Novosti v sistemskem zdravljenju karcinoma želodca

(1)

34

leto XIV / št. 1 / junij 2010 ONKOLOGIJA / novosti

Pov ze tek

Ve li ko bol ni kom s kar ci no mom že lod ca (KŽ) in ga stroe zo- fe geal ne ga pre ho da (GEP) se bo le zen po re sek ci ji po no vi.

Po no vi tve so lo kal ne ali z od da lje ni mi za sev ki ali pa gre za kom bi na cijo obo je ga. Ad ju vant na ke mo te ra pi ja lah ko pri ne ka te rih vr stah so lid nih tu mor jev ce lot no pre ži vet je po dalj ša pred vsem z zmanj ša njem os tan ka mi kro za sev kov. Vlo ga ad ju vant ne ke mo te ra pi je pri teh kar ci no mih ni tako ja sna, ad ju vant na ra dio ke mo te ra pi ja pa zna čil no po dalj ša čas brez bo lez ni in ce lot no pre ži vet je. Pe rio pe ra tiv no zdrav lje nje s ke mo te ra pi jo ECF zna čil no po dalj ša pre ži vet je brez bo lez ni in v ce lo ti.

Stan dard no zdrav lje nje za bol ni ke z na pre do va lim KŽ in GEP je ke mo te ra pi ja ECF ali nje ne iz pe ljan ke EOF, ECX in EOX.

Učin ko vi to je tudi zdrav lje nje s tak sa ni v kom bi na ci ji s 5-FU in cis pla ti nom (TCF). Z no vi mi kom bi na ci ja mi ci to sta ti kov in z uva ja njem no vih ci to sta ti kov se sred nje pre ži vet je bol ni kov s KŽ in GEP po dalj šu je. V zdrav lje nje me ta stat ske ga KŽ in GEP pa pri ha ja jo tudi tarč na zdra vi la. Do lo ča nje bio mar ker jev in uva ja nje tarč ne ga zdrav lje nja v kom bi na ci ji s ke mo te ra pi jo od pi ra novo ero bol ni ku pri la go je ne ga zdrav lje nja, tudi pri bol ni kih z na pre do va lim KŽ in GEP.

Uvod

Ve li ko bol ni kom s kar ci no mom že lod ca (KŽ) in ga stroe zo- fe geal ne ga pre ho da (GEP) se bo le zen po re sek ci ji po no vi.

Po no vi tve so lo kal ne ali z od da lje ni mi za sev ki ali pa gre za kom bi na ci jo obo je ga. V Evro pi in ZDA so po go stej še lo kal ne po no vi tve, ki se naj več krat po ja vi jo v že lod cu, re gio nal nih bez gav kah, ana sto mo zi. Med si stem ski mi raz ši ri tva mi bo lez ni so naj po go stej ši je tr ni za sev ki in za sev ki po po tre bu šni ci.

Kar ci nom GEP po go sto za se va tudi v plju ča.

Sistemsko zdravljenje omejene bolezni Ad ju vant na ke mo te ra pi ja

Ad ju vant na ke mo te rapija lah ko pri ne ka te rih vr stah so lid nih tu mor jev ce lot no pre ži vet je po dalj ša pred vsem z zmanj ša- njem os tan ka mi kro za sev kov. Ve či na šte vil nih ran do mi zi ra nih kli nič nih ra zi skav, ki so jih v zad njih treh de set let jih opra vi li pri bol ni kih s KŽ v ad ju vant nem zdrav lje nju, ni po ka za la ko ri sti za ce lot no pre ži vet je, zdrav lje nje je po ma ga lo le pri kom bi na ci jah z mi to mi ci nom C in ELF (eto po zid, kal ci jev fo li nat in 5-fluo rou ra cil). Me taa na li za ad ju vant ne ga zdrav- lje nja s ke mo te ra pi jo pri bol ni kih s KŽ ne ka že ko ri sti tega zdrav lje nja; re la tiv no tve ga nje se je zmanj ša lo v raz po nu med 0 % in 20 % oz. 28 % (1–4). Kaj lah ko skle pa mo iz do se da njih ad ju vant nih kli nič nih ra zi skav? Naj prej to, da lah ko ad ju vant na ke mo te ra pi ja pri re se ci ra nem KŽ le malo vpli va na po dalj ša nje ce lot ne ga pre ži vet ja. Po leg tega bi lah ko po ten cial ni po zi tiv ni uči nek na pre ži vet je po tr di li pri

bol ni kih z ve li kim tve ga njem za po no vi tev bo lez ni, npr. pri bol ni kih s po zi tiv ni mi bez gav ka mi in tu mor ji T3/T4. Po treb ne so nove ad ju vant ne kli nič ne ra zi ska ve, v ka te re bo vklju če no zdrav lje nje z no vi mi ci to sta ti ki, ki so do ka za no učin ko vi ti pri na pre do va lem KŽ (tak sa ni, ok sa li pla tin in iri no te kan). Od pr to os ta ja tudi po mem bno vpra ša nje, ali lah ko samo ad ju vant na ke mo te ra pi ja pri na ša več je ko ri sti za pre ži vet je kot ad ju vant- na ke mo ra dio te ra pi ja s 5-FU/LV 5-flu prou ra ci lom/kal ci je vim fo li na tom, ki je v ne ka te rih dr ža vah stan dard.

Ad ju vant na ke mo ra dio te ra pi ja

Ad ju vant na ke mo ra dio te ra pi ja s 5-FU/LV sta ti stič no zna čil no iz bolj ša ce lot no pre ži vet je in hkra ti zmanj ša šte vi lo lo kal nih po no vi tev pri bol ni kih z ade no kar ci no mom že lod ca ali GEP, sta di jev IB–IV, po ra di kal ni re sek ci ji, brez ka kr šne ga koli os- tan ka bo lez ni. (5) Ob 5-let nem me dia nem sle de nju bol ni kov je ad ju vant no zdrav lje nje s ke mo ra dio te ra pi jo sta ti stič no zna čilno iz bolj ša lo 3-let no pre ži vet je brez po no vi tve bo lez ni, in si cer je bilo 48-od stot no vs. 31-od stot no (p < 0,001, HR 1,52). Ce lot no pre ži vet je je bilo 50-od stot no vs. 41-od stot no (p = 0,005, HR 1,35), me dia no ce lot no pre ži vet je pa je bilo 36 me se cev vs. 27 me se cev (p = 0,0005). Med ne že le ni- mi učin ki ke mo ra dio te ra pi je so pre vla do va li he ma to loš ki in ga stroin te sti nal ni. Ob 7-let nem sprem lja nju bol ni kov so ugo to vi li tudi po mem bno iz bolj ša nje v pre ži vet ju brez bo lez ni (HR 1,52). Tudi po zi ti ven vpliv na ce lot no preži vet je je os tal enak (HR 1,31), kar go vo ri za to, da ke mo ra dio te ra pi ja nima poz nih ne že le nih učin kov (5).

Pe rio pe ra tiv na ke mo te ra pi ja

Po ten cial ne pred no sti pe rio pe ra tiv ne ke mo te ra pi je naj bi bile zmanj ša nje tu mor ja, po ve ča nje mož no sti re sek cij R0, možnost sprem lja nja od go vo ra invivo, splo šno bolj še pre- na ša nje ke mo te ra pi je, pri do dat ku ob se va nja pa tudi bolj še na čr to va nje ob se val nih polj. V zgod njih kli nič nih ra zi ska vah so samo pri bol ni kih z ini cial nim od go vo rom prou če va li vlo go raz lič nih ke mo te ra pevtskih kom bi na cij, kot sta EFP (eto pozd, 5-FU, cis pla tin) in EAP (etop zid, dok so ru bi cin, cis pla tin) v kom bi na ci ji s poo pe ra tiv no ke mo te ra pi jo (6–8).

Po mem bna je kli nič na ra zi ska va faze III MAGIC, ki ja sno ka že, da se pre ži vet je po pe rio pe ra tiv ni ke mo te ra pi ji po dalj ša (9). V ra zi ska vo so bili vklju če ni 503 bol ni ki z re sek ta bil nim KŽ (74 %), GEP (11 %) in ade no kar ci no mom spod nje ga po- ži ral ni ka (15 %). Raz de lje ni so bili v dve sku pi ni – prvi so bili zdrav lje ni z ope ra ci jo, dru gi pa z ope ra ci jo in pe rio pe ra tiv no ke mo te ra pi jo. Pe rio pe ra tiv no so bili zdrav lje ni s 3 ci kli ECF (epi ru bi cin, cis pla tin in 5-FU v kon ti nui ra ni in fu zi ji), če mur je sle di la ope ra ci ja in nato še 3 ci kli ena ke ke mo te ra pi je.

Pe rio pe ra tiv no zdrav lje nje zna čil no po dalj ša pre ži vet je brez bo lez ni (HR 0.66, p < 0,001) in ce lot no pre ži vet je (HR 0,75;

p = 0,009). Pet let no pre ži vet je je bilo 36,5-od stot no vs.

23-od stot no (9).

Novosti v sistemskem zdravljenju karcinoma želodca

Ja nja Oc virk

(2)

35

Zdravljenje napredovale bolezni

Stan dard no zdrav lje nje za bol ni ke z na pre do va lim KŽ in GEP je ke mo te ra pi ja. Me taa na li za ran do mi ziranih in kon tro li ra nih kli nič nih ra zi skav ka že pri bol ni kih, ki so bili zdrav lje ni s ke mo- te ra pi jo, po mem bno iz bolj ša nje me dia ne ce lot ne ga pre ži vet ja kot pri ti stih, ki so ime li do bro pod por no zdrav lje nje (HR 0,39). Kom bi ni ra na ke mo te ra pi ja omo go ča dalj še pre ži vet je kot mo no ke mo te ra pi ja (HR 0,83). Kom bi na ci je ke mo te ra pij, ki so vklju če va le 5-FU, cis pla tin in an tra ci kli ne, ima jo več ji po zi- tiv ni vpliv na pre ži vet je kot kom bi na ci je 5-FU in an tra ci kli nov brez cis pla ti na (HR 0,83) (10). Kljub temu pa os ta ja zdrav lje nje bol ni kov z na pre do va lim KŽ in GEP ne za do vo lji vo pred vsem gle de od go vo ra na zdrav lje nje, tra ja nje od go vo ra, ne že le nih učin kov in pre ži vet ja. Ve či no ma smo v Evro pi in ZDA kot stan- dard no zdrav lje nje upo rab lja li kom bi na ci jo 5-FU in cis pla ti na (CF) oz. kom bi na ci jo, ki je po leg ome nje nih dveh vse bo va la še epi ru bi cin (ECF). Ran do mi zi ra na kli nič na ra zi ska va faze 3 – REAL 2 je v zdrav lje nju na pre do va le ga KŽ in GEP s ke mo te- ra pi jo ECF prou če va la za me nja vo cis pla ti na z ok sa li pla ti nom in za me nja vo kon ti nui ra ne infu zi je 5-FU s pe ro ral nim ka pe ci ta- bi nom. Ra zi ska va je ime la 4 roke. Bol ni ki so pre je ma li ECF ali epi ru bi cin, ok sa li pla tin in 5-FU (EOF) ali epi ru bi cin, cis pla tin in ka pe ci ta bin (ECX) ali pa epi ru bi cin, ok sa li pla tin in ka pe ci- ta bin (EOX). Pri mar ni cilj ra ziskave je bilo čim dalj še ce lot no pre ži vet je. Ra zi ska va je do ka za la, da ka pe ci ta bin v pri mer ja vi s 5-FU ni slab ši, prav tako ne ok sa li pla tin v pri mer ja vi s cis pla ti- nom (11). V ra zi ska vo sta bila vklju če na 1002 bol ni ka. Sred nje pre ži vet je bol ni kov s kom bi na ci ja mi s ka pe ci ta bi nom je bilo 10,9 me se ca (ECX ali EOX) in 9,6 me se ca; če so bili zdrav lje ni s kom bi na ci ja mi s 5-FU (ECF ali EOF), je bilo sred nje pre ži vet- je 10,4 me se ca za bol ni ke s kom bi na ci ja mi z ok sa li pla ti nom (EOX ali EOF), med tem ko je bilo pre ži vet je pri cis pla tin skih kom bi na ci jah (ECF ali ECX) 10,1 me se ca. In ci den ca ne he ma- to loš kih ne že le nih učin kov 3. stop nje je bila pri ECF, ECX, EOF in EOX 36-od stot na, 42-od stot na, 33-od stot na in 45-od stot na.

Nev tro pe ni ja 3. stop nje je bilo zna čil no manj po go sta v sku- pi nah z ok sa li pla ti nom: in ci den ca je bila 42-od stot na pri ECF in 30-od stot na pri EOF (p = 0,008) ter 51-od stot na pri ECX in 28-od stot na pri EOX (p = 0,001). Re zul ta ti ja sno ka že jo, da sta tako 5-FU kot cis pla tin v ECF za men lji va s ka pe ci ta bi nom in ok sa lipla ti nom, ne da bi bila učin ko vi tost zmanj ša na. Ra zi- ska va je na mreč ugo tav lja la, da ni sta slab ša (11).

Z le tom 2006 se je v zdrav lje nje na pre do va le ga kar ci no ma za čel uva ja ti tudi do ce tak sel. Mul ti cen trič na kli nič na ra zi ska- va faze III ima no va na V 325 je vklju če va la 445 bol ni kov z na pre do va lim KŽ ali GEP, ki so bili zdrav lje ni z DCF (do ce- tak sel, cis pla tin, 5-FU) ali CF (cis pla tin, 5-FU). Sred nji čas do na pre do va nja bo lez ni je bil 5,6 vs. 3,7 me se ca (p < 0,001, zmanj ša nje tve ga nja 32 %). Sred nje pre ži vet je je bilo 9,2 in 8,6 me se ca (23-od stot no zmanj ša nje tve ga nja za smrt v sku pi- ni DCF). Tudi od go vo ri na zdrav lje nje so bili zna čil no bolj ši pri zdrav lje nju z DCF (37 % vs. 25 %, p = 0,01) (11). Se ve da pa je bilo pri zdrav lje nju z DCF več ne že le nih učin kov, pred vsem he ma to loš kih, če prav so bol ni ki ob zdrav lje nju pre je ma li še rast ne de jav ni ke za bele krv ne ce li ce (fil gra stim). Sta ti stič no po mem bno več je bilo nev tro pe ni je, lev ko pe ni je, fe bril ne nev- tro pe ni je, dia re je in ne vro sen zor nih spre memb (12).

Vlo ga tarč nih zdra vil v zdrav lje nju na pre do va le bo lez ni V mo le ku lar nih in zgod njih kli nič nih ra zi ska vah so pri KŽ ugo- tav lja li po ve ča no eks pre si jo re cep tor jev za epi der mal ni rast ni de jav nik (EGFR). Po ve ča na eks pre si ja je po ve za na z viš jim sta di jem, za je tost jo bez gavk in vi so kim gra du som tu mor ja

(13, 14). Prou če va li so po men pro ti te les EGFR1 in pro ti te les EGFR2/HER2. V kli nič nih ra zi ska vah je obrav na va na tudi vlo ga an gio ge ne ze in s tem pro ti te le sa pro ti VEGF.

Med ome nje ni mi no vi mi zdra vi li so že na vo ljo rezul ta ti kli nič ne ra zi ska ve faze 3 – To GA, v ka te ri so bol ni ke te sti ra li, ali je pri njih izra že na EGFR2. Ti ste, ki so jo ime li, so zdra vi li s tra stu zu ma bom v kom bi na ci ji s ke mo te ra pi jo na os no vi pla ti ne in ka pe ci ta bi na/5-fluo rou ra ci la.

Tra stu zu mab je re kombinant no, hu ma ni zi ra no mo no klon- sko pro ti te lo, ki se ve že na zu naj ce lič no do me no re cep tor ja za HER2 (HER2 je re cep tor za hu ma ni epi der mal ni rast ni de jav nik), ki je tran smem bran ski gli ko pro tein z in trin zič no ti ro zin-ki naz no ak tiv nost jo. V pre gle da ni po pu la ci ji za vklju- či tev v ra zi ska vo To GA je bilo okrog 18 % bol ni kov po zi tiv nih za HER2. To GA je med na rod na ran do mi zi ra na ra zi ska va faze III, ki je vklju če va la 594 bol ni kov s HER2-po zi tiv nim ra kom že lod ca. Bol ni ki so bili ran do mi zi ra ni v raz mer ju 1 : 1 na sku- pi no, ki se je zdra vi la s fluo ro pi ri mi di nom/cis pla ti nom (FC), in na sku pi no, ki se je zdra vi la s flu ro pi ri mi di nom/cis pla ti nom in s tra stu zu ma bom (ta be la 1). Pri mar ni cilj ra zi ska ve je bilo čim dalj še ce lot no pre ži vet je. Sku pi na, ki je po leg stan dard ne ke- mo te ra pi je pre je ma la še tra stu zu mab, je ime la zna čil no dalj še sred nje ce lot no pre ži vet je (13,8 v pri mer ja vi z 11,1 me se ca).

Te šte vil ke do ka zu je jo, da se tve ga nje za smrt zmanj ša za 26

% (HR= 0,74; 95 % CI (0,60–0,91), p = 0,0046) (15).

Po zi ti ven vpliv tra stu zu ma ba se ja sno ka že tudi v se kun dar nih ci ljih ra zi ska ve:

• čas brez na pre do va nja bo lez ni (PFS) → HR=0,71; 95 % CI (0,59–0,85), p = 0,0002;

• čas do na pre do va nja bo lez ni → HR= 0,70; 95 CI (0,58–0,85), p = 0,0003;

• kli nič na ko rist → raz mer je obe tov 1,66, 95 % CI (1,14–

2,41); p = 0,0081;

• skup ni od go vor → 47,3 % v roki s tra stu zu ma bom, v pri mer ja vi s 34,5 % v roki brez tra stu zu ma ba; raz mer je obe tov 1,70, 95 % CI (1,22–2,38); p = 0,0017;

• čas tra ja nja od go vo ra je bil dalj ši pri bol ni kih, zdrav lje nih s kom bi na ci jo ke mo terapi je in tra stu zu ma ba (6,9 me se- ca), kot pri bol ni kih, zdrav lje nih samo s ke mo te ra pi jo (4,8 me se ca) (HR 0,54, 95 % CI (0,40–0,73), p =< 0,0001).

cis pla tin + 5-FU ali ka pe ci-

ta bin

cis pla tin + 5-FU ali ka pe ci ta bin +

tra stu zu mab (her cep tin)

raz mer je obe tov oz.

raz mer je tve ga nja (95-od stot ni in ter val

zau pa nja) ce lot no pre ži vet-

je, OS (me se ci) 11,1 13,8 HR = 0,74

(0,60–0,91) p = 0,0046 čas brez na pre-

do va nja bo lez ni,

PFS (me se ci) 5,5 6,7 HR = 0,71

(0,59–0,89) p = 0,0002 me dia na ča sa

od go vo ra (me-

se ci) 4,8 6,9 OR = 0,54

(0,40–0,73) p =< 0,0001 de lež od go vo rov

(%) 34,5 % 47,3 % OR = 1,70

(1,22–2,38) p = 0,0017 kli nič na ko rist

(%)

OR = 1,66 (1,14–2,41) p = 0,0081 Tabela1.RezultatimulticentričnerandomiziraneraziskaveToGAv

zdravljenjubolnikovsHER2-pozitivnimrakomželodca.

(3)

36

V eks plo ra tiv ni ana li zi so pri sub po pu la ci ji bol ni kov, ka te rih tu mor ji ima jo ali čez mer no izra žen HER2 ali am pli fi ka ci jo gena HER2 (IHC2+/FISH+ in IHC3+, tudi IHC3+/FISH-), po ka za li po ve ča nje sred nje ga ce lot ne ga pre ži vet ja z 11,8 na 16 me se cev, kar us tre za zmanj ša nju tve ga nja za smr ti za 35 % (HR=0,65; 95 % CI (0,51–0,83), p = 0,0005) (15, 16).

Re zul ta ti ra zi ska ve To GA ja sno ka že jo, da do da tek tra stu zu- ma ba ke mo te ra pi ji z de ri va ti pla ti ne v kom bi na ci ji s fluo ro- pi ri mi di ni (ka pe ci ta bi nom ali 5-FU) pri na pre do va lem raku že lod ca, ki je HER2-po zi ti ven, bol ni kom ko ri sti.

Z no vi mi kom bi na ci ja mi ci to sta ti kov in z uva ja njem no vih ci to sta ti kov se sred nje pre ži vet je bol ni kov s KŽ in GEP po dalj- šu je jo. Do lo ča nje bio mar ker jev in uva ja nje tarč ne ga zdrav- lje nja v kom bi na ci ji s ke mo te ra pi jo od pi ra nove mož no sti za bol ni ku pri la go je no zdrav lje nje, tudi pri bol ni kih z na pre do- va lim KŽ in GEP.

Viri

1. Ear le CC, Ma roun JA: Ad ju vant che mot he rapy af ter cu ra ti ve re sec tion for ga stric can cer in non Asian pa tients: re vi sting a meta-analy sis of ran do mi zed trials. Eur J Can cer 1999; 35:

1059–1064.

2. Ja nu ger KG, Hav strom L, Glie me lius B: Che mot he rapy in ga stric can cer: a re view and up da ted meta-analy sis. Eur J Surg 2002;

168: 597–608.

3. Mari E, Flo ria ni I, Ti naz zi A. Ef fi cacy of ad ju vant che mot he rapy af ter cu ra ti ve re sec tion for ga stric can cer: a meta-analy sis of pub lis hed ran do mi zed trials. A study of the GISCAD. Ann On col 2000; 11: 837–843.

4. Pan zi ni I, Gian ni L, Fat to ri PP. Ad ju vant the rapy in ga stric can cer:

a meta-analy sis of ran do mi zed trials and a com pa ri son with pre vi ous meta-analy ses. Tu mo ri 2002; 88: 21–27.

5. Mac do nald JS, Snal ley S Be ne det ti J, et al. Po sto pe ra ti ve com bi- ned ra dia tion and che mot he rapy im pru ves di sea se free sur vi val (DFS) and ove rall sur vi val (OS) in re sec ted ade no car ci no ma of the sto mach ga stroe sop ha geal junc tion: up da te of the re sults of in ter group. Study INT-0116 (SWOG 9008). J Clin On col 2004;

abs. 6.

6. Leong T, Michael M, Foo K, et al. Ad ju vant and ne oad ju vant the rapy for ga stric can cer using epi ru bi cin/cis pla tin/5-fluo rou ra cil (ECF) and al ter na ti ve re gi mens be fo re and af ter che mo ra dia tion.

Br J Cancer 2003; 89: 1433–1438.

7. Das P, Ajani JA. Ga stric and ga stro-oe sop ha geal can cer the rapy.

Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2805–2812.

8. Aja ni JA, Mans field PF, Lynch PM, et al. En han ced stag ging and all che mot he rapy preo pe ra ti vely in pa tients with po ten cia le re sec- tab le ga stric car ci no ma. J Clin On col 1999; 17: 2403–2411.

9. Cun nin gam D, Al lum WH, Sten ning SP, et al. Pe rio pe ra ti va che- mot he rapy ver sus sur gery alo ne for re sec tab le ga stroe sop ha geal can cer. N ENGL J Med 2006; 355: 11–20.

10. Wagn wer AD, Grot he W, Hae ting J, Kle ber G, Grot hey A, Fleig WE. Che mot he rapy in ad van ce ga stric can cer: a syste mic re view and meta-analy sis ba sed on ag gre ga te data. J clin On col. 2006;

24: 2903–2909.

11. Cun nin gam D, Star ling N, Rao S, et al. Ran do mi sed mul ti cen ter pha se III study com pa ring ca pe ci ta bin with fluo rou ra cil and oxa lipla tin with cis pla tin in pa tients with ad van ced oe sop ha go ga stric (OG) can cer: the REAL2 trial. N Engl J Med. 2008; 358: 36–46.

12. Van Cut sem E, Moi se yen ko VM, Tju lan din S, et al. Pha se III study of do ce ta xel and cis pla tin plus fluo rou ra cil com pa red with cis- pla tin amnd fluo rou ra cil as first line the rapy for ad van ced ga stric can cer: a re port of the V325 study group. J Clin On col. 2006;

24: 4991–4997.

13. Van Cut sem E, Kang Y, Chung H, Shen L, Sa wa ki A, Lor dick F, et al. Ef fi cacy re sults from the To GA trial: A pha se III study of tra stu zu mab ad ded to stan dard che mot he rapy (CT) in first-line hu man epi der mal growth fac tor re cep tor 2 (HER2)-po si ti ve ad van ced ga stric can cer (GC). J Clin On col 2009; 27: 18 (suppl;

ab str LBA4509).

14. Kapo R, Ruge M, Roth ba uer E, et al. In pact of epi der mal growth fac tor (EGF) re cep tor analy sis on long-term sur vi val of ga stric can cer pa tients. An ti can cer Res 2002; 22: 1161–1167.

15. Bang YJ, Chung HC, Xu JU, Lor dic F, Sa wa ki A, Li pa tov O, et al.

Pa to lo gi cal fea tu res of ad van ces gac tric can cer: re la tions hip to hu man epi der mal growth fac tor re cep tor 2 po si ti vity in the glo bal scree ning pro gram me of the To GA trial. J Clin On col 2009: 27:

(15S) Abs 4556.

16. Bang Y, Kang Y, Chung H, Shen L, Sa wa ki A, Lor dick F, et al. Tra- stu zu mab with che mot he rapy in un trea ted HER2-po si ti ve ad van- ced or me ta sta tic ga stric can cer. Ef fi cacy re sults from the To GA trial. Ann of On co logy 2009; 20 (Sup ple ment 7): vii7–vii16.