameznih tipov interakcij pri per os in NGS bolnikih ... 21
Slika 10: Pogostost rokovanja z NGS ... 53
Slika 11: Prostor, kjer poteka drobljenje tablet/odpiranje kapsul ... 54
Slika 12: Pogostost uporabe zaščitnih sredstev ... 55
Slika 13: Umivanje rok pred in po drobljenju tablet/odpiranju kapsul ... 56
Slika 14: Pregled odgovorov medicinskega osebja o sprejemljivosti drobljenja/odpiranja različnih trdnih FO. ... 57
Slika 15: Pogostost uporabe različnih medijev za raztapljanje trdnih FO za dajanje po NGS. ... 58
Slika 16: Pogostost spiranja sonde pred in po dajanju trdnih FO. ... 59
Slika 17: Informiranost medicinskega osebja glede dajanja zdravil skupaj s hrano ... 60
Slika 18: Medinsko osebje, na katerega se anketiranci obrnejo v primeru dvoma ... 61
Slika 19: Pogostost podajanja informacij s strani medicinskega osebja glede zdravil v povezavi s hrano ... 61
Slika 20: Viri informacij o zdravilih, po katerih najpogosteje posega medicinsko osebje na ORL ... 63
IV
KAZALO PREGLEDNIC
Preglednica I: Kategorije posameznih tipov interakcij programa Lexi-comp® ... 14
Preglednica II: Spolna sestava bolnikov ... 17
Preglednica III: Zdravila, ki so jih bolniki prejemali na kliniki ... 18
Preglednica IV: Frekvenca pojavnosti interakcij tipa X pri bolnikih ... 22
Preglednica V: Frekvenca pojavnosti interakcij tipa D pri bolnikih ... 28
Preglednica VI: Običajne okrajšave za farmacevtske oblike ... 35
Preglednica VII: Trdne FO in drobljenje: da ali ne? ... 39
V
POVZETEK
Enteralna sonda (ES) pogosto predstavlja edini način za prejem predpisane terapije bolnikom z oteženim požiranjem. Namen magistrske naloge je bil pri bolnikih, ki so bili v letu 2020 hospitalizirani na Kliniki za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo (ORL), identificirati potencialne interakcije (PI) med zdravili s pomočjo programa Lexi-comp® in v Povzetkih glavnih značilnosti zdravila (SmPC) in literaturnem viru preveriti ustreznost terapije z vidika drobljenja trdnih farmacevtskih oblik (FO) za aplikacijo po ES. Dodatno smo želeli preveriti razumevanje pravilnega ravnanja pri aplikaciji zdravil po ES, kar smo izvedli z izdelavo vprašalnika za medicinsko osebje na ORL. Klinično pomembne interakcije (tipa D in X) smo zabeležili pri 58 bolnikih, ki so lahko požirali (per os), ter pri 122 bolnikih z vstavljeno ES. Pri obeh skupinah bolnikov skupaj se je interakcij tipa D pojavilo 284, interakcij tipa X pa 131. Pri obeh tipih interakcij smo najpogosteje identificirali kombinacije učinkovin z nesteroidnimi antirevmatiki (NSAR). Pri D tipu so to bile interakcije NSAR z aspirinom, escitalopramom in furosemidom, pogoste so bile tudi interakcije med učinkovinami z delovanjem na centralni živčni sistem kot so klometiazol, nitrazepam, tramadol in skopolamin. Pri interakcijah tipa X je bila najpogostejša interakcija med ibuprofenom in metamizolom (61,1 % vseh X-interakcij). Bolnikom z vstavljeno ES smo preverili ustreznost terapije (skupno 167 različnih trdnih FO) z vidika drobljenja zdravil za raztapljanje in aplikacijo po ES. Po SmPC je drobljenje tablet ali odpiranje kapsul dovoljeno pri 10 zdravilih (6,0 %), nedovoljeno ali nepriporočljivo pri 44 zdravilih (26,3 %), pri preostalih (67,6 %) pa ni navedeno. Po literaturnem viru je drobljenje tablet ali odpiranje kapsul dovoljeno pri 37 zdravilih (22,2 %) in nedovoljeno pri 20 zdravilih (12,0 %). Po vzoru francoske raziskave smo med medicinsko osebje na ORL razdelili 38 vprašalnikov, s katerimi smo preverili, kako v praksi poteka aplikacija zdravil po ES. Izpolnjenih vprašalnikov smo prejeli 31 (81,6 %). Zaposleni povečini vedo, da se tablet z oblogo ne sme drobiti, ustrezno je tudi raztapljanje v različnih medijih. Problematično je njihovo znanje o dajanju zdravil v povezavi s hrano, vprašljivi so tudi določeni higienski standardi. V prihodnje lahko izboljšanje aplikacije zdravil bolnikom z oteženim požiranjem dosežemo z oblikovanjem natančnejših navodil za drobljenje zdravil, z izogibanjem aplikacije kombinacij zdravil, ki vstopajo v klinično pomembne interakcije, in z vključitvijo (kliničnega) farmacevta v zdravstveni tim.
VI
ABSTRACT
Enteral feeding tubes (EFTs) are often the only way for a patient with swallowing difficulties to receive prescribed therapy. The purpose of this master's thesis was to identify potential drug interactions (PIs) using the online Lexi-comp® program, and in the Summary of Product Characteristics (SmPC) and in the literature source to verify the adequacy of therapy in terms of crushing solid dosage forms (DF) for administration via EFT in patients admitted to the Clinic for Otorhinolaryngology and Cervicofacial Surgery (ORL) in 2020. In addition, the understanding of the correct preparation and administration of drugs via EFT was evaluated using a specially developed questionnaire for medical staff at the ORL. Clinically significant interactions (types D and X) were observed in 58 patients who were able to swallow (per os) and in 122 patients with inserted EFT. In both groups of patients, a total of 284 D-type interactions and 131 X-type interactions occurred. Combinations with non- steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) were most commonly identified in both types of interactions. In D-type interactions, these were NSAID interactions with aspirin, escitalopram, and furosemide, also common were interactions of NSAID with agents which affect the central nervous system such as clomethiazole, nitrazepam, tramadol, and scopolamine. In X-type interactions, the most common interaction was between ibuprofen and metamizole (61.1 % of all X- type interactions). Patients with inserted EFT were inspected if their therapy (167 different solid DFs) had been appropriate in terms of crushing drugs for dissolution and administration via EFT. According to the SmPC, crushing tablets or opening capsules is allowed for 10 drugs (6.0 %), forbidden or not recommended for 44 drugs (26.3 %), and not listed for the rest (67.6 %). According to the literature source, crushing tablets or opening capsules is allowed for 37 drugs (22.2 %) and not allowed for 20 drugs (12.0 %). Following the example of the French research, we distributed 38 questionnaires among the medical staff at the ORL, with which we checked how the application of drugs via EFT takes place in practice. We received 31 filled out questionnaires (81.6 %). Employees mostly know that coated tablets should not be crushed, and they are also aware of the proper way of dissolving them in different solutions. However, their knowledge of administration of drugs together with food is problematic, and certain hygiene standards are also questionable. In the future, the application of drugs to patients with difficulty swallowing can be improved by developing more detailed instructions for crushing drugs, by avoiding the use of combinations of drugs that are involved in clinically important interactions, and by including a (clinical) pharmacist in the medical team.
VII
SEZNAM UPORABLJENIH KRATIC IN OKRAJŠAV
AUC – površina pod plazemsko koncentracijsko krivuljo FO – farmacevtska oblika
GIT – gastrointestinalni trakt NGS – nazogastrična sonda
ORL – Klinika za otorinolaringologijo in cervikofascialno kirurgijo
SmPC – Povzetek glavnih značilnosti zdravila (Summary of product characteristics) ZU – zdravilna učinkovina
Ključne besede: retrospektivna analiza, drobljenje, interakcije med zdravili, nazogastrična sonda
Key words: retrospective analysis, crushing, drug interactions, nasoenteric tube
1
1. UVOD
1.1 Interakcije med zdravili
Vsako zdravilo je od trenutka, ko ga vnesemo v naše telo, podvrženo tako imenovanim farmakodinamičnim (FD) in farmakokinetičnim (FK) procesom. Poenostavljeno lahko rečemo, da FD procesi preučujejo delovanje zdravila na naše telo, medtem ko FK procesi preučujejo delovanje našega telesa na zdravilo (1). Čeprav ti procesi pogosto potekajo sočasno, pa lahko na sliki 1 vidimo, kakšen je običajen vrstni red vseh ključnih dejavnikov posameznih FK in FD procesov, ko pride zdravilna učinkovina (ZU) v naše telo.
Pri aplikaciji dveh ali več učinkovin naenkrat lahko ena učinkovina spremeni FK ali FD profil druge učinkovine. Pravimo, da učinkovine vstopajo v interakcije, ki so lahko farmacevtske, farmakodinamične ali farmakokinetične. Razlike med posameznimi tipi interakcij bomo razložili v nadaljevanju.
Interakcije med zdravili predstavljajo velik problem predvsem pri bolnikih, ki so izpostavljeni tako imenovani polifarmaciji. O polifarmaciji namreč govorimo, ko se bolnik zdravi z večjim številom zdravil (2). Velja, da večje število zdravil običajno pomeni tudi večjo verjetnost za pojav neželenih učinkov, povezanih z zdravili. Ocenjujejo, da je med vsemi poročanimi neželenimi učinki do 30 % takih, ki so posledica interakcij med zdravili (3). Med leti 2013 in 2016 je imela dobra polovica od 103 zdravil, ki jih je odobrila FDA, interakcije z drugimi zdravili. Od tega je bilo 14 takih, ki so povzročili več kot petkratno zvišanje v površini pod plazemsko koncentracijsko krivuljo (AUC).
Slika 1: Shematski prikaz delitve farmakodinamičnih in farmakokinetičnih procesov (Povzeto po: 5).
2 1.1.1 Farmacevtske interakcije
Farmacevtske interakcije nastanejo zaradi bodisi fizikalnih bodisi kemijskih interakcij dveh snovi. Pojavijo se pred samim vnosom zdravila v telo in so običajno posledica nekompatibilnosti ZU v infuzijah za intravensko uporabo, ki se kažejo kot motnost raztopine, obarvanost in nastanek vidnih delcev (4). Vse te spremembe se največkrat kažejo kot draženje na mestu injiciranja. Med sedativi in opioidi, namenjeni splošni anesteziji, je takšnih inkompatibilnosti malo. Izjema je diazepam, ki se lahko injicira le skupaj s fiziološko raztopino, saj na primer v kombinaciji s propofolom destabilizira emulzijo, kar se kaže s pojavom oljnih kapljic. Težave se pojavijo tudi pri nekaterih antibiotikih, glukokortikoidih in kombinacijah antihistaminikov z antiemetiki.
V onkologiji citotoksične učinkovine pogosto apliciramo z infuzijo. Interakcije se lahko pojavijo tudi med ZU ter infuzijsko cevko. Takšen primer je interlevkin 2, ki se lahko zaradi prepočasne hitrosti pretoka infuzijske tekočine adsorbira na stene cevke, kar nato privede do neustreznih plazemskih koncentracij (5). Rešitev predstavlja dodatek 5 % dekstroze skupaj z 0,1 % albuminom.
Nekatere farmacevtke interakcije so do neke mere tudi zaželene, saj lahko kombinacija določenih sestavin infuzije privede do izboljšanih farmakokinetičnih lastnosti ZU. To velja na primer za paklitaksel, raztopljen v zmesi etanola in polioksietiliranega ricinusovega olja v razmerju 1:1. V slednji mešanici so v primerjavi z raztapljanjem v Tweenu 80 z dodatkom etanola opazili kar osemkratno zvečanje AUC skupaj z nižjim očistkom in nižjim volumnom porazdelitve. Polioksietilirano ricinusovo olje v krvnem obtoku namreč tvori drobne micele s paklitakselom, kar preprečuje porazdelitev učinkovine v tkiva (6).
1.1.2 Farmakodinamične interakcije
Do farmakodinamičnih interakcij pride pri sočasni uporabi ZU, ki delujejo na ista receptorska mesta in/ali pri sočasni uporabi zdravilnih učinkovin s podobnimi ali nasprotnimi terapevtskimi oz. neželenimi učinki (7). Učinkovinam, ki nastopajo v interakciji, se plazemska koncentracija na mestu delovanja ne spremeni, spremeni pa se farmakološki učinek (1, 8). FD učinki so lahko aditivni, ko je učinek enak vsoti učinkov obeh posameznih učinkovin, sinergistični, ko je učinek večji od seštevka učinkov obeh posameznih učinkovin, antagonistični, ko je učinek manjši od
3
seštevka učinkov obeh posameznih učinkovin ter kumulativni, ko se učinek veča skozi čas.
Shematski prikaz posameznih učinkov lahko vidimo na sliki 2.
Primer FD interakcije zasledimo pri bolniku, ki uživa hrano, bogato z vitaminom K, in obenem prejema zdravila proti strjevanju krvi, kot je recimo varfarin. Vitamin K namreč antagonistično vpliva na učinkovitost delovanja varfarina (9).
1.1.3 Farmakokinetične interakcije
Do farmakokinetičnih interakcij pride, ko ena zdravilna učinkovina vpliva na farmakokinetiko druge učinkovine. Spremembe potekajo na nivoju absorpcije, porazdeljevanja, metabolizma ali izločanja, kar povzroči spremembo v koncentraciji ene ali več sočasno uporabljenih zdravilnih učinkovin v organizmu in zato spremembo učinka. FK interakcije povzročijo spremembe farmakokinetičnih parametrov kot AUC, biološka razpolovna doba (t1/2) in maksimalna plazemska koncentracija (cmax). Najpogostejše farmakokinetične interakcije vključujejo metabolizem zdravil I. faze, kjer igrajo ključno vlogo encimi citokroma P450 (CYP) (10).
Primer FK interakcije je grenivkin sok, ki je močan inhibitor CYP3A4 (9). V kolikor bolnik uživa grenivkin sok in sočasno prejema zdravilo z učinkovino, ki se pretežno presnavlja preko omenjenega encima, obstaja velika možnost, da se bo zaradi inhibicije CYP3A4 upočasnil metabolizem dane učinkovine. Rezultat bodo povišane plazemske koncentracije učinkovine in s tem večja možnost za pojav neželenih učinkov.
Slika 2: Shematski prikaz farmakodinamičnih interakcij (Povzeto po: 5).
4
1.2 Enteralna prehrana
Število bolnikov, ki potrebujejo enteralno prehrano tudi doma, strmo narašča. Podatki iz poročila za leto 2011 kažejo, da so odrasli bolniki, ki se hranijo s pomočjo enteralne sonde v domači oskrbi, večinoma starostniki, pri čemer je 41 % novih primerov bolnikov starejših od 70 let (11). Trenutno 60 % odraslih bolnikov potrebuje bodisi delno bodisi popolno podporo pri svoji enteralni prehrani. Cerebrovaskularni insult ostaja najpogostejši razlog za vpeljavo enteralne prehrane doma, vedno pogosteje pa so tovrstne prehrane deležni tudi bolniki z rakom.
Izbira ustrezne farmacevtske oblike za bolnika z omejenim dostopom do gastrointestinalnega trakta (GIT) ali disfagijo lahko predstavlja velik izziv. Kljub temu da lahko parenteralna prehrana zagotavlja do 100 % absorpcijo, pa ponavljajoča intravenska, intramuskularna ter subkutana injiciranja povzročajo mnoge zaplete in tako niso primerna za dolgotrajno uporabo (12). Obstajajo tudi druge vrste aplikacije, ki jo omogočajo transdermalne, bukalne, rektalne ali topikalne farmacevtske oblike, toda primernih učinkovin za vgrajevanje v takšne farmacevtske oblike ni veliko (13). Za nekatere bolnike enteralne sonde tako predstavljajo edino sredstvo za dostavo zdravil in hranil v želodec.
1.2.1 Izbira sonde za enteralno prehrano
Na tržišču obstajajo številne sonde za enteralno dostavo zdravil in hranil bolniku. Običajno razdelimo sonde po mestu vstavitve (skozi nos oziroma nazalna, skozi usta oz. oralna ter skozi kožo oz. perkutana) ter glede na mesto dostave (v želodec, v dvanajstnik ali v jejunum).
Odločitev za vstavitev sonde je odvisna od več dejavnikov. Zanimajo nas bolnikove pridružene bolezni in poškodbe (predvsem ust, jezika, žrela in zgornjih dihalnih poti), prisotnost ali tveganje za pojav motene motilitete črevesja, tveganje za aspiracijo in predviden čas enteralnega hranjenja. Največkrat se odločimo za dostavo hranil in zdravil v želodec, saj je tovrstna aplikacija najbolj optimalna, stroškovno ugodna, hkrati je način tovrstne dostave tudi najbolj enostaven. Želodec ima tudi to sposobnost, da lažje prenaša določene zdravilne učinkovine, hranila in hipertonične raztopine. Aplikacija v želodec pa je neprimerna za bolnike s pankreatitisom, gastroparezo ali gastroezofagalno refluksno boleznijo. Pri takih bolnikih je zato primernejša aplikacija v jejunum, kar pa lahko vodi do pogostejših odvajanj blata. Pri bolnikih s sinusitisom ali poškodbami glave se svetuje orogastrična sonda, ki jo vstavimo skozi usta in tako preprečimo obstrukcijo nosne votline. Takšne vrste sond pogosto vstavimo tudi novorojenčkom in majhnim otrokom, ki lahko dihajo le skozi nos (11, 14).
5 1.2.2 Vrste sond za enteralno prehrano
Izbor sonde je odvisen predvsem od časa trajanja hranjenja in mesta v gastrointestinalnem traktu, kamor želimo hrano in zdravila dostaviti. Nazoenteralne sonde se uporabljajo za krajša časovna obdobja (dnevi, tedni), stome pa, kadar je oskrba s hrano potrebna skozi daljši čas (meseci, leta).
Poznamo več vrst cevk za enteralno prehrano. Širino teh cevk merimo v francoskih enotah (Fr;
1 Fr = 0.33 mm). Glede na širino jih delimo na ozke (5 – 12 Fr) in široke (>14 Fr). Ozke cevke se uporabljajo v prvi vrsti za dostavo hranil in zdravil. Zaradi ozkega premera delujejo manj dražeče (so udobnejše, bolj pacientu prijazne), se pa pogosteje zamašijo zaradi viskoznih hranil ali zdravil. Široke cevke se prav tako lahko uporabljajo za dostavo hranil in zdravil, primarno pa so namenjene sproščanju zraka in pritiska v želodcu. Primerne so tudi za analizo pH želodčne vsebine ter rezidualnega volumna v želodcu. V nasprotju z ozkimi cevkami so široke cevke bolj toge in se redkeje zamašijo, po drugi strani pa veliko bolj moteče za bolnika. V času, ko odstranjujemo pline iz želodca, ne smemo aplicirati zdravil, saj bi le-te lahko potegnilo skozi široko cevko nazaj ven. Rešitev predstavlja začasna zamašitev široke cevi za čas aplikacije zdravil in še 30 min po tem (pod pogojem, da bolnik vse to dobro prenaša) (14, 15).
Slika 3: Nazogastrična sonda (Povzeto po: 11).
Nazogastrična sonda (NGS) se vstavi preko nosu in poteka vse do želodca. Takšne cevke so pri odraslih bolnikih različnih velikosti. Za hranjenje se uporabljajo cevke širine 6 Fr – 12 Fr. Pri nekaterih bolnikih, še posebej pri tistih na intenzivni negi, je cevka širšega premera vstavljena
6
že pred sprejemom v intenzivno nego npr.: med kirurškim posegom. V tem primeru se lahko hranjenje začne s cevko širšega premera, nato pa je treba preiti na cevko ožjega premera, ko se vzpostavi toleranca na enteralno prehrano. Pri odraslih so NGS običajno dolge 90 – 100 cm.
Slika 4: Nazoduodenalna sonda (Povzeto po: 11).
Nazoduodenalne sonde se vstavi na enak način kot nazogastrične sonde. Razlika je le v dolžini, saj se konča v dvanajstniku. To dosežemo z endoskopskim ali radiološkim postopkom. Te vrste cevk uporabljamo takrat, ko imamo težave z zastajanjem vsebine v želodcu.
Slika 5: Nazojejunalna sonda (Povzeto po: 11).
7
Nazojejunalna sonda se običajno vstavi s pomočjo radioloških ali endoskopskih metod, s čimer zagotovimo pravilno pozicijo v jejunumu. Da bi minimizirali stimulacijo trebušne slinavke, je nazojejunalna sonda speljana mimo Trietzevega ligamenta. Slabost takšnih cevk je njihova dolžina (običajno več kot 150 cm), zato obstaja večja možnost za zamašitev. Zaradi tega se jih uporabi za dostavo zdravilnih učinkovin le v posebnih okoliščinah, ko imamo premalo informacij o absorpciji takih učinkovin iz jejunuma. Obstajajo tudi nazojejunalne sonde, ki imajo poleg končne odprtine v jejunumu tudi dodatno odprtino v področju želodca, ki omogoča kontinuirano dostavo v jejunum kljub dekompresiji želodca.
Perkutano gastrostomo (GS) se vstavi v želodec skozi abdominalno steno, najpogosteje z endoskopskimi postopki (perkutana endoskopska gastrostomija). Trajna odprtina (stoma) se formira po treh tednih. Priprava je na mestu pritrjena s pomočjo notranjega balončka in zunanjega zatiča.
Slika 6: Perkutana gastrostoma (Povzeto po: 11).
Slika 7: Perkutana jejunostoma (Povzeto po: 11).
8
Perkutana jejunostoma je vstavljena v jejunum skozi abdominalno steno z endoskopskim (perkutana endoskopska jejunostomija), radiološkim ali operativnim postopkom. Na mestu je na zunanjem delu pritrjena s šivi ali na notranjem delu s t.i. prirobnico ali »flanšo«.
Perkutana gastrojejunostoma je vstavljena skozi abdominalno steno v želodec, končni del cevke se nahaja v jejunumu. Najpogosteje se vstavi z endoskopskim postopkom (perkutana endoskopska gastrojejunostomija).
Mesto namestitve enteralne cevke je pomembno predvsem iz vidika absorpcije. Večina zdravilnih učinkovin se resda absorbira v tankem črevesu, medtem ko je za nekatere glavno mesto absorpcije oz. delovanja želodec (14). Takšna zdravila so na primer antacidi, katerih namen je nevtralizacija želodčne kisline. Težava se pojavi tudi pri zdravilih, za katere je značilen obsežen predsistemski metabolizem (»first-pass efekt«). Primeri takšnih zdravil so opioidi, triciklični antidepresivi, beta-blokatorji in nitrati. Če bi tovrstna zdravila aplicirali neposredno v jejunum, bi zaradi večje količine aktivnih snovi, ki bi se absorbirala, opazili večje sistemske učinke. Nasprotno pa bi imele nekatere protiglivične učinkovine (ketokonazol, itrakonazol) nižjo biološko uporabnost, saj za svoje optimalno delovanje potrebujejo nizek pH v želodcu, ki se mu ob direktni aplikaciji v jejunum izognejo. Nenazadnje aplikacija v jejunum predstavlja tveganje za nepopolno absorpcijo, saj kisla želodčna vsebina pomaga pri raztapljanju zdravil in posledično tudi pri sproščanju učinkovin.
Slika 8: Perkutana gastrojejunostoma (Povzeto po: 11).
9 1.2.3 Materiali za izdelavo enteralne cevke
Cevke za enteralno prehrano so največkrat izdelane iz polivinilklorida, poliuretana, silikona ali lateksa. Cevke iz silikona in lateksa so mehkejše in bolj prožne v primerjavi s poliuretanskimi cevkami, zato imajo tudi debelejše stene. Kot posledica razlike v rigidnosti imajo cevke iz lateksa ali silikona v primerjavi s poliuretanskimi cevkami enakih francoskih enot manjši notranji premer. V zadnjih letih se trend izdelave nagiba k proizvodnji cevk s čim ožjim premerom, ki so bolj pacientu prijazne z vidika udobja in sprejemljivosti. Različne karakteristike cevk se lahko kažejo predvsem z adsorpcijo učinkovin na material, iz katerega je cevka izdelana. Poliuretanske cevke se običajno manj pogosto zamašijo v primerjavi s cevkami iz drugih materialov (11, 14).
1.2.4 Načini dostave po cevkah
Načinov dostave hranil po cevkah za enteralno prehrano je več. Takšne so recimo kontinuirana, ciklična, bolusna ali občasna dostava (14). Katero izberemo, je odvisno od lokacije cevke (želodec, duodenum, jejunum), od zdravstvenega stanja bolnika ter njegove tolerance na enteralno prehrano.
❖ Kontinuirana dostava je počasna in traja 24 ur s posameznimi prekinitvami za dostavo zdravil ali med zdravstvenimi posegi. Ta način dostave je priporočljiv za hospitalizirane bolnike, ki se uvajajo na enteralno prehrano in za kritično bolne. Primerna je predvsem za tiste, ki enteralno prehrano prejemajo direktno v tanko črevo. Pri kontinuirani dostavi se najpogosteje pojavljajo interakcije med hranili in zdravili, zato je potrebno ob času, ko bolniku apliciramo zdravila, hranjenje pogosto prekiniti. To je težavno predvsem iz vidika zdravstvenih delavcev, ko morajo hranjenje prekiniti in nato znova začeti.
Medicinske sestre morajo biti ob tem času vseskozi prisotne, kar je tudi časovno potratno. Po drugi strani moramo je v nekaterih primerih, ko aplikacija zdravil traja daljši čas, povečati hitrost dovajanja enteralne prehrane, da se pokrije manko, ko je bilo hranjenje prekinjeno.
❖ Ciklična dostava zajema kontinuirano enteralno hranjenje za določeno časovno obdobje, ki običajno traja 8 do 20 ur na dan. Največkrat se jo namesti preko noči, kar omogoča neodvisnost od enteralne prehrane skozi dan in spodbuja peroralni vnos hranil, v kolikor pacient že lahko požira. Podobno kot pri kontinuiranem vnosu se ciklična dostava uporablja za dostavo hranil v želodec ali v tanko črevo.
10
❖ Bolusna dostava še najbolj sledi vzorcem hranjenja pri zdravih ljudeh. Zajema kratkotrajno infuzijo hranil (največkrat v želodec) ob specifičnih intervalih v dnevu – običajno 4- do 6-krat dnevno. Takšen način je primeren predvsem za bolnike, ki slabo prenašajo kontinuirano dostavo hranil v tanko črevo. Prednost bolusne dostave je v tem, da lahko aplikacijo zdravil ustrezno zamaknemo od časa dostave hranil, s čimer se izognemo morebitnim interakcijam med hrano in zdravili.
❖ Občasna dostava je zelo podobna bolusni. Razlika je le v tem, da je posamezen čas dostave hranil v posameznih intervalih daljši kot pri bolusnem hranjenju. Prednost tega načina dostave je izboljšanje tolerance ob navajanju na enteralno prehrano. Podobno kot pri bolusni dostavi pa je tudi občasna dostava hranil neprimerna za dostavo v tanko črevo.
11
2. NAMEN
Bolnikom, ki imajo težave s požiranjem in imajo zaradi tega vstavljene cevke za enteralno prehrano, je treba zdravila pred dajanjem po cevki ustrezno zdrobiti. Zavedati se moramo, da tovrstno početje predstavlja tveganje tako za bolnika (nekompatibilnost posameznih učinkovin, slaba biološka uporabnost učinkovine, manjša stabilnost učinkovine, »dose dumping« v primeru drobljenja tablete z oblogo za prirejeno sproščanje) kot tudi za medicinsko osebje (vdihovanje citotoksičnega prahu, draženje kože, oči in sluznic).
Glavni namen retrospektivne klinične raziskave je pregled farmakoterapije s stališča primernosti dajanja trdnih farmacevtskih oblik za aplikacijo po nazogastrični sondi pri bolnikih, ki so bili v letu 2020 hospitalizirani na Kliniki za otorinolaringologijo in cervikofascialno kirurgijo. Osredotočili se bomo na vprašanje, katere tablete je dovoljeno drobiti in katere kapsule je dovoljeno odpirati. Preverili bomo tudi, kakšna je kompatibilnost posameznih ZU s hrano in kakšna je njihova stabilnost v različnih medijih za raztapljanje. Oblikovali bomo seznam trdnih FO, pri katerih bomo poleg tega, ali jih je dovoljeno drobiti, navedli tudi priporočila za dajanje skupaj s hrano. Seznam bodo lahko v prihodnje uporabili zdravstveni delavci, ki drobijo tablete za dajanje po NGS.
Dodatno bomo tudi preverili, ali lahko med danimi zdravili prihaja do interakcij, ki lahko potencialno škodijo bolniku. Za iskanje bomo uporabili spletni program Lexi-comp®. Najpogostejše klinično pomembne interakcije bomo tudi izpisali in obrazložili.
Da bi preverili, kako drobljenje trdnih FO poteka v praksi, bomo izdelali vprašalnik, ki ga bomo nato razdelili med zdravstvene delavce na ORL, ki pogosto drobijo trdne FO z namenom dajanja po NGS. Preveriti namreč želimo, ali osebje drobi trdne FO v skladu s predpisanimi smernicami in kako bi lahko v prihodnje izboljšali pomanjkljivosti.
12
3. MATERIALI IN METODE DELA
Ker smo v magistrski nalogi dostopali do osebnih podatkov o bolnikih (ime in priimek, starost, spol, diagnoze), smo morali zaprositi za dovoljenje. Vlogo za presojo etične ustreznosti naše raziskave smo naslovili na Komisijo Republike Slovenije za medicinsko etiko (KME). V vlogi smo obrazložili, da gre za neintervencijsko retrospektivno raziskavo, ki bo izvedena v obliki magistrske naloge študenta Enovitega magistrskega študija farmacija. Razložili smo namen raziskave in navedli znanstveno utemeljitev. KME je 16. februarja 2021 ocenila (št. dopisa:
0120-58/2021/3), da je raziskava etično sprejemljiva, in izdala soglasje za njeno izvedbo (priloga).
3.1 Klinično okolje
Univerzitetni klinični center Ljubljana je največji zdravstveni zavod v Sloveniji, ki poleg zdravstvene dejavnosti opravlja tudi izobraževalno in raziskovalno dejavnost. Sedež zavoda je na Zaloški cesti 2 v Ljubljani. Zdravstveno dejavnost opravlja za prebivalce ljubljanske regije in drugih regij, kadar je zdravstvena pomoč v zdravstvenih domovih posameznih regij nezadostna. V njem je bilo leta 2018 zaposlenih 8.389 ljudi, od tega 1.351 zdravnikov in 4.042 zaposlenih v zdravstveni negi (16).
Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo (ORL) opravlja vse diagnostične postopke, terapijo, rehabilitacijo bolezni ušes, nosu in obnosnih votlin ter grla s širšim področjem glave in vratu. Posebej je organizirana avdiovestibuloška dejavnost (obravnava motnje sluha in ravnotežja) in foniatrično logopedska dejavnost. Je ena večjih ORL klinik v Evropi (17).
3.2 Bolniki
V letu 2020 je bilo Enoti intenzivne nege na Kliniki za ORL in CFK zdravljenih 247 bolnikov.
Njihove podatke smo zajeli iz terapijskih listov in spremljajoče zdravstvene dokumentacije, s katero smo pridobili informacije o spolu in starosti bolnikov, o razlogih za sprejem na kliniko, o spremljajočih boleznih, o prisotnosti morebitnih alergij, o vrsti operativnega posega (če ga je bil bolnik deležen) in o zdravilih, ki jih je bolnik prejemal. V raziskavo smo zajeli vse bolnike, ki so bili za čas hospitalizacije polnoletni in so prejemali 5 ali več zdravil. Kriteriji so bili naslednji:
13 Vključitveni kriteriji:
• Bolniki, zdravljeni v Enoti intenzivne nege na Kliniki za ORL in CFK v letu 2020
• Drugi ali tretji dan hospitalizacije prejemajo 5 ali več zdravil
• Zdravila prejemajo per os in po enteralni sondi
• Starost ≥ 18 let Izključitveni kriteriji:
• Bolniki, ki so prejemali 4 ali manj zdravil
• Bolniki, ki so zdravila prejemali le parenteralno
Število bolnikov, ki je na koncu izpolnjevalo vključitvene ter izključitvene kriterije, je na koncu znašalo 242. Vsi bolniki, ki niso izpolnjevali kriterijev, so namreč prejemali 4 ali manj zdravil.
Nadalje smo z namenom čim večje sistematičnosti bolnike razdelili na tiste, ki so lahko požirali in so lahko prejemali zdravila per os, ter na tiste, pri katerih je bilo požiranje moteno in so zaradi tega zdravila prejemali preko cevk za enteralno prehrano (velika večina NGS, nekateri tudi GS). Pri bolnikih, ki so prejemali zdravila per os, smo pregledali le interakcije med zdravili, medtem ko smo se pri bolnikih, ki so zdravila prejemali preko NGS, poleg interakcij med zdravili osredotočili tudi na vprašanje, ali se lahko trdne FO drobi (oz. odpira v primeru kapsul).
3.3 Zdravila
Zdravila smo razdelili na terapijo, ki je bila bolnikom dodeljena na kliniki, ter na že obstoječo (stalno) terapijo. Poleg lastniških imen posameznih zdravil so terapijski listi vsebovali podatke o jakosti zdravila, farmacevtski obliki ter odmerku in režimu jemanja zdravila.
3.3.1 Pregled potencialnih interakcij med zdravili
Podatke o zdravilih, ki so jih bolniki prejemali na kliniki, smo ovrednotili z vidika potencialnih interakcij s pomočjo programa Lexi-comp® (18). Program primerja posamezne učinkovine med seboj in presodi, ali lahko na podlagi do zdaj dostopnih literaturnih podatkov pride do interakcij med posameznimi učinkovinami. Program nato ovrednoti posamezne interakcije in jih posledično razvrsti v skupine A, B, C, D in X (glej preglednico I).
Program ovrednoti resnost posamezne interakcije (ang. Severity) z naslednjimi oznakami:
o Minor (majhna): za neželene učinke se smatra, da jih bolnik lahko tolerira – intervencija ni potrebna
14
o Moderate (zmerna): potrebna intervencija za zdravljenje neželenih učinkov; neželeni učinki ne izpolnjujejo kriterijev za »Major«
o Major (velika): neželeni učinki lahko povzročijo smrt, hospitalizacijo, trajno poškodbo ali neuspešno zdravljenje.
Program ovrednoti tudi podprtost posamezne interakcije v literaturi (t. i. faktor zanesljivosti;
ang. Reliability Rating) z naslednjimi oznakami:
• Poor (slaba): < 2 zabeležena klinična primera brez podpornih informacij
• Fair (zadostna): > 2 klinična primera; ali < 2 klinična primera skupaj s podpornimi informacijami (npr. poznan CYP profil obeh ZU); ali potencialna interakcija na podlagi poznane farmakologije obeh ZU (npr. potencialni aditivni ali antagonistični učinki), toda brez zabeleženih kliničnih primerov ali RCT*
• Good (dobra): ena RCT skupaj z dvema kliničnima primeroma ali manj
• Excellent (odlična): večje število RCT; ali ena RCT skupaj z > 2 kliničnima primeroma
*RCT: randomizirane, kontolirane klinične študije ali kontrolirane FK študije na večjem številu bolnikov
Preglednica I: Kategorije posameznih tipov interakcij programa Lexi-comp®.
Oznaka Opis Ukrepanje
A Podatki ne kažejo nobenih farmakodinamičnih ali farmakokinetičnih interakcij med izbranimi učinkovinami.
Ni znanih interakcij B Podatki kažejo, da učinkovini sicer vstopata v interakcije, toda le-te
niso klinično pomembne
Ukrepanje ni potrebno
C
Podatki kažejo, da učinkovini lahko vstopata v klinično pomembne interakcije. Koristi običajno odtehtajo tveganja. Spremljati moramo
morebiten pojav neželenih učinkov in po potrebi prilagoditi odmerjanje ene ali obeh učinkovin.
Potrebno je spremljanje stanja bolnika
D
Podatki kažejo, da učinkovini lahko vstopata v klinično pomembne interakcije. Potrebno je razmisliti, ali koristi odtehtajo tveganja.
Pozorno moramo spremljati stanje bolnika, empirično prilagajati odmerjanje ali zamenjati zdravilo.
Potrebno je razmisliti o spremembi terapije X
Podatki kažejo, da učinkovini lahko vstopata v klinično pomembne interakcije, kjer tveganje običajno pretehta koristi. Takšna
kombinacija učinkovin je kontraindicirana.
Kombinaciji učinkovin se je
treba izogniti
15
Zaradi velikega števila interakcij smo se odločili, da pri prvih treh skupinah, pri katerih ukrepanje ni potrebno ali je priporočeno le spremljanje bolnikovega stanja, pridobimo samo podatke o številu posameznih interakcij. Pri resnih interakcijah (D in X) pa smo posamezne pare učinkovin izpisali in nato podrobneje pogledali razloge, zakaj med njimi prihaja do klinično pomembnih interakcij.
3.3.2 Drobljenje zdravil
Pri bolnikih, ki so zdravila prejemali preko NGS ali GS, smo preverili, ali se trdne farmacevtske oblike (FO) lahko drobi (velja za primer tablet, pri kapsulah odpiranje). Podatke smo pridobili iz povzetkov glavnih značilnosti zdravila (SmPC) in iz priročnika za aplikacijo zdravil po NGS (11). Zdravila smo razdelili v tri skupine. V prvi skupini so bila zdravila, ki se lahko drobijo. V to skupino smo vključili tista zdravila, pri katerih je v SmPC-ju izrecno navedeno, da je dano FO dovoljeno drobiti (ali odpirati). V drugi skupini so bila zdravila, ki se ne smejo drobiti. V to skupino smo vključili samo tista zdravila, pri katerih je v SmPC-ju izrecno navedeno, da se dane FO ne sme drobiti, odpirati, žvečiti ali sesati. V tretji skupini so bila zdravila, ki jih zaradi pomanjkanja podatkov o drobljenju v SmPC-ju posameznih zdravil ni bilo mogoče uvrstiti v nobeno od prejšnjih skupin. V to skupino smo uvrstili tudi tablete, ki se jih zaradi lažjega požiranja lahko prelomi na pol.
3.4 Vprašalnik za medicinsko osebje ORL
Z namenom preverjanja informiranosti medicinskega osebja o drobljenju tablet in odpiranju kapsul ter aplikacijo le-teh po NGS smo se odločili, da sestavimo vprašalnik za medicinsko osebje na oddelku ORL. Vprašanja so bila v grobem prirejena po članku iz publikacije International Journal of Nursing Practice iz leta 2016 (19). V francoski raziskavi so namreč preverjali, kakšne so delovne prakse medicinskih sester, ki so zaposlene v raznih zdravstvenih ustanovah v francoskem mestu Auvergne. V raziskavo so zajeli 46 zdravstvenih ustanov in vanjo vključili 1110 medicinskih sester. Ker nas je zanimalo, kako drobljenje tablet izgleda na ORL, smo vprašalnik sestavili tudi mi.
3.4.1 Vsebinska validacija vprašalnika
Validacija je proces, s katerim preverjamo ustreznost interpretacije rezultatov glede na njihovo skladnost s teoretičnimi postavkami. Cilj našega raziskovanja je namreč ta, da pridemo do sklepov, ki nam pomagajo pri pojasnjevanju in napovedovanju določenih pojavov. Za sprejemanje pravih odločitev in zaključkov na podlagi rezultatov, pridobljenih s pomočjo
16
nekega instrumenta, v našem primeru je to vprašalnik, moramo najprej oceniti njegove psihometrične lastnosti (20).
Vsebinska validacija našega vprašalnika je potekala tako, da smo najprej sestavili nekakšen prototip vprašalnika, prirejenega po francoskem vprašalniku iz prej omenjenega članka. Nato je ekspertna skupina v sestavi mentorja izr. prof. dr. Tomaža Vovka, mag. farm. in somentorja doc. dr. Aleša Grošlja, dr. med. prediskutirala vprašanja in vnesla svoje popravke.
Nato nas je zanimalo, kako se bo vprašalnik izkazal v praksi. Preveriti smo želeli, ali so vprašanja razumljiva in korektno zastavljena. Za pomoč smo prosili medicinske sestre na Kliničnem oddelku za gastroenterologijo UKC Ljubljana, ki so vprašalnike rešile in svoje popravke ter opažanja nato sporočile ekspertni skupini. Odgovore smo dobili od sedmih medicinskih sester. Popravki so se nanašali predvsem na dejstvo, da drobljenje ne velja za vse trdne FO, temveč le za tablete. Ena od trdnih FO so namreč kapsule, ki se jih odpira, nato pa vsebino strese oz. iztisne iz ovojnice. Iz tega razloga smo za odseke vprašalnika, kjer se pojavljajo kapsule kot trdne FO, zanje dopisali, da se jih odpira in ne drobi.
Kot zadnjo stopnjo validacije vprašalnikov smo zadnjo verzijo vprašalnika poslali medicinskemu tehniku na ORL oddelku, ki vsakodnevno rokuje z NGS in ima dodatne kompetence s tega področja. Ocenil je, da je vprašalnik dobro zastavljen, dodal je le nekaj slogovnih popravkov. S tem smo dobili končno verzijo vprašalnika, ki smo ga nato razdelili med 38 medicinskih sester na ORL.
17
4. REZULTATI IN RAZPRAVA 4.1 Bolniki
Vseh bolnikov, ki so bili v letu 2020 hospitalizirani na ORL in so izpolnjevali vključitvene kriterije, je bilo 242 (od skupno 247 hospitaliziranih bolnikov, kar znaša 98 %). Dobrih 62 % vseh bolnikov je imelo vstavljeno NGS ali GS, preostali so lahko zdravila prejemali (tudi) per os. Po spolni sestavi je bila večina bolnikov moškega spola (76,4 %). Zanimivo je, da sta kar dve tretjini vseh hospitaliziranih bolnic lahko požirali, medtem ko so bolniki moškega spola povečini (71,4 %) imeli vstavljeno NGS ali GS.
Preglednica II: Spolna sestava bolnikov.
Število moških Število žensk Število vseh
Per os 53 38 91
Sonda 132 19 151
Skupaj 185 57 242
Povprečna starost bolnikov na kliniki je bila 65 let (najstarejša bolnica je imela 96 let, najmlajši bolnik pa 18 let). Standardni odklon je znašal 13,2. Opozoriti moramo, da v analizo nismo zajeli 7 bolnikov, pri katerih na terapijskih listih ni bilo zapisanega datuma rojstva.
Bolniki so bili hospitalizirani zaradi različnih vzrokov. Najpogosteje je bil razlog rak ust, žrela, grla ali požiralnika. V kolikor je šlo za tumor ali drugo novotvorbo, ki se jo je dalo kirurško odstraniti, je bil bolnik operiran. Po operaciji so bili tovrstni bolniki začasno nezmožni požirati, zato so jim namestili sonde za enteralno prehrano.
4.2 Zdravila
Zdravila smo razdelili na terapijo, ki je bila bolnikom predpisana na kliniki, in na že obstoječo (stalno) terapijo, ki jo prejemajo izven bolnišnice.
18
4.2.1 Zdravila, ki so jih prejemali bolniki na kliniki
Zdravila, ki so jih bolniki prejemali na kliniki, lahko v grobem razdelimo na 6 kategorij, ki jih vidimo v preglednici III. Prva kategorija so analgetiki, med katerimi se najpogosteje pojavljajo paracetamol, metamizol in ibuprofen ter kombinacije naštetih. V primeru, da je pri bolniku prisotna alergija na katero od analgetičnih učinkovin, se izbere ustrezno alternativo. Za zaščito želodčne sluznice bolniki dobijo zaviralce protonske črpalke. Pri bolnikih, ki lahko požirajo, je to najpogosteje pantoprazol v obliki gastrorezistentnih tablet, pri bolnikih z NGS pa esomeprazol v obliki gastrorezistentnih zrnc za peroralno suspenzijo. Za preprečevanje
zapletov, ki jih po operativnih posegih lahko povzročajo patogeni, se predpisujejo antibiotiki.
To so največkrat amoksicilin/klavulanska kislina, v primeru alergije na penicilinske antibiotike in z namenom pokrivanja širšega spektra bakterij pa se pojavljajo še metronidazol, azitromicin, klindamicin in cefalosporini. Odločitev, ali bo bolnik prejemal antibiotik intravenozno ali per os oziroma po NGS, sprejme lečeči zdravnik empirično. Če obstaja sum na krvni strdek po operaciji, se bolniku v takem primeru predpiše heparin, pri čemer je skoraj vedno izbrani predstavnik nadroparin za subkutano injiciranje. Naslednja kategorija zdravil so sedativi in hipnotiki, ki jih bolniki zvečer prejmejo za lažje uspavanje. Najpogosteje se predpiše nitrazepam, za preprečevanje delirija pa klometiazol. Nekateri bolniki za čas zdravljenja na kliniki prejemajo tudi antidepresive, ki so se izkazali za učinkovito pomoč pri okrevanju po operaciji. Največkrat predpisan antidepresiv je escitalopram. Nadalje bolniki pogosto dobivajo
Analgetiki
Paracetamol
Metamizol
Ibuprofen
Zaviralci protonske črpalke
Pantoprazol
Esomeprazol
Antibiotiki
Amoksicilin/
klavulanska kislina
Klindamicin
Metronidazol
Cefalosporinski antibiotiki
Zdravila proti strjevanju krvi
Nadroparin
Pomirjevala, uspavala, antidepresivi
Nitrazepam
Klometiazol
Escitalopram
Prehranski dodatki
Kalinor®
Ca-C Calvive®
Magnesol® Preglednica III: Zdravila, ki so jih bolniki prejemali na kliniki.
19
tudi razne dodatke kot so na primer zdravila za nadomeščanje izgubljenih elektrolitov, kahektičnim bolnikom pa s kaloričnim vnosom pomagajo z raznimi proteinskimi napitki.
4.2.2 Zdravila, ki so del redne terapije bolnikov
Bolniki poleg zdravil, ki jim jih predpišejo na kliniki, zelo pogosto prejemajo tudi druga zdravila, ki so del redne terapije. Glede na pridružene bolezni lahko tu srečamo zdravila iz praktično vseh obstoječih terapevtskih skupin. Daleč najpogosteje imajo bolniki predpisane antihipertenzive, med katerimi so približno enako pogosto zastopani vsi predstavniki te skupine zdravil: ACE inhibitorji, antagonisti angiotenzinskega receptorja, zaviralci kalcijevih kanalčkov, blokatorji adrenergičnih receptorjev beta, razni diuretiki in kombinacije vseh naštetih.
Po pogostosti pa so naslednje terapevtske skupine zdravil zastopane približno enako pogosto.
Med zdravili za zdravljenje diabetesa še vedno prevladuje metformin, iz uporabe pa se vedno bolj umikajo predstavniki iz skupine sulfonilsečnin, ki zdaj že znano povzročajo hipoglikemijo (21). Vse bolj jih nadomeščajo novejša peroralna zdravila iz skupine DPP-4 inhibitorjev ali zaviralcev SGLT-2, ki tovrstnih učinkov nimajo, hkrati pa tudi pozitivno vplivajo na nižanje telesne teže (22, 23). Poleg naštetih antidiabetikov se pojavljajo tudi zdravila za subkutano aplikacijo kot so GLP-1 agonisti ter insulini.
Bolniki, ki imajo težave s povišano telesno težo ter bolniki s prirojenimi motnjami v presnovi holesterola, pogosto prejemajo hipolipemike. Večinoma so to predstavniki iz skupine zaviralcev HMG-CoA reduktaze oziroma bolj znani kot statini. Zanje je znano, da se kot neželen učinek pogosto pojavljajo miopatije, ki se kažejo kot bolečine v mišicah (24). Bolnikom se kot alternativa lahko predpišejo fibrati.
Za potrebe zaščite želodčne sluznice pred pretiranim izločanjem želodčne kisline ima veliko bolnikov v redni terapiji predpisane inhibitorje protonske črpalke (IPP). Če ima bolnik predpisan IPP na nivoju klinične oskrbe, se zdravila iz redne terapije ne daje in se s tem prepreči nepotrebno podvajanje terapije. Podobno je tudi pri analgetikih in hipnotikih, če jih bolnik prejema v sklopu redne terapije. Vsakršno podvajanje terapije lahko privede do povišanja plazemskih koncentracij zdravil nad terapevtsko, s tem pa tudi do večjega tveganja za pojav neželenih učinkov. Med hipnotiki največkrat srečamo zolpidem, ki se po novih smernicah predpisuje le za kratkotrajno zdravljenje nespečnosti, saj povzroča odvisnost (25). Med analgetiki redne terapije se predvsem pri starejših pogosto pojavlja kombinacija tramadola in
20
paracetamola, pri bolnikih z rakom pa kot del paliativne oskrbe analgezijo zagotavljajo fentanilni obliži.
Omeniti velja tudi zdravila proti strjevanju krvi, med katerimi najpogosteje zasledimo acetilsalicilno kislino v 100 mg odmerku, vse pogosteje pa tudi zdravila iz skupine t.i. novejših antikoagulantov kot na primer rivaroksaban ali apiksaban. V primeru, ko se bolniku po operaciji na kliniki predpiše heparine, lahko kombinacija z aspirinom poveča verjetnost za krvavitve (26). Z ukinitvijo aspirina v redni terapiji se temu izognemo.
Bolniki z motnjami v duševnem razvoju kot del redne terapije prejemajo zdravila, specifična za njihovo pridruženo bolezen. Tako imajo shizofreni bolniki predpisane antipsihotike ter nevroleptike, med katerimi se najpogosteje pojavlja kvetiapin. Na tem mestu je vredno omeniti, da se kvetiapin zelo pogosto predpisuje tudi v 25 mg odmerku kot v obliki nenamenske uporabe za zdravljenje nespečnosti, saj v primerjavi s hipnotiki kot je zolpidem ali benzodiazepini predstavlja manjšo verjetnost za pojav odvisnosti (27). Bolniki z depresivnimi epizodami jemljejo predvsem SSRI inhibitorje, največkrat sta to escitalopram ter sertralin. Pri starejših bolnikih se pojavlja tudi mirtazepin, ki ga ljudje jemljejo v večernih urah, saj deluje tudi rahlo uspavalno. Poleg antidepresivov se za izboljšanje razpoloženja predpisujejo tudi benzodiazepini, ki so najpogostejši predstavniki anksiolitikov. Namen teh je predvsem pomirjanje in pomoč ob spopadanju z nemirom in vsakodnevnim stresom, zato se jih tudi jemlje po potrebi in le na krajši rok. Najpogosteje imajo bolniki predpisan alprazolam ali diazepam.
Med ostalimi zdravili, ki jih bolniki prejemajo, zelo pogosto najdemo tudi levotiroksin, ki se predpisuje bolnikom z nepravilnostmi v delovanju ščitnice. Pri moških se pogosto pojavljajo tudi zdravila za zdravljenje benigne hiperplazije prostate, med katerimi prevladujeta tamsulozin in finasterid ter njune kombinacije. Pri ženskah nekoliko redkeje zasledimo hormonsko terapijo, na kliniki so bolnice največkrat kot del redne terapije prejemale letrozol.
Nazadnje omenimo še prehranska dopolnila. Med tovrstnimi pripravki se najpogosteje pojavljajo vitaminski dodatki in minerali.
21
4.3 Interakcije
Število posameznih interakcij lahko vidimo na sliki 9. Številka nad temno modrim stolpcem nam pove, pri koliko bolnikih smo zasledili interakcijo iz danega tipa interakcij. Številka nad svetlo modrim stolpcem pa nam pove, koliko je bilo vseh takih interakcij (nekatere so se namreč pri posameznem bolniku pojavile tudi večkrat). Treba je poudariti, da gre v vseh primerih za potencialne interakcije, ki se pri posameznem bolniku lahko izrazijo ali pa tudi ne.
Izmed vseh interakcij so nas najbolj zanimale interakcije tipov D in X. Gre namreč za interakcije, pri katerih korist ne odtehta tveganja, poleg tega pa kombinacija posameznih učinkovin lahko privede do resnih neželenih učinkov, ki se jim želimo v praksi vedno izogniti.
Posamezne pare učinkovin pri interakcijah tipa D in X smo izpisali, jih združili in podrobneje opisali v nadaljevanju.
Iz grafikonov močno izstopajo C interakcije, ki jih je bilo skupno največ tako pri per os skupini kot tudi pri NGS. Takšen rezultat je bilo pričakovati, saj gre za kategorijo, ki ima najbolj
»široko« zastavljene vključitvene kriterije. Gre namreč za skupino, kjer ne glede na to, da lahko med izbranima učinkovinama pride do klinično izraženih interakcij, korist običajno odtehta tveganje. Ključno je, da se vsakega bolnika, ki je izpostavljen takšnim potencialnim interakcijam, ustrezno spremlja.
1 47 78
44 34
1
92
435
75 38
0 100 200 300 400 500
A B C D X
Število interakcij / bolnikov
Tip interakcije
Per os
Bolniki Interakcije
a)
5 93 134 92 75
5
206 928
209 93
A B C D X
0 200 400 600 800 1000
Tip interakcije
Število interakcij / bolnikov
NGS
Bolniki Interakcije
b)
Slika 9: Frekvence posameznih tipov interakcij pri per os (a) in NGS bolnikih (b). Številka nad temno modrim stolpcem pri posameznem tipu interakcij nam pove, pri koliko bolnikih se je potencialna interakcija pojavila, številka nad svetlo modrim
stolpcem pa predstavlja število vseh interakcij pri posameznem tipu interakcij.
22 4.3.1 X-interakcije
Pri interakcijah tipa X literaturni podatki kažejo, da učinkovini lahko vstopata v klinično pomembne interakcije, kjer tveganje običajno pretehta koristi. Takšna kombinacija učinkovin je kontraindicirana, zato se jim želimo v praksi izogniti. Posamezne pare učinkovin, ki so vstopale v X-interakcije, lahko vidimo v preglednici IV. Sledi razlaga interakcij, ki so se najpogosteje pojavile.
Preglednica IV: Frekvenca pojavnosti interakcij tipa X pri bolnikih.
Pojavnost interakcij pri posameznih skupinah bolnikov
Par učinkovin NGS per os
cefuroksim - esomeprazol 1
cefuroksim - pantoprazol 1 2
ciklofosfamid - metamizol 1
diklofenak - ibuprofen 1
diklofenak - metamizol 4 2
etodolak - metamizol 1
everolimus - metamizol 1
formoterol - karvedilol 1
glikopironij - ipratropij 2
haloperidol - ipratropij 1
hidroksikarbamid - metamizol 1
ibuprofen - metamizol 58 22
ipratropij - kalijeve soli 2
ipratropij - karvedilol 1
ipratropij - kvetiapin 3
ipratropij - orfenadrin 2
ipratropij - skopolamin 3
kalcitriol - vitamin D 2
kalijeve soli - kvetiapin 2
kalijeve soli - loratadin 1
kalijeve soli - skopolamin 3
karbamazepin - metamizol 1
metamizol - metotreksat 1
metamizol - ranolazin 1
metamizol - ruksolitinib 2
metamizol - takrolimus 2 1
metamizol - tiamazol 1
metamizol - tofacitinib 1
midazolam - orfenadrin 1 1
SKUPAJ 93 38
23 o Ipratropij
Severity: Moderate Reliability Rating: Fair
Berodual®je kombinacija dveh učinkovin, fenoterolijevega bromida in ipratropijevega bromida monohidrata. Fenoterol sprošča gladke mišice bronhijev in žil in preprečuje bronhokonstrikcijo, medtem ko ipratropij povzroča bronhodilatacijo, ki je predvsem posledica lokalnega učinka, specifičnega za mesto delovanja. Zdravilo se uporablja kot inhalacijska raztopina za preprečevanje in zdravljenje simptomov kroničnih obstruktivnih dihalnih obolenj, ki jih spremlja reverzibilni bronhospazem, kot sta bronhialna astma in zlasti kronični bronhitis z emfizemom ali brez njega (28).
Ipratropij lahko v kombinaciji z drugimi antiholinergiki poveča antiholinergični učinek. Če se kombinaciji ipratropija in drugega antiholinergika ne moremo izogniti, moramo redno spremljati stanje bolnika, ki prejema ti dve učinkovini. Pozorni moramo biti predvsem na antiholinergične učinke kot so zadrževanje urina, zaprtje, tahikardija, suha usta ipd., ki pa se običajno pojavijo šele pri zelo velikih odmerkih ali zastrupitvah. Na tem mestu velja tudi premislek, da Berodual® učinkuje predvsem na mestu delovanja (v pljučih) in ne prehaja v veliki meri v krvni obtok. Vstopanje v interakcije z antiholinergiki je zato zelo omejeno.
Pri bolnikih na kliniki smo zasledili interakcije ipratropija z naslednjimi antiholinergiki oz.
učinkovinami, ki imajo lahko tudi antiholinergično delovanje: haloperidol, loratadin, kvetiapin, orfenadin/diklofenak (Neodolpasse®), skopolamin, glikopironij (Seebri®, Ultibro®).
o Kalijev citrat Severity: Major
Reliability Rating: Fair
Zdravilo Kalinor® je namenjeno za dodaten vnos kalija v telo. Uporablja se za nadomeščanje kalija pri hipokaliemijah ter za preprečevanje nastanka ledvičnih kamnov. Zdravilo je v obliki šumečih tablet in vsebuje naslednje tri snovi: kalijev citrat, kalijev hidrogenkarbonat in brezvodno citronsko kislino (29).
Zdravila z antiholinergičnim učinkom lahko v kombinaciji s kalijevim citratom povečajo možnost za nastanek želodčnih ulkusov (30). Trdne farmacevtske oblike, ki vsebujejo kalijev
24
citrat, so kontraindicirane pri bolnikih z motenim praznjenjem GIT, saj lahko antiholinergiki podaljšajo čas, ko je kalijev citrat v stiku z želodčnim mukusom.
Lexi-comp® navaja, da so tekoče oblike in šumeče tablete s kalijevim citratom bolj primerne, zato smatramo, da Kalinor® v kombinaciji z antiholinergiki ne povzroča večjih GIT težav.
Pri bolnikih na kliniki smo zasledili interakcije kalijevega citrata z naslednjimi antiholinergiki oz. učinkovinami, ki imajo lahko tudi antiholinergično delovanje: loratadin, skopolamin, kvetiapin in ipratropij (Berodual®).
o Metamizol Severity: Major
Reliability Rating: Fair
Metamizol po mehanizmu delovanja spada med zaviralce ciklooksigenaze (COX) in posledično izkazuje protibolečinske, protivnetne in antipiretične učinke (31).
Resna in potencialno smrtno nevarna neželena učinka metamizola sta agranulocitoza in pancitopenija. Čeprav specifični dejavniki tveganja za agranulocitozo in pancitopenijo niso dobro znani, se je treba izogibati sočasni uporabi metamizola z zdravili, ki zavirajo kostni mozeg, saj le-ta še povečajo verjetnost za pojav omenjenih neželenih učinkov (32, 33).
Metamizol lahko tudi spremeni farmakokinetični profil metotreksata. Čeprav spremembe FK parametrov niso proučevali neposredno na metamizolu, pa so pri drugih NSAR opazili mnoge spremembe, katerih skupna lastnost so bile predvsem povišane koncentracije metotreksata v krvi. Indometacin in tolmetin sta povečala AUC metotreksata od 19 % do kar 140 % pri otrocih (34). Etodolak je podaljšal razpolovno dobo metotreksata za 38 % brez spremembe AUC (35).
Ibuprofen je zmanjšal očistek metotreksata od 40 % do 50 % (36, 37). Sklep je, da se moramo kombinaciji metotreksata in NSAR izogniti, če je to le mogoče.
Pri bolnikih na kliniki smo zasledili interakcije metamizola z naslednjimi mielosupresivi, imunosupresivi in drugimi zdravili: everolimus, takrolimus, tiamazol, ciklofosfamid, tofacitinib, ruksolitinib, hidroksikarbamid, metotreksat, karbamazepin in kloramfenikol.
25 o Orfenadrin
Severity: Major
Reliability Rating: Fair
Zdravilo Neodolpasse® je za uporabo pripravljena raztopina za infundiranje, ki vsebuje dve učinkovini: diklofenak in orfenadrin. Diklofenak deluje protibolečinsko, protivnetno in znižuje zvišano telesno temperaturo, orfenadrin pa znižuje tonus mišic. Zdravilo Neodolpasse® se uporablja pri akutnih bolečinskih in vnetnih stanjih, kot so bolečine, nastale zaradi prizadetosti korenin hrbteničnih živcev ali prizadetosti vretenc (radikularna in vertebrogena bolečina), bolečine, ki so povezane z revmatskimi boleznimi ter postoperativne bolečine po nevrokirurških posegih (38).
Orfenadrin lahko v kombinaciji z zaviralci CŽS povzroča depresijo CŽS, zato je bolnikom ta kombinacija odsvetovana. Razlog za to je potencialno aditiven ali sinergističen zaviralen učinek na CŽS zaradi orfenadrina (39).
Pri bolnikih na kliniki smo zasledili interakcije zdravila Neodolpasse® z naslednjimi zdravili, ki delujejo zaviralno na CŽS: midazolam in nitrazepam.
o Formoterol in neselektivni zaviralci receptorjev beta Severity: Major
Reliability Rating: Fair
Zdravilo Foster® je inhalacijska raztopina pod tlakom, ki vsebuje dve učinkovini, formoterolijev fumarat dihidrat in beklometazondipropionat. Beklometazon spada v skupino kortikosteroidov, ki imajo protivnetno delovanje in zmanjšajo oteklost in draženje v pljučih.
Formoterol spada med dolgodelujoče bronhodilatatorje. Je selektiven agonist adrenergičnih receptorjev β2, ki pri bolnikih z reverzibilno obstrukcijo dihal sprošča bronhialno gladko mišičje. Obe zdravilni učinkovini pri bolnikih z astmo ali kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB) olajšata dihanje, ker odpravita simptome, kot so kratka sapa, piskajoče dihanje in kašelj, pomagata pa tudi preprečevati simptome astme (40).
Neselektivni zaviralci β (tj. tisti, ki vplivajo na receptorje β1 in β2) zmanjšajo farmakološke učinke agonistov β2 in obratno. V študiji na šestih zdravih prostovoljcih je propranolol izničil srčno-žilne in hipokalemične učinke albuterola (41). Podobno je druga študija na šestih zdravih prostovoljcih ugotovila, da je oksprenolol zmanjšal hipokalemične učinke terbutalina, čeprav
26
je AUC terbutalina povečal za 1,3-krat (42). Posebej zaskrbljujoča je možnost, da se bronhodilatacijski učinki β2-agonistov odpravijo pri bolniku z astmo ali KOPB. Študija na 35 bolnikih s KOPB in ishemično boleznijo srca je pokazala, da je sočasna uporaba propranolola (80 mg dvakrat na dan) in terbutalina (2,5 mg trikrat na dan) povzročila hudo poslabšanje pljučne funkcije (43).
Podatki o predpisovanju večine zaviralcev β2 (albuterol, arformoterol, formoterol, levalbuterol, pirbuterol, salmeterol, terbutalin, indakaterol) odsvetujejo uporabo neselektivnih zaviralcev beta pri bolnikih z astmo ali KOPB zaradi možnih antagonističnih učinkov beta-agonistov in bronhospazma (44). Le v določenih okoliščinah (npr. profilaksa po miokardnem infarktu) je treba pri teh bolnikih uporabljati zaviralce β in v teh okoliščinah je uporaba kardioselektivnih zdravil boljša od neselektivnih zdravil. Mehanizem te interakcije je nasproten farmakološkemu učinku.
Pri bolnikih na kliniki se je pojavila interakcija med β2-agonistoma fenoterolom in formoterolom ter karvedilolom, ki prav tako spada med neselektivne zaviralce beta receptorjev.
o Cefuroksim in inhibitor protonske črpalke (IPP) Severity: Moderate
Reliability Rating: Fair
Cefuroksim spada med cefalosporinske antibiotike druge generacije, ki se uporablja za zdravljenje različnih bakterijskih okužb kot so na primer pljučnice, meningitis in vnetje srednjega ušesa (45). Pantoprazol in esomeprazol pa spadata med inhibitorje protonske črpalke (IPP) in tako zmanjšujeta izločanje želodčne kisline (46). Kombinacija teh dveh učinkovin lahko privede do manjše učinkovitosti cefuroksima pri zdravljenju bakterijskih okužb. Klinična študija je pokazala, da lahko zaviralec protonske črpalke zmanjša AUC cefuroksima za več kot 60 % (47). Za primerjavo so izvedli tudi študijo na bolnikih na dializi, ki so prejemali kombinacijo cefuroksima in aluminijevega hidroksida v vlogi antacida. Slednji ni imel nobenega učinka na cmax ali na AUC cefuroksima (48). V splošnem vseeno velja, da se je treba kombinaciji cefuroksima in IPP izogniti. Ob vseh izsledkih je treba poudariti, da imajo IPP vpliv le na peroralne oblike cefuroksima, ne pa tudi na parenteralne.
27
o Kombinacije nesteroidnih antirevmatikov (NSAR) Severity: Major
Reliability Rating: Fair
Daleč najpogostejša interakcija med zdravili, ki so jih bolniki prejemali na kliniki, je bila interakcija med ibuprofenom in metamizolom. Učinkovini spadata med tako imenovane nesteroidne antirevmatike (NSAR). Po mehanizmu delovanja je ibuprofen neselektiven zaviralec tako COX-1 kot tudi COX-2, medtem ko po novejših dognanjih metamizol izkazuje inhibitorne lastnosti predvsem na COX-3 (31, 49). Rezultat je analgetično, protivnetno ter antipiretično delovanje. Zaradi naštetih lastnosti se najpogosteje predpisujejo za lajšanje bolečine po operativnih posegih.
Najpogostejši neželeni učinek, ki se lahko pojavi pri souporabi dveh NSAR, je povečana verjetnost za pojav gastrointestinalnih zapletov (50). Največkrat so to ulkusi požiralnika in zgornjih prebavil. Izsledki več neodvisnih raziskav so pokazali, da kombinacija več NSAR le minimalno okrepi protibolečinsko in protivnetno delovanje, zato se moramo kombinaciji ibuprofena in metamizola če je le možno izogniti. Na kliniki se zdravnik običajno odloči za en NSAR, ki se mu lahko izjemoma doda še en NSAR kot rešilni odmerek za prebijajočo bolečino.
Pri bolnikih na kliniki so se najpogosteje pojavile interakcije med ibuprofenom, metamizolom, diklofenakom, zasledili pa smo tudi interakcijo med ibuprofenom in etodolakom.
o Vitamin D in kalcitriol Severity: Moderate
Reliability Rating: Fair
Pogosta je tudi interakcija med vitaminom D3 ter kalcitriolom, ki je sintetični fiziološko aktiven analog vitamina D. Obe učinkovini se uporabljata za zdravljenje motenj v presnovi kalcija in fosfatov. Najpogosteje ju prejemajo bolniki z osteoporozo. Kombinacija vitamina D in njegovih analogov lahko privede do toksičnih učinkov/hipervitaminoze, ki se kažejo z nespecifičnimi znaki kot so slabost, šibkost, izguba apetita, glavobol. Zastrupitve z vitaminom D in njegovimi analogi so redke, vendar se ob njihovi rabi svetuje previdnost.
