UNIVERZA V LJUBLJANI BIOTEHNIŠKA FAKULTETA
ŠTUDIJ BIOTEHNOLOGIJE
Špela AMON
VPLIV ŽIVLJENJSKEGA SLOGA NA DELOVANJE IMUNSKEGA SISTEMA
DIPLOMSKO DELO Univerzitetni študij - 1. stopnja
Ljubljana, 2021
UNIVERZA V LJUBLJANI BIOTEHNIŠKA FAKULTETA
ŠTUDIJ BIOTEHNOLOGIJE
Špela AMON
VPLIV ŽIVLJENJSKEGA SLOGA NA DELOVANJE IMUNSKEGA SISTEMA
DIPLOMSKO DELO Univerzitetni študij - 1. stopnja
THE IMPACT OF LIFESTYLE ON IMMUNE SYSTEM
B. SC. THESIS
Academic Study Programmes
.
Ljubljana, 2021
II
Diplomsko delo je zaključek Univerzitetnega študijskega programa prve stopnje Biotehnologija.
Študijska komisija 1. in 2. stopnje študija biotehnologije je za mentorja diplomskega dela imenovala prof. dr. Mojco Narat.
Komisija za oceno in predstavitev:
Predsednik: prof. dr. Polona JAMNIK
Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Oddelek za živilstvo Član: prof. dr. Mojca NARAT
Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Oddelek za zootehniko Član: doc. dr. Iztok PRISLAN
Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Oddelek za živilstvo
Datum predstavitve: 9. julij 2021
III
KLJUČNA DOKUMENTACIJSKA INFORMACIJA ŠD Du1
DK UDK 616-097:577.27:304.3(043.2)
KG imunski sistem, spanje, prehrana, alkohol, kajenje, fizična aktivnost, citokini, protitelesa, hormoni, celice, vnetje, cepiva, okužbe, bolezni
AV AMON, Špela
SA NARAT, Mojca (mentor)
KZ SI-1000 Ljubljana, Jamnikarjeva 101
ZA Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Študij biotehnologije, Univerzitetni študijski program prve stopnje Biotehnologija
LI 2021
IN VPLIV ŽIVLJENJSKEGA SLOGA NA DELOVANJE IMUNSKEGA SISTEMA TD Diplomsko delo (Univerzitetni študij - 1. stopnja)
OP VI, 22 str., 121 vir.
IJ sl JI sl/en
AI Življenjski slog vpliva na delovanje prirojenega in pridobljenega imunskega sistema.
Eden izmed dejavnikov, ki regulirajo imunski odziv, je prehrana. Z njo vplivamo na črevesno mikrofloro, ki predstavlja pomemben steber obrambe. Za protivnetni učinek moramo zaužiti dovolj kompleksnih ogljikovih hidratov, nenasičenih maščobnih kislin, beljakovin, vitaminov in mineralov. Ob okužbi je viden vpliv stresa, ki na nas deluje preko aktivacije HPA osi in simpatičnega živčnega sistema. Kratkoročni stres izboljša imunski odziv, nasprotno pa ga kronični oslabi. Tudi pomanjkanje spanca aktivira omenjeni poti in posledično se zviša koncentracija vnetnih citokinov v krvi.
Urejen spalni cikel povzroči utišanje teh poti in deluje protivnetno. Podobno kot pri stresu ima lahko tudi fizična aktivnost dvojni učinek. Ob pretirani telesni dejavnosti nastane sindrom prekomernega treninga, pride do vnetij tkiv in povečane dovzetnosti za okužbe zgornjega dihalnega trakta. Po drugi strani se zmerna telesna aktivnost odraža v zmanjšani produkciji vnetnih citokinov, preprečevanju reaktivacije latentnih virusov in boljšem odzivu na cepiva. Tudi zmerno uživanje alkohola spodbudi imunski odziv na cepiva, nasprotno pa kronično pitje zmanjšuje število in aktivnost celic imunskega sistema. K razvoju bolezni doprinese še kajenje, ki negativno učinkuje na ustrezen imunski odziv.
IV
KEY WORDS DOCUMENTATION ND Du1
DC UDC 616-097:577.27:304.3(043.2)
CX immune system, sleep, diet, alcohol, smoking, physical activity, cytokines, antibodies, hormones, cells, inflammation, vaccines, infection, diseases
AU AMON, Špela AA NARAT, Mojca
PP SI-1000 Ljubljana, Jamnikarjeva 101
PB University of Ljubljana, Biotechnical Faculty, Academic Study Programme in Biotechnology
PY 2021
TI THE IMPACT OF LIFESTYLE ON IMMUNE SYSTEM DT B. Sc. Thesis (Academic Study Programmes)
NO VI, 22 p., 119 ref.
LA sl AL sl/en
AB Lifestyle has a big impact on how our innate and adaptive immune system functions.
One of the factors, that regulates the immune response, is diet. Diet affects the gut microflora, which is an important defense mechanism. To achieve an anti- inflammatory effect, we have to eat enough complex carbohydrates, unsaturated fatty acids, proteins, vitamins, and minerals. Along with the infection, we can also see the impact of stress, which works through the activation of the HPA axis and sympathetic nervous system. Short-term stress improves immune response, while chronic stress weakens it. Previously mentioned pathways can also be activated by sleep deprivation, resulting in increased amount of inflammatory cytokines. On the contrary, a good sleeping schedule reduces the inflammatory effect. Physical activity can have a double effect as well. Excessive physical activity leads to overtraining syndrome, tissue inflammation, and increased susceptibility to upper respiratory tract infections. In contrast, moderate exercise reduces inflammatory cytokines production, prevents reactivation of latent viruses, and enhances positive response to vaccines. This response is also enhanced by moderate alcohol consumption, whereas chronic alcoholism reduces the number and activity of immune cells. Furthermore, smoking negatively affects the immune response and increases the risk of diseases.
V
KAZALO VSEBINE
Str.
KLJUČNA DOKUMENTACIJSKA INFORMACIJA III
KEY WORDS DOCUMENTATION IV
KAZALO VSEBINE V
OKRAJŠAVE IN SIMBOLI VI
1 UVOD 1
1.1 DELOVANJE IMUNSKEGA SISTEMA 1
1.1.1 Prirojeni imunski sistem 1
1.1.2 Pridobljeni imunski sistem 1
2 PREHRANA 2
2.1 OGLJIKOVI HIDRATI 2
2.2 BELJAKOVINE 2
2.3 MAŠČOBE 3
2.4 VITAMINI IN ELEMENTI V SLEDEH 3
3 STRES 4
3.1 PRINCIP DELOVANJA STRESA NA TELO 5
3.1.1 Os hipotalamus-možganski privesek-nadledvična žleza 5
3.1.2 Simpatični živčni sistem 5
3.2 VPLIV STRESA NA DELOVANJE IMUNSKEGA SISTEMA 5
3.2.1 Pozitivni učinki na imunski odziv 6
3.2.2 Negativni učinki na imunski odziv 6
4 SPANEC 7
4.1 POZITIVEN VPLIV SPANCA IN NEGATIVEN VPLIV NJEGOVEGA POMANJKANJA NA IMUNSKI SISTEM
7 4.1.1 Popolno pomanjkanje spanca v primerjavi z akutno in kronično
omejitvijo spanca
8
5 FIZIČNA AKTIVNOST 9
5.1 POZITIVEN VPLIV ZMERNE TELESNE DEJAVNOSTI NA DELOVANJE IMUNSKEGA SISTEMA
9 5.2 NEGATIVEN VPLIV PRETIRANE TELESNE DEJAVNOSTI NA
DELOVANJE IMUNSKEGA SISTEMA
10
6 KAJENJE IN UŽIVANJE ALKOHOLA 11
VI
6.1 ALKOHOL 11
6.1.1 Pogosto konzumiranje alkohola zavira delovanje imunskega sistema 11 6.1.2 Zmerno pitje alkohola lahko izboljša imunski odziv 12
6.2 KAJENJE 12
7 ZAKLJUČEK 13
8 VIRI 14
OKRAJŠAVE IN SIMBOLI ACTH
CLA CRH DC GC HPA IFN Ig IL NK PUFA SCFA TLR TNF
adrenokortikotropni hormon izomeri linolne kisline
kortikotropin-sproščujoči hormon dendritične celice
glukokortikoid
hipotalamus-možganski privesek-nadledvična žleza interferon
imunoglobulin interlevkin naravne ubijalke
večkrat nenasičene maščobne kisline maščobne kisline s kratkimi verigami receptorju Toll podobni receptorji tumor nekrotizirajoči faktor
1 1 UVOD
Za uspešno obrambo organizma pred mikrobi, virusi, toksini in rakastimi celicami mora imeti posameznik dobro razvit in delujoč imunski sistem (Marshall in sod., 2018). Na njegovo uspešno delovanje vpliva genetska zasnova, poleg tega pa imajo veliko vlogo še okoljski dejavniki, med katere med drugimi štejemo tudi življenjski slog (Conlon in Bird, 2015). V diplomski nalogi se bom osredotočila na to, kakšen je vpliv prehrane, spanca, stresa, fizične aktivnosti ter kajenja in uživanja alkohola na delovanje imunskega sistema pri človeku in kaj bi morali pri naštetih dejavnikih upoštevati, da bi dosegli najbolj optimalne rezultate pri spopadanju s patogeni.
1.1 DELOVANJE IMUNSKEGA SISTEMA 1.1.1 Prirojeni imunski sistem
Prirojeni imunski odziv je nespecifičen in predstavlja prvo ter takojšnjo obrambo pred patogeni. Praviloma je manj učinkovit od pridobljenega, vendar je njegova prednost v tem, da se aktivira v zelo kratkem času in sicer nekaj minut ali ur po vnosu patogena (Aristizábal in González, 2013). Deluje s pomočjo štirih različnih vrst preprek; anatomska, fiziološka, fagocitozna in endocitozna ter vnetna. Anatomski sta koža in mukozna membrana, ki fizično otežita vstop patogenov. Med fiziološke prepreke štejemo temperaturo, pH in kemične mediatorje, kot so citokini. Vnetje povzročijo antimikrobni peptidi, fagocitozne in endocitozne učinke pa imajo efektorske celice, značilne za prirojeni imunski odziv. Mednje štejemo granulocite (eozinofilci, nevtrofilci, bazofilci), monocite in iz njih diferencirane makrofage ter dendritične celice (DC), mastocite in celice naravne ubijalke (NK) (Aristizábal in González, 2013). Patogene zaznajo preko posebnih receptorjev za molekularne motive (PRR), med njimi so najbolj preučeni receptorju Toll podobni receptorji (angl. Toll-like receptor) (Thompson in sod., 2011).
1.1.2 Pridobljeni imunski sistem
Pri pridobljenem imunskem sistemu imajo najpomembnejšo vlogo limfociti B in T. Celice B glede na življenjsko dobo delimo na dolgoživeče spominske in kratkoživeče plazmatske celice. Najpomembnejša vloga slednjih je proizvajanje protiteles, ko se aktivirajo s specifičnim antigenom. Spominske celice pa krožijo po telesu s pomočjo krvnega obtoka in za njih ni značilno aktivno izločanje protiteles. Njihova naloga je, da prepoznajo antigen, ki je v preteklosti že bil prisoten v organizmu, in da takrat začnejo proizvajati protitelesa ter s tem nudijo hiter odziv (Childs in sod., 2019). Poleg teh obstajajo še dolgoživeče spominske celice B, ki se nahajajo v kostnem mozgu in izločajo specifična protitelesa, ki so v krvi in so ob ponovni okužbi takoj na razpolago za inaktivacijo antigena. Med celicami T ločimo citotoksične celice T (CD8+), katerih naloga je direktno uničenje poškodovanih in tumorskih celic, in celice T pomagalke (CD4+), ki pomagajo pri usmerjanju imunskega odziva z
2
izločenimi citokini (Kamada in sod., 2013). Citokini so proteini, ki lahko delujejo vnetno (IL- 1, IL-6, TNF) ali protivnetno (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) (Robles in sod., 2005). Na podlagi mediatorjev, ki jih celice T proizvajajo, jih nadalje delimo na celice Th1 in Th2, ki predstavljajo večinski del, poznamo pa tudi še druge podtipe. Eden izmed njih so celice Th17, ki imajo pomembno vlogo pri razvoju avtoimunih bolezni (Kamada in sod., 2013). Izjemnega pomena so celice Treg, katerih glavni namen je imunosupresija. Prepoznavajo snovi, ki so telesu tuje, vendar ne škodljive (npr. hrana), in omogočijo, da se ob njihovem vnosu v telo ne sproži imunski odziv (Childs in sod., 2019).
2 PREHRANA
Vpliv prehrane na delovanje imunskega sistema je velik. Njeni učinki so lahko neposredni, ko deluje direktno na prirojeni in pridobljeni odziv, ali pa posredni, ko vpliva na sestavo in delovanje mikroflore (Duncan in sod., 2007). Črevesno mikrofloro sestavlja več kot 100 bilijonov mikroorganizmov, med katerimi je največ bakterij (Conlon in Bird, 2015). Skozi milijone let skupnega razvoja se je med bakterijami gastrointestinalnega trakta in gostiteljskim organizmom vzpostavil simbiotski odnos (Kamada in sod., 2013).
Mikroorganizmi izkoriščajo človeško telo za to, da od njega pridobijo vsa potrebna hranila, vzajemno pa pomagajo pri regulaciji imunskega sistema in sodelujejo pri prebavi, proizvajanju vitaminov, razstrupljanju ter imajo velik pomen pri obrambi pred patogeni (Wu in Wu, 2012).
2.1 OGLJIKOVI HIDRATI
Uživanje rastlinske hrane, ki vsebuje kompleksne polisaharide, omogoči mikroorganizmom črevesnega trakta, da s postopkom fermentacije sintetizirajo maščobne kisline s kratkimi verigami (angl. SCFA), predvsem butirat, acetat in propionat (Brinkworth in sod., 2009).
SCFA promovirajo produkcijo celic Treg, poveča pa se tudi njihova produkcija IL-10 (Smith in sod., 2013). Poleg tega vplivajo tudi na dendritične celice. Preprečujejo njihovo dozorevanje, hkrati pa DC izražajo manj ko-stimulatornih molekul, ki so potrebne za aktivacijo T celičnega odziva. Oslabi sinteza IL-12 in IFN-γ, poveča pa se sinteza IL-10, ki inhibira proliferacijo celic T in spodbudi Th2 imunski odziv (Liu in sod., 2012). Lecerf in sod. (2012) so ugotovili, da kompleksni polisaharidi vplivajo na večjo produkcijo IL-13 in IgA, po drugi strani pa znižujejo sintezo vnetnega citokina IL-1β kot odziv na bakterijsko okužbo. Kompleksni polisaharidi torej zavirajo vnetje in spodbudijo protivnetni odziv.
2.2 BELJAKOVINE
Pomembno vlogo pri delovanju imunskega sistema imajo beljakovine. Določene bakterije črevesne mikroflore jih pretvorijo v fenole, amonijak, nitrate, razvejane maščobne kisline, SCFA in pline. Nekateri izmed teh metabolitov lahko imajo negativen vpliv na imunski
3
sistem, saj inducirajo črevesna vnetja in povzročijo motnje v sestavi črevesne mikroflore (Krieglstein in sod., 2001). Po drugi strani pa so beljakovine nujno potrebne za normalno delovanje primarnih in sekundarnih limfatičnih organov (Losada-Barragán in sod., 2017). Ob nezadostnem uživanju beljakovin se zmanjša proliferacija limfocitov T, hkrati pa slabša sinteza IL-2 in IFN-γ negativno deluje na celično posredovano imunost (Mengheri in sod., 1992, cit. po Calder, 2013). Poleg tega se poslabša tudi aktivnost celic naravnih ubijalk (Ingram in sod., 1995). Kraemer in sod. (2014) so v svoji raziskavi, izvedeni na atletih, pokazali, da aminokisline preprečijo, da bi povišane koncentracije IL-1β, IFN-γ in nižja vsebnost IL-10, ki so posledica intenzivne fizične aktivnosti, zavirale vnetni odziv imunskega sistema.
2.3 MAŠČOBE
Mikrobiota izkoristi maščobne kisline, predvsem večkrat nenasičene (angl. PUFA), za svoj metabolizem in posledično produkcijo izomerov linolne kisline (angl. CLA) (Coakley in sod., 2003). Song in sod. (2005) so prvi dokazali pozitivne učinke CLA na delovanje imunskega sistema. Pri prostovoljcih, ki so kot dodatek uživali CLA, so izmerili povišano vsebnost protiteles IgA in IgM v krvi, po drugi strani pa zmanjšano prisotnost IgE. Izločanje vnetnih citokinov TNF-α, IFN-γ in IL-1β se je zmanjšalo, povečala pa se je količina protivnetnega citokina IL-10. Uživanje nenasičenih n-3 in n-6 maščobnih kislin prispeva tudi k zmanjševanju receptorjev TNF in s tem je delovanje TNF-α še bolj zavirano (Pischon in sod., 2003).
2.4 VITAMINI IN ELEMENTI V SLEDEH
Mnogo raziskav je pokazalo, da ima vitamin D pomembno vlogo pri regulaciji imunskih odzivov, saj je njegov receptor prisoten na večini celic imunskega sistema (Hewison in sod., 2003). Znan je po imunosupresivni vlogi; inhibira sintezo IFN-γ, po drugi strani pa spodbudi odzive celic Th2, da bolj intenzivno producirajo IL-4, IL-5 in IL-10 (Boonstra in sod., 2001).
Hkrati inhibira proliferacijo celic T in B, slednje pa proizvajajo tudi manj IgG (Chen in sod., 2007). Njegov vpliv je zaznaven tudi na DC, saj preprečuje njihovo dozorevanje in izločanje IL-2, po drugi strani pa spodbudi sintezo IL-10 (Penna in Adorini, 2000). Medtem ko te raziskave nakazujejo na imunosupresivno vlogo vitamina D, pa so Sabetta in sod. (2010) ugotovili, da imajo osebe, katerim primanjkuje vitamina D, večje možnosti za okužbe dihalnega trakta. To nakazuje, da lahko vitamin D zavira imunski sistem ali pa ga spodbudi.
Na kakšen način bo deloval, je odvisno od tega, ali gre za avtoimune bolezni ali za okužbe.
Na prirojeni imunski odziv vpliva tudi vitamin A. Obstajajo dokazi, da pomanjkanje povzroči atrofijo timusa, bezgavk in vranice. S spodbujanjem izločanja IL-2, vitamin A pozitivno učinkuje na T celično proliferacijo (Ertesvag in sod., 2002). Povzroči tudi povečano sintezo IL-4 in na tak način promovira diferenciacijo celic Th2. Njegovo pomanjkanje vodi v nižje koncentracije celic T CD4+ in celic NK, kar nakazuje na pomembno vlogo pri regulaciji
4
sinteze limfocitov. Osebe, ki jim primanjkuje vitamina A, imajo tudi oslabljen B celični odziv na okužbe, saj limfociti B proizvedejo manj IgG kot pri osebah z zadostnim vnosom vitamina (Semba, 1999).
Vitamin C stimulira nevtrofilce, da migrirajo na mesto okužbe, hkrati pa lahko povzroči njihovo apoptozo in s tem prepreči, da bi prišlo do hude poškodbe tkiva (Bozonet in sod., 2015). Spodbudi tudi dozorevanje celic T in celic NK (Toliopoulos, 2012). Razne raziskave so pokazale, da vitamin C ne prepreči okužbe, vseeno pa ima pozitiven učinek, saj skrajša čas trajanja okužbe in oblaži simptome (Ran in sod., 2018). Tudi vitamin E spodbudi dozorevanje celic T in celic NK, hkrati še inducira sintezo IL-2 ter IFN-γ. Ob okužbi z retrovirusom so ugotovili, da zmanjšuje produkcijo IL-6, IL-10 ter TNF-α in tako omogoči normalno delovanje imunskega sistema, ki je sicer ob okužbi z retrovirusom zatrt (Rall in Meydani, 1999).
Za pravilno delovanje imunskega sistema so nujno potrebni nekateri elementi v sledeh, ki imajo vlogo ko-faktorjev encimov, sodelujočih v reakcijah antioksidantov. Mednje štejemo cink, baker, selen in železo. Cink je nujen za celično rast in proliferacijo ter spodbudi razvoj celic T CD8+, pomemben pa je še za njihovo aktivacijo (Beck, 1999). Tudi železo ima veliko vlogo pri celični proliferaciji in dozorevanju. Dhur in sod. (1990) so odkrili, da njegovo pomanjkanje povzroči slabšo produkcijo protiteles ob okužbi. Prav tako pomanjkanje bakra povzroči slabši odziv celic B na okužbo, hkrati pa zniža nivo IL-2. Nezadostnost bakra je sicer redka, saj ga potrebujemo v izjemno majhnih količinah (Percival, 1998). Selen je element, ki spodbudi delovanje levkocitov. Pozitivno vpliva na T celično proliferacijo, poleg tega ob izpostavitvi antigenu promovira sintezo protiteles, IL-2, IL-10 in IFN-γ (Wang in sod., 2018). Ob zadostnem uživanju izboljša tudi odziv imunskega sistema na cepljenje (Goldson in sod., 2011).
3 STRES
Stres je človekov naravni odziv na razne okoliščine in spremembe, ki jih posameznik zaznava kot ogrožajoče. Ločimo kratkoročni oz. akutni in dolgoročni oz. kronični stres. Prvi traja nekaj minut do ur ter pozitivno deluje na kardiovaskularni, mišično-kostni in nevroendokrini sistem, kadar smo ogroženi, in nas tako varuje pred nevarnimi situacijami. Poleg tega poskrbi za to, da je imunski sistem v pripravljenosti in da se ustrezno odzove na morebitne posledice, ki bi lahko nastale pri stresni situaciji. Po drugi strani pa je kronični stres dolgotrajen in traja več tednov oz. mesecev po več ur dnevno (Dhabhar, 2014). Takšna oblika stresa ima negativen vpliv, saj povzroča imunosupresijo ter vpliva na razvoj določenih kardiovaskularnih, metaboličnih, psihotičnih in nevrodegenerativnih boleznih, celo raka (Liu in sod., 2017).
5 3.1 PRINCIP DELOVANJA STRESA NA TELO
Dejavniki, ki povzročijo stresni odziv, so stresorji. Lahko so fizični, psihološki ali kemični, ne glede na vrsto izvora pa vsi delujejo na možgane (Pruett, 2003). Ti se odzovejo tako, da začnejo izločati specifične hormone in nevrotransmitorje, ki nadalje vplivajo na delovanje imunskega sistema. Najpomembnejši nevroendokrini poti, ki se aktivirata kot odziv na stresne dražljaje, sta os hipotalamus-možganski privesek-nadledvična žleza (angl. HPA) in simpatični živčni sistem (Padgett in Glaser, 2003). Vse celice v telesu imajo receptorje za vsaj enega, navadno pa za več, nevrotransmitorjev in hormonov, ki so sproščeni pri aktivaciji teh poti. To pomeni, da so tudi celice imunskega sistema pod njihovim vplivom (Pruett, 2003).
3.1.1 Os hipotalamus-možganski privesek-nadledvična žleza
Pri aktivaciji poti HPA se iz hipotalamusa sprosti kortikotropin-sproščujoči hormon (CRH).
CRH potuje do receptorjev na možganskem privesku, se nanje veže in s tem povzroči izločanje adrenokortikotropnega hormona (ACTH) (Smith in Vale, 2016). Ta po krvnem sistemu potuje do nadledvične žleze, kjer spodbudi produkcijo glukokortikoidov (GC), natančneje kortizola. Kortizol povzroči spremembo pri prepisovanju genov, hkrati pa lahko spremeni signalne poti nekaterih transkripcijskih faktorjev ter s tem prepreči transkripcijo določenih molekul, ki sodelujejo pri vnetnih reakcijah (Webster Marketon in Glaser, 2008).
3.1.2 Simpatični živčni sistem
Aktivirana HPA os povzroči nadaljnjo aktivacijo simpatičnega živčnega sistema. To rezultira v sproščanju acetilholina iz simpatičnih živcev in njegovi vezavi na nikotinske receptorje na membranah celic sredice nadledvične žleze. S tem se sproži izločanje veziklov, napolnjenih s kateholamini, v krvni sistem (Paravati in sod., 2020). Predstavnika kateholaminov sta epinefrin in norepinefrin, katerih glavna funkcija je povzročanje krčenja gladkih žilnih mišic, povečanje kontrakcije srčne mišice in po drugi strani relaksacija gladkih mišic gastrointestinalnega, urinalnega trakta ter sapničic. Poleg tega učinkujeta na celično proliferacijo, produkcijo citokinov, predvsem IL-1β, IL-6, TNF, in protiteles ter vplivata na citosolno aktivnost (Padgett in Glaser, 2003).
3.2 VPLIV STRESA NA DELOVANJE IMUNSKEGA SISTEMA
Ali bo stres na naše telo deloval pozitivno ali negativno, je odvisno od tipa (kratko- ali dolgoročni) in intenzivnosti stresorja. Navadno velja, da kratkoročni stres izboljša delovanje imunskega sistema, medtem ko ga kronični poslabša, hkrati pa bolj intenzivni stresorji izzovejo močnejši imunski odziv (Liu in sod., 2017).
6 3.2.1 Pozitivni učinki na imunski odziv
Ena izmed pomembnejših posledic, ki jih povzroči kratkoročni stres, je sprememba v porazdelitvi levkocitov. Glukokortikoidi in kateholamini sprožijo njihovo izločanje v kri in potovanje do mest v telesu, ki bi lahko bile potencialne tarče stresorjev; koža, mukozno tkivo gastrointestinalnega in urogenitalnega trakta, pljuča, jetra, limfni vozli in s tem povzročijo pripravljenost imunskega sistema na ustrezen in hiter primarni odziv (Dhabhar, 2014).
Dober vpliv kratkoročnega stresa se pokaže, kadar je induciran ob okužbi. Takrat je koncentracija spominskih in efektorskih celic T v bezgavkah višja, kot v primeru, če kratkoročen stres ni prisoten. Povišana vsebnost spominskih celic T vpliva na pritok večjega števila limfocitov in makrofagov na kasnejše novo mesto okužbe s tem določenim antigenom.
Na mestu okužbe je povišana koncentracija IL-2, IFN-γ ter TNF-α (Dhabhar in Viswanathan, 2005). Povečano je tudi izražanje vnetnih citokinov IL-6, IL-1α in IL-1β, ki spodbudijo delovanje makrofagov in limfocitov ter s tem pripomorejo k izboljšanem imunskem odzivu.
Poleg tega se pospeši dozorevanje in transport dendritičnih celic iz podkožnega limfnega sistema do limfnih vozlov (Dhabhar in sod., 1995, cit. po Dhabhar, 2014). Na podlagi teh dejstev sta Dhabhar in Viswanathan (2005) predpostavila, da bi lahko bil kratkoročni stres uporabljen kot naravni adjuvant za izboljšano delovanje cepiv. Z indukcijo kratkoročnega stresa lahko pozitivno vplivamo na celjenje ran, učinkovitost cepljenja in na odstranitev določenih okužb ter raka (Dhabhar, 2014).
3.2.2 Negativni učinki na imunski odziv
Če velja kratkoročni stres za dobrega, nasprotno dolgoročni stres škoduje našemu zdravju.
Povzroča slabšo porazdelitev in proliferacijo levkocitov ter zmanjša njihov prenos iz krvi do potencialnih mest okužb, zavira celjenje ran ter odzivanje telesa na cepiva, hkrati pa poveča možnosti za okužbe in raka (Dhabhar, 2014). Zmanjšuje aktivnost celic NK ter jih naredi manj občutljive na IFN-γ in IL-2, ki sta glavna regulatorja njihove aktivnosti (Marketon in Glaser, 2008). Oslabi tudi produkcijo protiteles, delovanje virusno specifičnih celic T, po drugi strani pa povzroči reaktivacijo latentnih virusov (Dhabhar, 2014).
Glavni hormoni, odgovorni za razlike v odzivu našega telesa na stres, so glukokortikoidi. Na kakšen način lahko pri kratkoročnem stresu spodbudijo in pri dolgoročnem zavirajo imunski odziv, še ni popolnoma jasno. Lim in sod. (2007) so predpostavili, da je glavni vzrok za različno delovanje GC njegova koncentracija. Ena izmed možnih razlag, kako lahko GC izzove različen odziv preko enega receptorja je, da ima različno konformacijo, kadar se izraža v nižji ali višji koncentraciji in se zato veže na različna mesta na glukokortikoidnem receptorju, kar povzroči različen odziv imunskih celic (Lim in sod., 2007). Pri kroničnem stresu GC zmanjša izražanje vnetnih citokinov TNF-α, IFN-γ, IL-1 in IL-6, poveča pa produkcijo protivnetnih citokinov, kot sta IL-10 in IL-4 (Vitlic in sod., 2014).
7
Epel in sod. (2004) so odkrili, da dolgoročni stres zraven še pospeši imunosenescenco.
Telomere limfocitov in monocitov pri osebah, izpostavljenih kroničnem stresu, so namreč bistveno krajše kot pri osebah, ki niso pod vplivom stresnih dejavnikov, kar je posledica oslabljene telomerazne aktivnosti. To doprinese k oslabitvi in deregulaciji imunskega sistema.
4 SPANEC
Spanje je fiziološko stanje, v katerem se telo umiri, se manj premika ter postane manj odzivno na zunanje dražljaje. Pride do počasnejšega dihanja in na splošno upočasnjenega metabolizma. Uravnava ga centralni živčni sistem (Motivala in Irwin, 2007). V grobem ločimo dve obliki: NREM (angl. non-rapid eye movement), ki jo delimo še na 4 faze, in REM (angl. rapid eye movement). Omogoči nam rast in razvoj, vpliva na bolezni, delovanje imunskega sistema, poskrbi za pravilno delovanje možganov in telesa ter je zato nujno potreben za življenje (Zielinski in sod., 2016).
4.1 POZITIVEN VPLIV SPANCA IN NEGATIVEN VPLIV NJEGOVEGA POMANJKANJA NA IMUNSKI SISTEM
V času spanja dosežejo vnetni citokini IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ ter TNF-α višek. Na njihovo izločanje vplivajo prolaktin, rastni hormon, melatonin in leptin, ki ponoči dosežejo maksimalne vrednosti (Gala, 1991, cit. po Haus, 2007). Dimitrov in sod. (2006) so ugotovili, da prolaktin in rastni hormon dosežeta višek v nočnih urah tudi v primeru, če ne spimo, vendar pa je njuna koncentracija nižja. Za razliko od omenjenih hormonov, kortizol in kateholamini v času pred spanjem dosežejo najnižjo vrednost. Njihova koncentracija se izjemno poveča v jutranjih urah, ko dosežejo višek. To kaže na to, da pride pred spanjem do inhibicije HPA osi in simpatičnega živčnega sistema, ki sta odgovorna za njihovo sproščanje (Dimitrov in sod., 2006). Lange in sod. (2016) so prišli do spoznanja, da je koncentracija TNF-α in IL-12 popolnoma odvisna od spanca, medtem ko je koncentracija IL-6 enaka če spimo ali pa če smo celo noč budni. IL-12 je signal iz antigen-predstavitvenih celic za indukcijo vnetnih citokinov in posledično je v času spanja v krvi več citokinov tipa 1 kot citokinov tipa 2 (Dimitrov in sod., 2004). Po drugi strani je sinteza protivnetnega citokina IL- 10 s spancem zavirana, hkrati pa tudi popolnoma odvisna od spanca (Lange in sod., 2016).
Med spanjem se, v primerjavi z nespečnostjo, v krvnem obtoku zmanjša število monocit, limfocitov in celic naravnih ubijalk. Na število limfocitov vpliva predvsem prerazdelitev naivnih celic T v bezgavke in vranico, kjer se prvič srečajo z antigenom, na splošno pa znižanje števila celic v krvi nakazuje na njihovo akumulacijo v ekstravaskularnih tkivih. Dan po prespani noči se koncentracija celic naravnih ubijalk, limfocitov in monocit poveča in doseže višje vrednosti, kot po noči bedenja (Born in sod., 1997).
8
Kako točno vpliva pomanjkanje spanca na delovanje imunskega sistema ni popolnoma jasno, saj so različne študije pokazale kontradiktorne rezultate, vsekakor pa sta spanec in imunski sistem povezana in odvisna drug od drugega. Največ znanega o posledicah nespanja vemo iz študij, ki so preučevale popolno pomanjkanje spanca, kjer prostovoljci niso spali 24 ali 48 ur in iz raziskav, ki so se osredotočile na delno pomanjkanje spanca; akutno pomanjkanje v času ene noči ali kronično pomanjkanje, ko so ljudje več dni zapored spali le po nekaj ur (Faraut in sod., 2012).
Born in sod. (1997) so ugotovili, da pomanjkanje spanca nima bistvenega vpliva na število levkocitov, je pa njegov vpliv zelo velik na koncentracijo izločenih citokinov. Ob odsotnosti spanca se aktivirata stresni poti HPA in simpatični živčni sistem. Aktivacija HPA osi povzroči povečano sproščanje kortizola, ki vpliva na prerazdelitev naivnih celic T iz krvi v kostni mozeg in s tem zavira odziv pridobljenega imunskega sistema (Dimitrov in sod., 2009). Z aktivacijo simpatičnega živčnega sistema in posledičnim sproščanjem norepinefrina pride do preprečevanja transkripcije IFN genov, po drugi strani pa se ojača transkripcija genov za vnetne citokine IL-1, TNF in IL-6. Poleg norepinefrina se sprošča tudi epinefrin, ki spodbudi sproščanje citotoksičnih celic T v krvni obtok (Dimitrov in sod., 2009). Če ponoči ne spimo, se zmanjša koncentracija TNF-α in IL-12 monocit ter IL-12 dendritičnih celic, višja pa je koncentracija IL-10 monocit. V jutru po neprespani noči se koncentracija vseh naštetih celic, razen IL-10 monocit, poviša in je večja kot v pogojih, če bi oseba spala (Lange in sod., 2010).
4.1.1 Popolno pomanjkanje spanca v primerjavi z akutno in kronično omejitvijo spanca
Shearer in sod. (2001) so ugotovili, da popolno pomanjkanje spanca zvišuje koncentracijo citokinov IL-6 in TNF-α v krvi. Enako velja tudi v primeru kronične omejitev spanca (Faraut in sod., 2011). Število limfocitov, monocit, nevtrofilcev in celic naravnih ubijalk se pri večini ljudi ob kakršnikoli obliki pomanjkanja spanca poveča, po 8-urnem regeneracijskem spanju pa njihovo število celo preseže vrednosti, ki so prisotne ob normalnih spalnih pogojih (Born in sod., 1997). V obeh primerih je manj rastnega hormona, prolaktina ter IL-12 in zato je zavirana proliferacija in diferenciacija celic T (Dimitrov in sod., 2016; Toutou in sod., 1990).
Razlika med popolnim in delnim pomanjkanjem spanca pa se odraža v aktivnosti celic NK.
Te so med popolnim pomanjkanjem bolj aktivne (Moldofsky, 1995). V nasprotju je stanje pri akutni in kronični omejitvi spanca, ko je moč zaznati slabšo aktivnost celic NK (Irwin in sod., 2003).
Pomanjkanje spanja, popolno ali delno, vpliva na slabšo dovzetnost za ustrezen odziv na cepiva. Če premalo spimo, bo naše telo proizvedlo manj protiteles, kot bi jih, če bi spali 8 ur (Pressman in sod., 2005). Vpliva tudi na večjo dovzetnost za nalezljive bolezni, kot je na primer prehlad (Cohen in sod., 2009).
9 5 FIZIČNA AKTIVNOST
Pomemben dejavnik, ki vpliva na naše zdravje, je fizična aktivnost, ki zmanjšuje možnosti nastanka kroničnih bolezni in preprečuje prezgodnjo smrt (Lee in Skerrett, 2001). Hkrati pozitivno vpliva na dobro psihološko stanje, saj zmanjšuje stres, anksioznost in depresijo (Dunn in sod., 2001, cit. po Warburton in sod., 2006). Po priporočilih Svetovne zdravstvene organizacije (WHO, 2020) bi morali biti odrasli zmerno intenzivno telesno dejavni vsaj 150 minut tedensko ali pa bi morali poskrbeti, da bi imeli v enem tednu vsaj 75 minut visoko intenzivne telesne aktivnosti. Poleg vpliva telesne dejavnosti na kronične bolezni in življenjsko dobo, le-ta vpliva tudi na delovanje imunskega sistema. Kadar fizična aktivnost ni pretirana, so njeni učinki na odzive imunskega sistema ugodni (Colbert in sod., 2004).
Nasprotno pa lahko ob pretiranem treniranju pride do negativnih posledic in do tako imenovanega sindroma prekomernega treninga (angl. OTS) (Verde in sod., 1992).
5.1 POZITIVEN VPLIV ZMERNE TELESNE DEJAVNOSTI NA DELOVANJE IMUNSKEGA SISTEMA
Redna zmerno intenzivna vadba pozitivno vpliva na naše počutje in tudi na odziv imunskega sistema. Preprečuje reaktivacijo latentnih virusov, kot so HSV, EBV in CMV. Slednji povzroči slabšo produkcijo naivnih celic T, ki so bistvene pri srečevanju z novimi antigeni in za promoviranje ustreznega imunskega odziva nanje. S telesno dejavnostjo posledično omogočimo povečano produkcijo naivnih celic (Koch in sod., 2007). Redna vadba vpliva tudi na sproščanje protiteles iz celic B. Kohut in sod. (2004) so opravili raziskavo na zdravih starejših ljudeh in opazovali, kakšen je vpliv redne fizične aktivnosti na imunski odziv po cepljenju proti gripi. V bolj aktivnih posameznikih so zaznali bistveno višje koncentracije protiteles po imunizaciji. McFarlin in sod. (2005) so pokazali, da je pozitiven učinek fizične aktivnosti zaznaven tudi pri monocitah in makrofagih. Zmerna vadba zmanjša izražanje TLR in tako povzroči bolj blag vnetni odziv. Dodatno omogoči tudi preklop iz M1 v M2 tip makrofagov, kar se odraža v zmanjšani produkciji TNF-α in IL-6 ter povečani sintezi IL-10 (Kawanishi in sod., 2010).
Z redno telesno aktivnostjo se poveča produkcija IL-2, kar nakazuje na povečano koncentracijo celic T CD4+, saj so le-te v največji meri odgovorne za njegovo izločanje (Drela in sod., 2004). Največ receptorjev za IL-2 imajo celice T CD8+ ter celice naravne ubijalke, zato se največji vpliv pokaže prav na teh dveh subpopulacijah. IL-2 ima ključno vlogo tudi pri vzdrževanju ravnovesja celic Treg (Setoguchi in sod., 2005). Phillips in sod. (2010) so ugotovili, da redna vadba pripomore k znižanju koncentracij vnetnih citokinov TNF-α in IL- 1β v krvi. Za zniževanje njune koncentracije je odgovorna povišana koncentracija IL-6 po vadbi. IL-6 namreč zavira njuno produkcijo, hkrati pa spodbudi izločanje IL-1 receptorskega antagonista, ki blokira IL-1 receptorje in s tem prepreči vezavo IL-1 nanje. Vpliva na sproščanje topnih TNF-α receptorjev, ki doprinesejo k znižanju koncentracije TNF-α (Tilg in
10
sod., 1994). Po drugi strani se v krvi poveča vsebnost IL-10, kar je zopet povezano s povišanjem vsebnosti citokina IL-6 (Cabral-Santos in sod., 2015).
Na zmanjševanje vnetnih odzivov vplivajo tudi hormoni, ki se sproščajo med vadbo.
Adrenalin zavira produkcijo TNF-α ter hkrati spodbuja produkcijo IL-10, ta dva citokina pa nadalje zavirata sproščanje IL-1β (Van der Poll in Lowry, 1997). Med fizično aktivnostjo nastaja tudi kortizol, ki zmanjšuje izražanje IL-1, IL-6, IFN-γ in TNF-α (Nijm in Jonasson, 2009).
5.2 NEGATIVEN VPLIV PRETIRANE TELESNE DEJAVNOSTI NA DELOVANJE IMUNSKEGA SISTEMA
Kadar je telesna dejavnost pretirana, v smislu trajanja ali intenzitete, lahko to vodi do sindroma prekomernega treninga. Ta med drugim povzroči oslabljeno mišično moč, deregulacijo spalnega cikla, gastrointestinalne težave, slabšo produkcijo testosterona in ščitničnih hormonov ter zavira delovanje imunskega sistema (Hackney in Koltun, 2012).
Prekomerna fizična aktivnost povzroči poškodbe tkiv, kar vodi v njihovo vnetje in aktivacijo imunskega sistema (Smith, 2004). Vnetje povzročajo predvsem citokini IL-1β, IL-6 in TNF-α.
Njihova povišana koncentracija spodbuja humoralno imunost, po drugi strani pa zavira celično posredovane odzive pridobljenega imunskega sistema in s tem poveča možnost za nastanek bolezni in okužb, zlasti okužb zgornjega dihalnega trakta (Abbas in sod., 2015).
Kakanis in sod. (2010) so ugotovili, da se v času po intenzivni fizični aktivnosti število limfocitov T v krvi najprej poveča, nato pa, tako kot število celic naravnih ubijalk, zmanjša pod normalno vrednost. Po 24 urah se stanje celic T v krvi normalizira, celice NK pa ostajajo še pod normalno vrednostjo. Število nevtrofilcev se sprva močno poveča, v roku 24 ur pa se vrne v prvotno stanje. Njihova sposobnost fagocitoze se bistveno zmanjša in ostaja oslabljena več kot en dan. Obratno se število eozinofilcev najprej močno zmanjša, po 24 urah pa doseže približno enako koncentracijo, kot je pred intenzivnim treningom (Kakanis in sod., 2010).
Hkrati se poviša koncentracija kortizola, kateholaminov in vnetnih citokinov ter zniža nivo prostaglandinov, kar vpliva na zmanjšano aktivacijo celic NK in zmanjšanje njihove citotoksičnosti (Izquierdo in sod., 2009). Takšno stanje lahko traja do 24 ur ali več in na podlagi tega se je izoblikovala teorija »odprtega okna« (Kakanis in sod., 2010). Teorija predvideva, da je posameznik 3-72 ur po intenzivni fizični aktivnost bistveno bolj dovzeten za okužbe. Še en koncept, ki opisuje povečano možnost za okužbe, je t. i. J-krivulja. Ta prikazuje, da se ljudem, ki so vajeni pretežno sedečega načina življenja, možnost za okužbe zmanjša, kadar pričnejo z zmerno intenzivno vadbo. Ko povečujejo intenzivnost ali trajanje, pa se hkrati povečuje tudi možnost za okužbe (Hackney in Koltun, 2012).
Poleg povečane dovzetnosti za okužbe, lahko pretirana telesna aktivnost povzroči še reaktivacijo latentnih virusov. Gleeson in sod. (2002) so ugotovili, da visoko-intenzivna ali
11
dolgotrajna vadba spodbudi reaktivacijo EBV (humani herpesvirus 4), ki povzroča infekcijsko mononukleozo. Ker pride po intenzivni vadbi do znižanja koncentracije celic T CD8+, te posledično niso več zmožne ohranjati virusa v latentnem stanju (Kakanis in sod., 2010).
Eden izmed vzrokov za povečano možnost okužb po pretirani telesni aktivnosti je sprememba koncentracije IgA v slini. Takrat je moč zaznati nižje vsebnosti IgA, ki velja za najpomembnejši imunoglobulin, sodelujoč pri mukozalni imunosti. Pri raziskavi, izvedeni na profesionalnih atletih, so ugotovili, da imajo posamezniki, katerim se vrednost IgA v slini zmanjša za 40 % ali več, kar 50 % možnosti za razvoj okužb zgornjega dihalnega trakta (Neville in sod., 2008).
6 KAJENJE IN UŽIVANJE ALKOHOLA 6.1 ALKOHOL
Znano je, da prepogosto in količinsko preobsežno pitje alkoholnih pijač vodi do nastanka različnih bolezni, predvsem bolezni srca in ožilja (Rehm in Monteiro, 2005). Vse več raziskav pa dokazuje, da ima lahko zmerno uživanje alkohola celo pozitivne učinke (Takkouche in sod., 2002). Kakšen bo njegov vpliv na delovanje imunskega sistema je odvisno od zaužite količine, pogostosti, tipa alkoholne pijače, prehrane, spola in genetskih faktorjev (Romeo in sod., 2007). Zmerno uživanje pomeni, da odrasla ženska na dan ne popije več kot ene enote alkohola, moški pa ne več kot dve. Z eno enoto alkohola vnesemo v telo 10 gramov čistega alkohola in tako eno enoto predstavlja 1 dcl vina, 2,5 dcl piva ali 0,3 dcl žgane pijače (NIJZ, 2014).
6.1.1 Pogosto konzumiranje alkohola zavira delovanje imunskega sistema
Negativen učinek kroničnega pitja alkohola je moč zaznati na vseh celicah, sodelujočih v imunskem odzivu. Preprečuje diferenciacijo prekurzorskih celic v granulocite in s tem povzroči nižjo koncentracijo le-teh, hkrati pa oteži njihovo prerazporeditev v okužena tkiva (Zhang in sod., 2009). Vpliva tudi na slabšo aktivnost monocit in makrofagov ter na izločanje določenih citokinov. Khoruts in sod. (1990) so ugotovili, da ob okužbi monocite in makrofagi producirajo več IL-6, IL-1α in TNF-α. Negativen učinek je opazen tudi na celicah NK, saj alkohol zavira izražanje določenih proteinov na njihovi površini, ki so ključni za uničevanje tarčnih celic (Pan in sod., 2006).
Prekomerno uživanje alkohola zavira aktivnost dendritičnih celic in zmanjša produkcijo IL- 12, kar ima velik vpliv na slabšanje pridobljenega imunskega odziva, saj posledično ne zmorejo ustrezno aktivirati limfocitov T (Mandrekar in sod., 2004). Poleg slabše aktivnosti se ob kroničnem pitju drastično zmanjša tudi njihovo število, ki se lahko po 30 dneh abstinence povrne v normalno stanje (Tonnesen in sod., 1990, cit. po Pasala in sod., 2015). Pride do spremembe v razmerju celic T; manj je naivnih in več spominskih (Song in sod., 2002).
12
Dodatno alkohol negativno vpliva še na porazdelitev celic T med okužbo, kajti preprečuje njihovo migracijo v okužena tkiva (Percival in Sims, 2000). Opazna je tudi zmanjšana produkcija IFN-γ in IL-12, ki sta ključna za indukcijo Th1 odziva (Trinchieri in Gerosa, 1996). Poleg celic T, zmanjšuje alkohol še koncentracijo celic B v krvi in sicer predvsem spominskih (Cook in sod., 1996).
6.1.2 Zmerno pitje alkohola lahko izboljša imunski odziv
Nasprotno od kroničnega uživanja alkoholnih pijač, lahko zmerno konzumiranje celo izboljša delovanje imunskega sistema. Romeo in sod. (2007) so pri posameznikih, ki so uživali pivo v zmernih količinah (moški 660 mL na dan in ženske 330 mL), zaznali povišano vsebnost celic T, nevtrofilcev, bazofilcev in protivnetnih citokinov IL-2, IL-4, IL-10 in IFN-γ. Rahlo je bila povišana tudi količina IgA, IgG in IgM v krvi (Romeo in sod., 2007, cit. po Barr in sod., 2016). Pri dnevnem pitju 100 mL vodke se po 4 tednih opazi zmanjšano vsebnost vnetnih signalnih molekul (feritin, α1-anitripsin, IL-1 receptorski antagonist, IL-18), po drugi strani pa zvišano koncentracijo protivnetnega proteina adiponektina (Joosten in sod., 2012). Učinek zmernega pitja alkohola je viden tudi na prirojenem imunskem sistemu. Mandrekar in sod.
(1996) so ugotovili, da ob okužbi monocite producirajo manj TNF-α ter več IL-10. Zmanjša se tudi produkcija IL-1 in IL-6 (Szabo in sod., 1996). Po drugi strani se poveča produkcija TGF-β, ki inhibira sintezo vnetnih citokinov, zavira proliferacijo T celic in spodbuja protivnetni imunski odziv (Szabo in sod., 1992, cit. po Szabo, 1999).
Zaradi vseh naštetih sprememb v delovanju imunskega sistema bi lahko sklepali, da zmerno uživanje alkohola pripomore k izboljšanem odzivu na okužbe in cepljenje. Osebe, ki spijejo eno ali dve alkoholni enoti na dan, naj bi po citiranih podatkih bile bolj odporne proti virusom dihalnega trakta in imajo zato manj možnosti, da bi dobili prehlad (Cohen in sod., 1993).
Poleg tega je pri njih povečana proliferacija in diferenciacija celic T ter povečana produkcija IgG kot odziv na cepljenje (Messaoudi in sod., 2013). Za boljše razumevanje vplivov alkohola so potrebne še dodatne raziskave, s katerimi bi potrdili njegove učinke na imunski sistem, hkrati pa je potrebno v obzir vzeti tudi njegov vpliv na druge organske sisteme.
6.2 KAJENJE
Kajenje letno povzroči več smrti kot HIV, droge, alkohol, avtomobilske nesreče in požari skupaj (Mokdad in sod., 2004). Glavni razlog se skriva v cigaretnem dimu, ki vsebuje več kot 4000 škodljivih kemikalij. Te povzročijo bolezni srca in ožilja, razvoj raka ter bolezni dihalnega trakta (Behr in Nowak, 2002). Razne raziskave so pokazale, da cigaretni dim vpliva na imunski sistem (Cohen in sod., 1993 in Godoy in sod., 2018).
K razvoju bolezni dihalnega trakta pripomorejo predvsem nevtrofilci in alveolarni makrofagi, katerih število se pri kadilcih poviša (Hubbard in sod., 1987). Kljub povišani koncentraciji je
13
njihova vnetna aktivnost poslabšana, saj producirajo manj citokinov IL-6, IL-1, IL-12 in TNF-α (Matsunaga in sod., 2001). Nasprotno se celokupno število dendritičnih celic zmanjša, k čemur največ doprinese nižja koncentracija zrelih. DC pri kadilcih prispevajo k povišanju IL-10, po drugi strani pa producirajo manj IL-12, zavirana je njihova sposobnost stimulacije T celic in Th1 diferenciacije (Nouri-Shirazi in Guinet, 2006). Pomembno vlogo pri prirojenem imunskem sistemu igrajo tudi celice NK. Ob kajenju se njihovo število zmanjša, poslabša se tudi zmožnost produkcije citokinov. Opazno je slabše izločanje IFN-γ in TNF-α, hkrati pa zmanjšano izražanje perforina, ki sodeluje pri citotoksični aktivnosti (Mian in sod., 2008).
Kajenje povzroči povišano vsebnost celic T CD4+ in CD8+ v krvi, spremeni pa se razmerje in se poveča delež CD8+ (Martorana in sod., 2008). Mortaz in sod. (2009) so namreč ugotovili, da pri kadilcih dendritične celice spodbudijo proliferacijo celic T CD8+, medtem ko je proliferacija celic T CD4+ zavirana. Cigaretni dim vpliva na celotni pridobljeni imunski odziv in tako spodbudi tudi povečano produkcijo spominskih celic B (Brandsma in sod., 2009). Pri kadilcih se poveča sinteza IgE, kar lahko potencialno doprinese k razvoju astme in atopičnih bolezni (Jensen in sod., 1992). Po drugi strani pa cigaretni dim povzroči upad protiteles IgA, IgG, IgM in IgD (Gerrard in sod., 1980, cit. po McAllister-Sistilli in sod., 1998).
Negativen učinek kajenja so prikazali Godoy in sod. (2018), ko so primerjali dovzetnost kadilcev in nekadilcev za gripo. Ugotovili so, da so kadilci bolj podvrženi razvoju gripe, po drugi strani pa je tudi cepljenje proti gripi pri njih manj uspešno.
7 ZAKLJUČEK
Delovanje imunskega sistema je odvisno od mnogo dejavnikov, vsak posameznik pa lahko nanj vpliva z izbiro življenjskega sloga. Pomembno je, s čim se prehranjujemo, saj hrana neposredno vpliva na celice imunskega sistema, hkrati pa na črevesno mikrobioto, ki je bistvenega pomena pri zagotavljanju primernega imunskega odziva. Pomanjkanje spanca in kronični stres povzročita sistemsko vnetje, s čimer je otežen boj proti okužbam. Po drugi strani lahko kratkoročni stres spodbudi pozitiven odziv na cepljenje. V boju proti patogenom ima izjemno vlogo telesna aktivnost, vseeno pa moramo biti pazljivi, da ne pride do sindroma prekomernega treninga, ki zavira ustrezen odziv. Podobno ima tudi uživanje alkohola lahko pozitivne ali negativne učinke, kar je odvisno od količine. Uživanje do dveh alkoholnih enot na dan omogoči boljše spopadanje s patogeni, kronično pitje alkohola pa ga zavira. Še en dejavnik, ki preprečuje uspešno obrambo pred okužbami, je kajenje, saj znižuje vnetno sposobnost. Za optimalno delovanje imunskega sistema je torej med drugim potrebno zagotoviti ustrezno prehrano, vsaj 8 ur spanca dnevno, znižati nivo stresa, omejiti uživanje alkoholnih pijač, se posluževati redne zmerne telesne dejavnosti in ne kaditi.
14 8 VIRI
Abbas A. K., Lichtman A. H., Pillai S. 2015. Cellular and Molecular Immunology. 8th ed.
Philadelphia, Elsevier Saunders: 536 str.
Aristizábal B., González Á. 2013. Innate Immune System. V: Autoimmunity. From Bench to Bedside. Anaya J. M., Shoenfeld Y., Rojas-Villarraga A., Levy R. A., Cervera R. (ur.).
Bogota, El Rosario University Press: 31-46
Barr T., Helms C., Grant K., Messaoudi I. 2016. Opposing Effects of Alcohol on the Immune System. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 65: 242-251 Beck M. A. 1999. Trace Minerals, Immune Function, and Viral Evolution. V: Military
Strategies for Sustainment of Nutrition and Immune Function in the Field. Washington, National Academy Press: 337-359
Behr J., Nowak D. Tobacco Smoke and Respiratory Disease. The European Respiratory Journal, 21: 161-179
Boonstra A., Barrat F., Crain C., Heath V. L., Savelkoul H., O´Garra A. 2001. 1α,25- Dihydroxyvitamin D3 Has a Direct Effect on Naive CD4+ T Cells to Enhance the Development of Th2 Cells. The Journal of Immunology, 167, 9: 4974-4980
Born J., Lange T., Hansen K., Mölle M., Fehm H. L. 1997. Effects of Sleep and Circadian Rhythm on Human Circulating Immune Cells. The Journal of Immunology, 158, 9: 4454- 4464
Bozonet S. M., Carr, A. C., Pullar, J. M., Vissers, M. C. 2015. Enhanced Human Neutrophil Vitamin C Status, Chemotaxis and Oxidant Generation Following Dietary Supplementation with Vitamin C-Rich Sungold Kiwifruit. Nutrients, 7: 2574–2588
Brandsma C. A., Hylkema M. N., Geerlings M., van Geffen W. H., Postma D. S., Timens W., Kerstjens H. A. 2009. Increased Levels of (Class Switched) Memory B Cells in Peripheral Blood of Current Smokers. Respiratory Research, 10: 108, doi: 10.1186/1465-9921-10- 108: 10 str.
Brinkworth G. D., Noakes M., Clifton P. M., Bird A. R. 2009. Comparative Effects of Very Low-Carbohydrate, High-Fat and Highcarbohydrate, Low-Fat Weight-Loss Diets on Bowel Habit and Faecal Short-Chain Fatty Acids and Bacterial Populations. British Journal of Nutrition, 101: 1493-1502
Brown R., Pang G., Husband A. J., King M. G. 1989. Suppression of Immunity to Influenza Virus Infection in the Respiratory Tract Following Sleep Disturbance. Regional Immunology, 2, 5: 321–325
Cabral-Santos C., Gerosa-Neto J., Inoue D. S., Panissa V. L., Gobbo L. A., Zagatto A. M., Campos E. Z., Lira F. S. 2015. Similar Anti-Inflammatory Acute Responses from Moderate-Intensity Continuous and High-Intensity Intermittent Exercise. Journal of Sports Science & Medicine, 14, 4: 849-856
Calder P. C. 2013. Feeding the Immune System. Proceedings of the Nutrition Society, 72:
299-309
15
Chen S., Sims G. P., Chen X. X., Gu Y. Y., Lipsky P. E. 2007. Modulatory Effects of 1,25- Dihydroxyvitamin D3 on Human B Cell Differentiation. The Journal of Immunology, 179:
1634–1647
Childs C. E., Calder P. C., Miles E. A. 2019. Diet and Immune function. Nutrients, 11: 1933, doi: 10.3390/nu11081933: 9 str.
Coakley M., Ross R. P., Nordgren M., Fitzgerald G., Devery R. and Stanton C. 2003.
Conjugated Linoleic Acid Biosynthesis by Human-Derived Bifidobacterium Species.
Journal of Applied Microbiology, 94: 138–145
Cohen S., Tyrrell A. J., Russell M. A. H., Jarvis M. J., Smith A. P. 1993. Smoking, Alcohol Consumption, and Susceptibility to the Common Cold. American Journal of Public Health, 83: 1227-1283
Colbert L. H., Visser M., Simonsick E. M., Tracy R. P., Newman A. B., Kritchevsky S. B., Pahor M., Taaffe D. R., Brach J., Rubin S., Harris T. B. 2004. Physical Activity, Exercise, and Inflammatory Markers in Older Adults: Findings from the Health, Aging and Body Composition Study. Journal of the American Geriatrics Society, 52, 7: 1098–1104
Conlon M. A., Bird A. R. 2015. The Impact of Diet and Lifestyle on Gut Microbiota and Human Health. Nutrients, 7: 17-44
Cook R. T., Waldschmidt T. J., Cook B. L., Labrecque D. R., McLatchie K. 1996. Loss of the CD5+ and CD45RAhi B Cell Subsets in Alcoholics. Clinical and Experimental Immunology, 103, 2: 304-310
Dhabhar F. S. 2014. Effects of Stress on Immune Function: The Good, The Bad, and The Beautiful. Immunologic Research, 58: 193-210
Dhabhar F. S., Viswanathan K. 2005. Short-term Stress Experienced at Time of Immunization Induces a Long-Lasting Increase in Immunologic Memory. American Journal of Physiology, Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 289, 3: 738-744
Dhur A., Galan P., Hannoun C., Hout K., Hercberg S. 1990. Effects of Iron Deficiency Upon the Antibody Response to Influenza Virus in Rats. The Journal of Nutritional Biochemistry, 1, 12: 629-634
Dimitrov S., Benedict C., Heutling D., Westermann J., Born J., Lange T. 2009. Cortisol and Epinephrine Control Opposing Circadian Rhythms in T Cell Subsets. Blood, 113, 21:
5134-5143
Dimitrov S., Lange T., Benedict C., Nowell M. A., Jones S. A., Scheller J., Rose-John S., Born J. 2006. Sleep Enhances IL-6 Trans-Signaling in Humans. The FASEB Journal, 20, 12: 2174-2176
Dimitrov S., Lange T., Swantje T., Fehm H. L., Born J. 2004. Sleep Associated Regulation of T Helper 1/T Helper 2 Cytokine Balance in Humans. Brain, Behavior, and Immunity, 18, 4: 341-348
Drela N., Kozdron E., Szczypiorski P. 2004. Moderate Exercise May Attenuate Some Aspects of Immunosenescence. BMC Geriatrics, 4, doi: 10.1186/1471-2318-4-8: 7 str.
Duncan S., Belenguer A., Holtrop G., Johnstone A. M., Flint H. J., Lobley G. E. 2007.
Reduced Dietary Intake of Carbohydrates by Obese Subjects Results in Decreased
16
Concentrations of Butyrate and Butyrate-Producing Bacteria in Feces. Applied and Environmental Microbiology, 73, 4:1073-1078
Epel E. S., Blackburn E. H., Lin H., Dhabhar F. S., Adler N. E., Morrow J. D., Cawthon R.
M. 2004. Accelerated Telomere Shortening in Response to Life Stress. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101:49: 17312-17315 Ertesvag A., Engedal N., Naderi S., Blomhoff H. K. 2000. Retinoic Acid Stimulates the Cell
Cycle Machinery in Normal T Cells: Involvement of Retinoic Acid Receptor-Mediated IL- 2 Secretion. The Journal of Immunology, 169, 10: 5555–5563
Faraut B., Zouaoui Boudjeltia K., Vanhamme L., Kerkhofs M. 2012. Immune, Inflammatory and Cardiovascular Consequences of Sleep Restriction and Recovery. Sleep Medicine Reviews, 16: 137-149
Gleeson M., Pyne D. B., Austin J. P., Francis J. L., Clancy R. L., McDonald W. A., Fricker P.
A. 2002. Epstein-Barr Virus Reactivation and Upper Respiratory Illness in Elite Swimmers. Medicine & Science in Sports & Exercise, 34, 3: 411–417
Godoy P., Castilla J., Soldevilla N., Mayoral J. M., Toledo D., Martín V., Astray J., Egurrola M., Morales-Suarez-Varela M., Domínguez A. 2018. Smoking May Increase the Risk of Influenza Hospitalization and Reduce Influenza Vaccine Effectiveness in the Elderly.
European Journal of Health, 28, 1: 150-155
Goldson A., Fairweather-Tait S. J., Armah C., Bao Y., Broadley M. R., Dainty J. R., Furniss C., Hart D., Teucher B., Hurst R. 2011. Effects of Selenium Supplementation on Selenoprotein Gene Expression and Response to Influenza Vaccine Challenge: A Randomised Controlled Trial. PLoS ONE, 6, 3, doi: 10.1371/journal.pone.0014771: 9 str.
Hackney A. C., Koltun J. K. 2012. The Immune System and Overtraining in Athletes: Clinical Implications. Acta Clinica Croatia, 51, 4: 633-641
Haus E. 2007. Chronobiology in the Endocrine System. Advanced Drug Delivery reviews, 59, 9-10: 985-1014
Hewison M., Freeman L., Hughes S. V., Evans K. N., Bland R., Eliopoulos A. G., Kilby M.
D., Moss P. A., Chakraverty R. 2003. Differential Regulation of Vitamin D Receptor and Its Ligand in Human Monocyte-Derived Dendritic Cells. Journal of Immunology, 170, 11:
5382-5390
Hubbard R., Ogushi F., Fells G. A., Cantin A. M., Jallat S., Courtney M., Crystal R. G. 1987.
Oxidants Spontaneously Released by Alveolar Macrophages of Cigarette Smokers Can Inactivate the Active Site of αl-Antitrypsin, Rendering It Ineffective as an Inhibitor of Neutrophil Elastase. The Journal of Clinical Investigation, 80: 1289-1295
Ingram K. G., Croy A., Woodward B. D. Splenic Natural Killer Cell Activity in Wasted, Protein-Energy Malnourished Weanling Mice. Nutrition Research, 15, 2: 231-243
Irwin M., Clark C., Kennedy B., Gillin J. C., Ziegler M. 2003. Nocturnal Catecholamines and Immune Function in Insomniacs, Depressed Patients, and Control Subjects. Brain, Behaviour, and Immunity, 17, 5: 365–372
Izquierdo M., Ibañez J., Calbet J. A. L., Navarro-Amezqueta I., González-Izal M., Idoate F., Häkkinen K., Kraemer W. J., Palacios-Sarrasqueta M., Almar M., Gorostiaga E. M. 2009.
17
Cytokine and Hormone Responses to Resistance Training. European Journal of Applied Physiology, 107, 4: 397-409
Jensen E. J., Pedersen B., Schmidt E., Dahl R. 1992. Serum IgE in Nonatopic Smokers, Nonsmokers, and Recent Exsmokers: Relation to Lung Function, Airway Symptoms, and Atopic Predisposition. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 90: 224-229
Joosten M. M., Van Erk M., Pellis L., Witkamp R F.., Hendriks, H. F. J. 2012. Moderate Alcohol Consumption Alters Both Leucocyte Gene Expression Profiles and Circulating Proteins Related to Immune Response and Lipid Metabolism in Men. British Journal of Nutrition, 108, 4: 620-627
Kakanis M. W., Peake J., Brenu E. W., Simmonds M., Gray B., Hooper S. L., Marshall- Gradisnik S. M. 2010. The Open Window of Susceptibility to Infection After Acute Exercise in Healthy Young Male Elite Athletes. Exercise Immunology Review, 16: 119- 137
Kamada N., Seo S. U., Chen G. Y., Núñez G. 2013. Role of the Gut Microbiota in Immunity and Inflammatory Disease. Nature Reviews Immunology, 13: 321-335
Kawanishi N., Yano H., Yokogawa Y., Suzuki K. 2010. Exercise Training Inhibits Inflammation in Adipose Tissue via Both Suppression of Macrophage Infiltration and Acceleration of Phenotypic Switching from M1 to M2 Macrophages in High-Fat-Diet- Induced Obese Mice. Exercise Immunology Review, 16: 105–118
Khoruts A., Stahnke L., McClain C. J., Logan G., Allen J. I. 1990. Circulating Tumor Necrosis Factor, Interleukin-1 and Interleukin-6 Concentrations in Chronic Alcoholic Patients. Hepatology, 13, 2: 267-276
Koch S., Larbi A., Ozcelik D., Solana R., Gouttefangeas C., Attig S., Wikby A., Strindhall J., Franceschi C., Pawelec G. Cytomegalovirus Infection: A Driving Force in Human T Cell Immunosenescence. 2007. Annals of the New York Academy of Sciences, 1114, 1: 23-35 Kohut M. L., Arntson B. A., Lee W., Rozeboom K., Yoon K. L., Cunnick J. E., McElhaney J.
2004. Moderate Exercise Improves Antibody Response to Influenza Immunization in Older Adults. Vaccine, 22: 2298-2306
Kraemer W. J., Hatfield D. L., Comstock B., Fragala M., Davitt P., Cortis C., Wilson J. M., Lee E., Newton R., Dunn-Lewis C., Häkkinen K., Szivak T., Hooper D., Flanagan S., Looney D. P., White M. T., Volek J., Maresh C. M. 2014. Influence of HMB Supplementation and Resistance Training on Cytokine Responses to Resistance Exercise.
Journal of American College of Nutrition, 33, 4: 247-255
Kriegelstein C. F., Cerwinka W., Laroux F. S., Salter J. W., Russell J., Schuermann G., Grisham M. B., Ross C., Granger D. N. 2001. Regulation of Murine Intestinal Inflammation by Reactive Metabolites of Oxygen and Nitrogen: Divergent Roles of Superoxide and Nitric Oxide. Journal of Experimental Medicine, 194, 9: 1207-1218
Lange T., Dimitrov S., Born J. 2010. Effects of Sleep and Circadian Rhythm on the Human Immune System. Annals of the New York Academy of Sciences, 1193: 48-59
Lange T., Dimitrov S., Fehm H. L., Born J. 2016. Sleep-Like Concentrations of Growth Hormone and Cortisol Modulate Type1 and Type2 In-Vitro Cytokine Production in Human T Cells. International Immunopharmacology, 6: 216-225
18
Lecerf J. M., Dépeint F., Clerc E., Dugenet Y., Niamba C. N., Rhazi L., Cayzeele A., Abdelnour G., Jaruga A., Younes H. 2012. Xylooligosaccharide (XOS) in Combination with Inulin Modulates Both the Intestinal Environment and Immune Status in Healthy Subjects, While XOS Alone Only Shows Prebiotic Properties. British Journal of Nutrition, 108: 1847–1858
Lee I. M., Skerrett P. J. 2001. Physical Activity and All-Cause Mortality: What Is the Dose–
Response Relation? Medicine & Science in Sports & Exercise, 33, 6: 459-471
Lim H. Y., Müller N., Herold M. J., van den Brandt J., Reichardt H. M. 2007. Glucocorticoids Exert Opposing Effects on Macrophage Function Dependent on Their Concentration.
Immunology, 122: 47-53
Liu L., Li L., Min J., Wang J., Wu H., Zeng Y., Chen S., Chu Z. 2012. Butyrate Interferes With the Differentiation and Function of Human Monocyte-Derived Dendritic Cells.
Cellular Immunology, 277, 1-2: 66-73
Liu Y. Z., Wang Y. X., Jiang C. L. 2017. Inflammation: The Common Pathway of Stress- Related Diseases. Frontiers in Human Neuroscience, 11: 316, doi:
10.3389/fnhum.2017.00316: 11 str.
Losada-Barragán M., Umaña-pérez A., Escobar S., Berbert L. R., Porrozzi R., Morgado F. N., Mendes-da-Cruz D. A., Savino W., Gómez M., Cuervo P. 2017. Protein Malnutrition Promotes Dysregulation of Molecules Involved in T Cell Migration in the Thymus of Mice Infected With Leishmania Infantum. Scientific Reports, 7: 45991, doi: 10.1038/srep45991:
13. str.
Mandrekar P., Catalano D., Dolganiuc A., Kodys K., Szabo G. 2004. Inhibition of Myeloid Dendritic Cell Accessory Cell Function And Induction of T Cell Anergy by Alcohol Correlates With Decreased IL-12 Production. Journal of Immunology, 173, 5: 3398-3407 Mandrekar P., Catalano D., Girouard L., Szabo G. 1996. Human Monocyte Il-10 Production
is Increased by Acute Ethanol Treatment. Cytokine, 8, 7: 567-577
Marshall J. S., Warrington R., Watson W., Kim H. L. 2018. An Introduction to Immunology and Immunopathology. Allergy, Asthma & Clinical Immunology, 14: 5-14
Martorana P. A., Lunghi B., Lucattelli M., De Cunto G., Beume R., Lungarella G. 2008.
Effect of Roflumilast on Inflammatory Cells in the Lungs of Cigarette Smoke-Exposed Mice. BMC, 8, doi:10.1186/1471-2466-8-17: 9 str.
Matsunaga K., Hlein T. W., Friedman H., Yamamoto Y. 2001. Involvement of Nicotinic Acetylcholine Receptors in Suppression of Antimicrobial Activity and Cytokine Responses of Alveolar Macrophages to Legionella pneumophila Infection by Nicotine. The Journal of Immunology, 167, 11: 6518-6524
McAllister-Sistilli C., Caggiula A. R., Knopf S., Rose C. A., Miller A. L. Donny E. C. 1998.
The Effects of Nicotine on the Immune System. Psychoneuroendocrinology, 23: 175-187 McFarlin B. K., Flynn M. G., Phillips M. D., Stewart L. K., Timmerman K. L. 2005. Chronic
Resistance Exercise Training Improves Natural Killer Cell Activity in Older Women. The Journals of Gerontology, 60, 10: 1315-1318
19
Messaoudi I., Asquith M., Engelmann F., Park B., Brown M., Rau A., Shax J., Grant K. A.
2013. Moderate Alcohol Consumption Enhances Vaccine-Induced Responses in Rhesus Macaques. Vaccine, 32, 1: 54-61
Mian M. F., Lauzon N. M., Stämpfli M. R., Mossman K. L., Ashkar A. A. 2008. Impairment of Human NK Cell Cytotoxic Activity and Cytokine Release by Cigarette Smoke. Journal of Leukocyte Biology, 83, 3: 774-784
Mokdad A. H., Marks J. S., Stroup D. F., Gerberding J. L. Actual Causes of Death in the United States, 2000. JAMA, 291, 10: 1238-1245
Moldofsky H. 1995. Sleep and the Immune System. International Journal of Immunopharmacology, 17, 8: 649-654
Mortaz E., Folkerts G., Engels F., Nijkamp F. P., Redegeld F. A. 2009. Cigarette Smoke Suppresses In Vitro Allergic Activation of Mouse Mast Cells. Clinical & Experimental Allergy, 39, 5: 679–87
Motivala S. J., Irwin M. R. 2007. Sleep and Immunity, Cytokine Pathways Linking Sleep and Health Outcomes. Current Directions in Psychological Science, 16, 1: 21-25
Nacionalni inštitut za javno zdravje (NIJZ). 2014. Osnovna dejstva o alkoholu, Ljubljana.
https://www.nijz.si/sl/osnovna-dejstva-o-alkoholu (30. 05. 2021)
Neville V., Gleeson M., Folland J. P. 2008. Salivary IgA as a Risk Factor for Upper Respiratory Infections in Elite Professional Athletes. Medicine & Science in Sports &
Exercise, 40, 7: 1228-1236
Nijm J., Jonasson L. 2009. Inflammation and Cortisol Response in Coronary Artery Disease.
Annals of Medicine, 41: 224-233
Nouri-Shirazi M., Guinet E. 2006. A Possible Mechanism Linking Cigarette Smoke to Higher Incidence of Respiratory Infection and Asthma. Immunology Letters, 103, 2: 167-176 Padgett D. A., Glaser R. 2003. How Stress Influences the Immune Response. TRENDS in
Immunology, 24: 8: 444-448
Pan H., Sun R., Jaruga B., Hong F., Kim W. H., Gao B. 2006. Chronic Ethanol Consumption Inhibits Hepatic Natural Killer Cell Activity and Accelerates Murine Cytomegalovirus- Induced Hepatitis. Aloholism, Clinical and Experimental Research, 30, 9: 1615-1623 Paravati S., Rosani A., Warrington S. J. 2020. Physiology, Catecholamines. StatPearls
Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507716/ (21. 5. 2021)
Pasala S., Barr T., Messaoudi I. 2015. Impact of Alcohol Abuse on the Adaptive Immune System. Alcohol Research, 37, 2: 185-197
Penna G., Adorini L. 2006. 1α, 25-Dihydroxyvitamin D3 Inhibits Differentiation, Maturation, Activation, and Survival of Dendritic Cells Leading to Impaired Alloreactive T Cell Activation. The Journal of Immunology, 164: 2405–2411
Percival S. 1996. Copper and Immunity. The American Journal of Clinical Nutrition, 67, 5:
1064-1068
Percival S. S., Sims C. A. 2000. Wine Modifies the Effects of Alcohol on Immune Cells of Mice. The Journal of Nutrition, 130, 5: 1091-1094
20
Phillips M. D., Flynn M. G., McFarlin B. K., Stewart L. K., Timmerman K. L. 2010.
Resistance Training at Eight-Repetition Maximum Reduces the Inflammatory Milieu in Elderly Women. Medicine & Science in Sports & Exercise, 42, 2: 314-325
Pischon T., Hankinson S. E., Hotamisligil G. S., Rifai N., Willett W. C. Rimm E. B. 2003.
Habitual Dietary Intake of N-3 and N-6 Fatty Acids in Relation to Inflammatory Markers Among US Men And Women. Circulation, 108: 155–160
Pressman S. D., Cohen S., Miller G. E., Barkin A., Rabin B. S., Treanor J. J. 2005.
Loneliness, Social Network Size, and Immune Response to Influenza Vaccination in College Freshmen. Health Psychology, 24: 3: 297-306
Pruett S. B. 2003. Stress and the Immune System. Pathophysiology, 9: 133-153
Rall L. C., Meydani S. N. 1999. Vitamin E, Vitamin C, and Immune Response: Recent Advances. V: Military Strategies for Sustainment of Nutrition and Immune Function in the Field. Washington, National Academy Press: 289-303
Ran L., Zhao W., Wang J., Wang H., Zhao Y., Tseng Y., Bu H. 2018. Extra Dose of Vitamin C Based on a Daily Supplementation Shortens the Common Cold: A Meta-Analysis of 9 Randomized Controlled Trials. BioMed Research International, 2018, doi:
10.1155/2018/1837634: 13 str.
Rehm J., Monterio M. 2005. Alcohol Consumption and Burden of Disease in the Americas:
Implications for Alcohol Policy. Revista Panamericana de Salud Pública, 18, 4/5: 241-248 Robles T. F., Glaser R., Kiecolt-Glaser J. 2005. Out of Balance, A New Look at Chronic
Stress, Depression, and Immunity. Current Direction in Psychological Science, 14, 2: 111- 115
Romeo J., Wärnberg J., Díaz L. E., González-Gross M., Marcos A. 2007. Effects of Moderate Beer Consumption on First-Line Immunity of Healthy Adults. Journal of Physiology and Biochemistry, 63, 2: 153-160
Romeo J., Wärnberg J., Nova E., Díaz L. E., Gómez-Martinez S., Marcos A. 2007. Moderate Alcohol Consumption and the Immune System. British Journal of Nutrition, 98, 1: 111-115 Sabetta J. R., DePetrillo P, Cipriani R. J., Smardin J., Burns L. A., Landry M. L. 2010. Serum 25-Hydroxyvitamin D and the Incidence of Acute Viral Respiratory Tract Infections in Healthy Adults. PLoS One, 5, 6: e11088, doi: 10.1371/journal.pone.0011088: 8 str.
Semba R. D. 1999. Vitamin A and Immune Function. V: Military Strategies for Sustainment of Nutrition and Immune Function in the Field. Washington, National Academy Press:
279-288
Setoguchi R., Hori S., Tkahashi T., Sakaguchi S. 2005. Homeostatic Maintenance of Natural Foxp3+ CD25+ CD4+ Regulatory T Cells by Interleukin (IL)-2 and Induction of Autoimmune Disease by IL-2 Neutralization. Journal of Experimental Medicine, 201, 5:
723-735
Shearer W. T., Reuben J., Mullington J. M., Price N. J., Lee B., Smith O., Szuba M., Van Dongen H., Dinges D. 2001. Soluble TNF-α Receptor 1 and IL-6 Plasma Levels in Humans Subjected to the Sleep Deprivation Model Of Spacefligh. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 107, 1: 165-170
