UNIVERZA V LJUBLJANI
FAKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJO
DIPLOMSKO DELO
Teja Pelko
Ljubljana, 2021
FAKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJO KATEDRA ZA ORGANSKO KEMIJO
Teja Pelko
Sinteza substituiranih biciklo[2.2.2]oktenov s cikloadicijami med 2H-piran-2-onskimi derivati in
melainanhidridom ter nadaljnje pretvorbe z dušikovimi nukleofili
DIPLOMSKO DELO
NA UNIVERZITETNEM ŠTUDIJU KEMIJA
Mentor: doc. dr. Krištof Kranjc
Ljubljana, 2021
i
IZJAVA O AVTORSTVU diplomskega dela
Spodaj podpisana Teja Pelko sem avtorica diplomskega dela z naslovom:
Sinteza substituiranih biciklo[2.2.2]oktenov s cikloadicijami med 2H-piran-2-onskimi derivati in melainanhidridom ter nadaljnje pretvorbe z dušikovimi nukleofili
S svojim podpisom zagotavljam, da:
je diplomsko delo izključno rezultat mojega lastnega raziskovalnega dela pod mentorstvom doc. dr. Krištofa Kranjca;
sem poskrbela, da so dela in mnenja drugih avtorjev, ki jih uporabljam v predloženem diplomskem delu, navedena oziroma citirana v skladu z navodili;
se zavedam, da je plagiatorstvo, v katerem so tuje misli oziroma ideje predstavljene kot moje lastne, kaznivo po zakonu (Zakon o avtorskih in sorodnih pravicah – uradno prečiščeno besedilo (ZASP-UPB3) (Ur. List RS, št.
16/2007));
sem poskrbela za slovnično in oblikovno korektnost diplomskega dela;
je elektronska oblika diplomskega dela identična tiskani obliki diplomskega dela.
V Ljubljani, dne 19. 08. 2021 Podpis avtorja:
Teja Pelko
ii
Zahvala
Zahvaljujem se mentorju doc. dr. Krištofu Kranjcu za njegovo strokovno pomoč, usmerjanje, nasvete, vzpodbudo in potrpežljivost pri pripravi diplomskega dela na Katedri za organsko kemijo Fakultete za kemijo in kemijsko tehnologijo Univerze v
Ljubljani.
Zahvaljujem se tudi prof. dr. Marjanu Jerebu za končni strokovni pregled diplomskega dela.
Lepo se zahvaljujem tudi prijateljem, ki so mi lepšali dneve ob študijskem procesu.
Najbolj pa se zahvaljujem družini, ki mi je študij v prvi vrsti omogočila, me ob vseh odločitvah podpirala in mi stala ob strani.
iii
2 Teoretično ozadje in pregled literature ... 2
2.1 Piranoni ... 2
2.1.1 2H-piran-2-oni ... 2
2.1.2 4H-piran-4-oni ... 3
2.1.3 Sintezne poti do 2H-piran-2-onov ... 4
2.1.4 Reaktivnost piranonov ... 6
2.2 Teorija mejnih molekulskih orbital ... 8
2.3 Diels–Alderjeva reakcija ... 11
2.3.1 Dieni in dienofili ... 13
2.3.2 Stereokemija Diels–Alderjevih reakcij ... 14
2.3.3 Regiokemija Diels–Alderjevih reakcij ... 16
2.3.4 Diels–Alderjeve reakcije pri 2H-piran-2-onih ... 17
2.3.5 Tvorba biciklo[2.2.2] oktenov ... 19
2.4 Sinteze pod visokim tlakom ... 20
2.4.1 Metode ... 21
2.4.2 Izvedba ... 22
2.4.3 Sinteza 2H-piran-2-onov z uporabo visokega tlaka ... 23
2.5 Sinteze z uporabo mikrovalov ... 23
2.5.1 Aparatura ... 25
2.5.2 Mehanizmi segrevanja ... 26
2.5.3 Pretvorbe 2H-piran-2-onov z mikrovalovi ... 27
2.6 Maleinska kislina, fumarna kislina in maleinanhidrid ... 28
3 Namen diplomskega dela ... 31
4 Eksperimentalni del ... 32
4.1 Sinteza 3-benzoilamino-5-metoksikarbonil-6-metil-2H-piran-2-ona (44a) .... 33
4.2 Sinteza 3-benzoilamino-5-(4-metoksifenil)-6-metil-2H-piran-2-ona iz 4- dimetilamino-3-(4-metoksifeil)but-3-en-2-ona (44b) ... 34
5 Rezultati in razprava ... 35
5.1 Sinteza različnih 2H-piran-2-onov ... 35
5.2 Reakcije ... 37
6 Zaključek ... 38
iv
Kazalo slik
Slika 1: 2H-piran-2-on (1) in 4H-piran-4-on (2). ... 2
Slika 2: Kumarin, kromen-4-on in kojična kislina. ... 3
Slika 3: Reaktivnost 2H-piran-2-onov za napade elektrofilov in nukleofilov. ... 6
Slika 4: Prikaz veznih in razveznih interakcij pri čelnem in bočnem prekrivanju orbital. ... 8
Slika 5: Prikaz mejnih molekulskih orbital in vpliv substituentov na orbitalne koeficiente. ... 9
Slika 6: Prikaz interakcij HOMO in LUMO orbital etena in 1,3-butadiena. ... 11
Slika 7: Reaktivnost konjugiranih dienov napram maleinanhidridu pri 30 °C. ... 13
Slika 8: Prikaz suprafacialne in antarafacialne tvorbe vezi. ... 14
Slika 9: Fumarna in maleinska kislina ter njena derivata. ... 28
v
Shema 1: Retrosinteza 1 s hidrolizo estrske vezi. ... 4
Shema 2: Kislinsko in bazično katalizirana kondenzacija etil acetoacetata (9). ... 4
Shema 3: Sinteza 17 z Wittingovo reakcijo. ... 5
Shema 4: Strategija jodolaktonizacije kot pot do 2H-piran-2-onov 19. ... 5
Shema 5: Resonančni obliki 2H-piran-2-ona. ... 6
Shema 6: Pretvorba 4H-piran-4-onov v piridone 21. ... 7
Shema 7: Najpreprostejši primer Diels–Alderjeve reakcije. ... 11
Shema 8: Shematski prikaz HOMO-LUMO interakcije pri [2+2] cikloadiciji. ... 12
Shema 9: Konformaciji 2,3-dimetilbuta-1,3-diena. ... 13
Shema 10: Prikaz stereospecifičnosti Diels–Alderjeve reakcije... 15
Shema 11: Nastanek endo in ekso adukta v [4+2] cikloadiciji ciklopentadiena in maleinanhidrida. ... 15
Shema 12: Diels–Alderjeva cikloadicija 2H-piran-2-onov z alkini in alkeni. ... 18
Shema 13: Tvorba biciklo[2.2.2]oktenov in prikaz stereoizomerov biciklo[2.2.2]oktenov. ... 19
Shema 14: Primer uporabe 2H-piran-2-ona pri Diels–Alderjevi reakciji pod visokim tlakom. ... 23
Shema 15: Sinteza indolov 39 iz 2H-piran-2-onov z uporabo mikrovalov. ... 27
Shema 16: Splošna shema priprave nekaterih že znanih 2H-piran-2-onov 44 s segrevanjem. ... 31
Shema 17: Splošna shema Diels–Alderjeve reakcije med maleinanhidridom in 2H- piran-2-onskimi derivati. ... 31
Shema 18: Sinteza 3-benzoilamino-5-metoksikarbonil-6-metil-2H-piran-2-ona (44a). ... 33
Shema 19: Sinteza 3-benzoilamino-5-(4-metoksifenil)-6-metil-2H-piran-2-ona (44b). ... 34
Shema 20: Reakcijska shema sinteze 2H-piran-2-onov 44a in 44b. ... 35
Shema 21: Splošna shema sinteze nekaterih že znanih 2H-piran-2-onov 44a in 44b pod termičnimi pogoji. ... 37
vi
∆ segrevanje
2r premer
Bn benzilna skupina COX ciklooksigenaza
DNA deoksiribonukleinska kislina (angl. deoxyribonucleinic acid) DNC diamantna nakovalna celica
E elektrofil
FMO teorija mejnih molekulskih orbital (angl. Frontier Molecular Orbitals) HIV humani imunodeficientni virus
HOMO najvišja zasedena molekulska orbitala (angl. Highest Occupied Molecular Orbital)
LUMO najnižja zasedena molekulska orbitala (angl. Highest Unoccupied Molecular Orbital)
NIS N-jodosukcinimid
Nu nukleofil
vii
pretvorbe z dušikovimi nukleofili
Povzetek: Z dvakratno Diels–Alderjevo reakcijo med derivati 2H-piran-2-onov in maleinanhidridom ali N-substituiranim maleimidom lahko pripravimo substituirane biciklo[2.2.2]oktene, pri čemer pride do eliminacije molekule CO2. Biciklo[2.2.2]oktenski derivati, ki vsebujejo maleinanhidridne obroče, so zanimive tarče za nadaljnje pretvorbe z dušikovimi nukleofili. V diplomskem delu naj bi bile raziskane reakcije, s katerimi bi na biciklični skelet uvedla piridinske in druge (hetero)aromatske amine, ki služijo bodisi kot ligandi za različne katione prehodnih kovin, bodisi kot akceptorji halogenske vezi in predstavljajo pomembne strukturne fragmente pri gradnji novih 2D in 3D molekulskih arhitektur.
Žal sem eksperimentalni del zaradi epidemije Covid-19 izvedla le v manjšem delu, zato diplomsko delo temelji predvsem na teoretičnih osnovah oziroma pregledu literature.
Ključne besede: Diels–Alderjeva reakcija, 2H-piran-2-oni, biciklo[2.2.2]okteni, (hetero)aromatski amini, biciklični skelet
viii
further transformations with nitrogen nucleophiles
Abstract: By double Diels–Alder reaction of 2H-pyran-2-one derivatives and maleic anhydride or N-substituted maleimide, substituted bicyclo[2.2.2]octenes can be prepared via elimination of a CO2 molecule. Bicyclo[2.2.2]octene derivatives containing maleic anhydride rings are interesting targets for further conversions with nitrogen nucleophiles. In this Diploma work I intended to investigate reactions that would introduce pyridine and other (hetero)aromatic amines to the bicycle skeleton, which would serve either as ligands for various transition metal cations or as halogen bond acceptors and would thus represent important structural fragments in the construction of new 2D and 3D molecular architectures.
Unfortunately, I could carry out only a minor part of the experimental work due to the Covid-19 epidemic, so the Diploma work is based mainly on theoretical foundations and literature overview.
Key words: Diels–Alder reaction, 2H-pyran-2-ones, bicyclo[2.2.2]octenes, (hetero)aromatic amines, bicycle skeleton
1
1 Uvod
Piranone uvrščamo med heterociklične spojine, ki so sestavljene iz obročnega kisikovega atoma, šestčlenskega nenasičenega obroča in karbonilne funkcionalne skupine. Predstavnika piranonov sta 2H-piran-2-on in 4H-piran-4-on. Predvsem 2H- piran-2-one se pogosto uporablja kot vsestranske gradnike v sintezni organski kemiji.
Ker je načinov, kako sintetiziramo 2H-piran-2-one res veliko, to omogoča velik izbor izhodnih spojin in možnih produktov. Čeprav so 2H-piran-2-oni rahlo stabilizirani zaradi delno aromatičnega značaja, pa so zaradi konjugiranih dvojnih vezi vseeno primerni kot dieni v Diels–Alderjevih cikloadicijah. Diels–Alderjevo reakcijo uvrščamo med periciklične reakcije. Gre za koncentrirano adicijo 4π-elektronskega sistema tj.
diena na 2π-elektronski sistem tj. alken ali alkin (dienofil). Diels–Alderjeve reakcije lahko pospešimo z dodatkom Lewisovih kislin, ob prisotnosti katalizatorja pa pogosto opazimo tudi povečanje regio- in stereoselektivnosti. Do tvorbe vezi lahko pride na nasprotni strani ravnine, antrafacialno, vendar večina termičnih cikloadicij poteče na isti strani ravnine molekule, suprafacialno. Pri Diels–Alderjevi reakciji 2H-piran-2- onov z ustreznimi alkeni lahko vmesni produkt reagira z novo molekulo presežnega dienofila, pri čemer pride do tvorbe biciklo[2.2.2]oktenskega sistema.
2
2 Teoretično ozadje in pregled literature 2.1 Piranoni
Piranoni so derivati pirana in spadajo med heterociklične spojine. Sestavljeni so iz šestčlenskega nenasičenega obroča, karbonilne funkcionalne skupine in obročnega kisikovega atoma. Znana sta dva izomera piranonov, in sicer 2H-piran-2-on ali α- piranon (Slika 1, 1) in 4H-piran-4-on ali γ-piranon (Slika 1, 2).1
Slika 1: 2H-piran-2-on (1) in 4H-piran-4-on (2).
Motiv šestčlenskega cikličnega nenasičenega estra je prisoten v velikem številu naravnih produktov, njihovih sintetičnih analogih in številnih drugih spojinah. Spojine, ki vsebujejo piranonske fragmente, najdemo v kraljestvih bakterij, gliv, rastlin in živali, njihovo pomembnost pa odraža tudi bogata biološka aktivnost.2
Zaradi farmacevtske učinkovitosti pri nekaterih boleznih, na primer pri raku, so številni piranoni, predvsem pa njihovi derivati središče mnogih raziskav.
2.1.1 2H-piran-2-oni
Strukture 2H-piran-2-onov se v naravi pojavljajo tudi kot del obroča 2H-kromen-2- ona. 2H-kromen-2-on oziroma kumarin (Slika 2, 3) je biciklična organska spojina, ki jo v naravi najdemo predvsem v rastlinah. Zaradi prijetne arome se uporablja kot dodatek dišavam in mehčalcem za perilo. V preteklosti so kumarin dodajali tobaku in alkoholnim pijačam, a so zaradi toksičnega vpliva na jetra njegovo uporabo prepovedali. Nadaljnji derivati 2H-kromen-2-ona, umbeliferon, eskuletin in skopoletin, so predmet preiskav v farmaciji zaradi domnevnih protirakavih učinkov.2,3
Poleg tega so 2H-piran-2-oni, zlasti tisti s preprosto strukturo, kot sta na primer lakton triocetne kisline in lakton tetraocetne kisline, zelo pogosto izkoriščeni gradniki v sintezni kemiji. Produkti takšne sinteze spojin so α-kimotripsin, kumarini, feromoni in solanopironi.
2H-piran-2-oni predstavljajo priviligiran strukturni motiv, ki je dobro razširjen v naravnih spojinah s širokim spektrom pomembnih bioloških aktivnosti, ki vključujejo
3
protirakave, citotoksične, anti-HIV, protivnetne, antimalarijske, protimikrobne in antihiperglikemične aktivnosti. Spojine, ki vsebujejo 2H-piran-2-onski del se v medicini uporabljajo za zdravljenje različnih bolezni, kot so Alzheimerjeva, Parkinsonova in Huntingtonova bolezen.3,4,6-triaril-2H-piran-2-oni in njihovi analogi inhibirajo ciklooksigenazna izoencima COX-1 in COX-2, kar je pomembno pri zdravljenju vnetnih bolezni, kot sta revmatoidni artritis in osteoartritis. Razvoj selektivnih COX-2 inhibitorjev pa je prinesel pomemben napredek pri zdravljenju raka na debelem črevesju, dojkah in prostati. 2H-piran-2-one najdemo tudi v barvilih ali pigmentih in veterinarskih izdelkih.2,4,5
Slika 2: Kumarin, kromen-4-on in kojična kislina.
2.1.2 4H-piran-4-oni
4H-piran-4-one najdemo v različnih naravnih kemijskih molekulah, kot so kromen-4- on, kojična kislina in maltol.
Kromen-4-on oziroma kromon (Slika 2, 4) je derivat benzopirana z dodatno karbonilno skupino na piranskem obroču. Je izomer kumarina.
Kojična kislina (Slika 2, 5) se uporablja kot kelacijsko sredstvo in je stranski produkt v procesu fermentacije riža, ki se uporablja za proizvodnjo sakeja, japonskega riževega vina. Kojična kislina je inhibitor tvorbe pigmenta v živalskih in rastlinskih tkivih, uporablja se tudi v kozmetični in prehranski industriji za ohranjanje ali spreminjanje barve snovi. Z železovimi ioni tvori svetlo rdeč kompleks.
Polifunkcionalizirani 4H-piran-4-oni so biološko in farmakološko aktivne molekule. Te spojine se uporabljajo kot sredstva proti raku, antikoagulanti, spazmolitiki in antifilaktiki.6
4 2.1.3 Sintezne poti do 2H-piran-2-onov
2H-piran-2-oni lahko služijo kot vsestranski gradniki za sintezo ključnih intermediatov v sintezni organski kemiji kot tudi v medicinski kemiji, predvsem zaradi prisotnosti funkcionalnih skupin, kot sta konjugirani dien in estrska skupina. Razvoj zelo učinkovite sintezne metode, ki daje substituirane 2H-piran-2-one pod blagimi pogoji, je pritegnil veliko pozornosti v organski kemiji.7
Načinov, kako lahko sintetiziramo 2H-piran-2-one, je veliko, kar omogoča velik izbor izhodnih spojin in možnih produktov. 2H-piran-2-one lahko pripravimo iz α,β- nenasičenih ketonov, s sililnimi reagenti, iz (Z)-2-en-4-ojskih kislin in s ciklizacijo substituiranih 2-pentendiojskih kislin.8
Ena izmed bolj tradicionalnih sinteznih poti do 2H-piran-2-onov (1) je prikazana z retrosintezo prek hidrolize estrske vezi v laktonskem obroču, pri čemer retrosintezno gledano nastane hidroksikarboksilna kislina 7 ali njena tavtomerna oblika 8 (Shema 1). Ravnotežje je pomaknjeno v smer keto tavtomerne oblike 8.4
Shema 1: Retrosinteza 1 s hidrolizo estrske vezi.
Najpogostejša strategija za sintezo 2H-piran-2-onov je kislinsko katalizirana kondenzacija s ciklizacijo β-ketoestrov. Etil acetoacetat (9) v prisotnosti plinastega HCl kondenzira. Kondenzaciji sledi ciklizacija in tvori se 3-acetil-4-hidroksi-6-metil- 2H-piran-2-on (10). Deacetiliranje spojine 10 ob prisotnosti H2SO4 vodi do nastanka 4-hidroksi-6-metil-2H-piran-2-ona (11) (Shema 2).8
Shema 2: Kislinsko in bazično katalizirana kondenzacija etil acetoacetata (9).8
5
Poleg kislinske kondenzacije lahko izvedemo še bazično katalizirano kondenzacijo etil acetoacetata (9) z etil etoksimetilencianoacetatom (12), ki daje preko intermediata 13 kot produkt etil 6-metil-2H-piran-2-on-3,5-dikarboksilat (14) (Shema 2).8
V literaturi so poleg prej omenjenih sinteznih poti opisane še reakcije, katalizirane s kovinami prehoda (paladij, zlato, rutenij, baker, nikelj), s fosfini in z organskimi katalizatorji, reakcije jodolaktonizacije, povečanja obroča, premestitve s ciklizacijo in reakcije kondenzacije.7
Eden izmed uporabnih načinov sinteze 4,6-disubstituiranih-2H-piran-2-onov (tipa 17) je tudi Wittigova reakcija. Piranone 17 dobimo s segrevanjem fosforana 16 z različnimi 1,3-diketoni 15 (Shema 3).8
Shema 3: Sinteza 17 z Wittingovo reakcijo.8
Čeprav je težava s selektivnostjo očitna, lahko 2H-piran-2-one pripravimo tudi z reakcijo jodolaktonizacije. Bellina in Rossi sta s sodelavcema odkrila, da reakcija 5-substituirane (Z)-2-en-4-ojske kisline 18 z jodom in NaHCO3 v CH3CN ali z ICl v CH2Cl2 daje zmes 6-substituiranih 5-jodo-(2H)-piran-2-onov 19 in (E)-5-(1-jodoliden)- 2(5H)-furanonov 20, v kateri so piranoni 19 glavni produkti (Shema 4).7
Shema 4: Strategija jodolaktonizacije kot pot do 2H-piran-2-onov 19.7
6 2.1.4 Reaktivnost piranonov
2- in 4-hidroksipirilijeve soli so močno kisle, zato so bolj poznane njihove konjugirane baze, 2H-piran-2-oni in 4H-piran-4-oni, ki jih lahko predstavimo z več različnimi resonančnimi oblikami (Shema 5). Preprosti 4H-piran-4-oni so dokaj stabilne kristalinične spojine, medtem ko so 2H-piran-2-oni dosti manj stabilni.
Shema 5: Resonančni obliki 2H-piran-2-ona.
Na 2H-piran-2-one lahko gledamo kot na nenasičene laktone, ki zlahka hidrolizirajo v bazični vodni raztopini. Tudi pri 4H-piran-4-onih lahko poteče hidroliza, še raje pa se ob dodatku baze odpre obroč.9
Iz strukture 2H-piran-2-ona (Slika 3) je razvidno, da so mesta C-2, C-4 in C-6 na obroču elektrofilna in dovzetna za nukleofilni napad. Na mestih C-3 in C-5 gostota elektronov ostaja nespremenjena, zato sta ta dva položaja dovzetna za elektrofilni napad. Prisotnost alkilnih, alkoksi in elektron donorskih substituentov olajša elektrofilno substitucijo na pozicijah C-4 in C-6. Elektron privlačni substituenti na položaju C-3 favorizirajo nukleofilno substitucijo na C-4 in C-6. Zaradi prisotnosti dobrih izstopajočih skupin, kot so metoksi, metilsulfonilna in metilsulfoksidna skupina, je mesto C-4 bolj dovzetno za nukleofilni napad.
Slika 3: Reaktivnost 2H-piran-2-onov za napade elektrofilov in nukleofilov.8
Poleg elektrofilnih in nukleofilnih reakcij, so za 2-piran-2H-onski sistem značilne še fotokemijske reakcije, reakcije redukcije in cikloadicije, saj se sistem lahko obnaša kot ciklični dien.
Prisotnost alkilnih ali elektron donorskih substituentov na piranonskem obroču je ugodna za elektrofilne reakcije. Če aktivacijske skupine niso prisotne, so potrebni
7
takšni reakcijski pogoji, da vodijo do substitucijskih in adicijskih reakcij. Na primer pri bromiranju je od količine broma in reakcijskih pogojev odvisno, ali bo potekla substitucija (pri 60 °C, presežek broma) ali adicija (Br2 v 1,2-dikloroetanu). Možne so tudi reakcije nitriranja, klorometiliranja, uvedbe fluorovega atoma in alkilne skupine na piranonski obroč.
Na nukleofilne reakcije 2H-piran-2-onov močno vplivajo prisotni substituenti in izbira nukleofila. Dobre izstopajoče skupine in elektron privlačne skupine favorizirajo in pospešujejo nukleofilno substitucijo, reakcije odpiranje obroča, krčenja in druge transformacije piranonskega obroča.
Redukcija 2H-piran-2-onov je močno odvisna od narave katalizatorja, ki ga uporabimo. Na primer hidrogeniranje ob prisotnosti Pd/C ali Ni in visokem tlaku vodika reducira le eno izmed dveh dvojnih vezi, nadaljnje hidrogeniranje ob prisotnosti Pd/C in CuSO4 pri 75 °C in visokem tlaku vodika pa povzroči redukcijo še druge dvojne vezi. Tako dobimo kot produkt obroč, ki ne vsebuje dvojnih vezi (torej tetrahidro-2H-piran-2-onski sistem). Nekateri reducenti, kot sta LiAlH4 in NaBH4, ne reducirajo piranskega obroča, ampak se ob napadu na mesto C-6 ta obroč odpre.
Nastanejo dienojske kisline (z LiAlH4) oziroma dikarboksilne kisline (z NaBH4).8
4H-piran-4-oni (2) se ob reakciji z amonijakom ali s primarnimi amini pod blagimi pogoji pretvorijo v ustrezne 4-piridone 21 (Shema 6).10
Shema 6: Pretvorba 4H-piran-4-onov v piridone 21.10
8
2.2 Teorija mejnih molekulskih orbital
Pomembno vejo v organski kemiji predstavljajo periciklične reakcije, v katerih sodelujejo alkeni, dieni in spojine s karbonilno skupino, torej molekule, ki imajo v svoji strukturi π-vezi. Osnova za analizo interakcij med HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital) in LUMO (Lowest Occupied Molecular Orbital) orbitalami je poznavanje dejstev iz teorije atomov in molekul, kot so orbitale, interakcije med njimi, hibridizacija, teorija valenčnih vezi in teorija molekulskih orbital. σ molekulske orbitale nastanejo pri običajnih alkenih s čelnim prekrivanjem atomskih s- ali p-orbital, π molekulske orbitale pa z bočnim prekrivanjem atomskih p-orbital. Zaradi sp2 hibridizacije ogljikovega atoma v alkenu, ostane ena p-orbitala nehibridizirana. Te orbitale so prostorsko usmerjene in predstavljajo grafično rešitev zapletenih kvantnomehanskih enačb. Ker so te rešitve lahko bodisi pozitivne bodisi negativne, dele orbital označujemo s predznakoma + in –. Do nastanka vezne molekulske orbitale (Slika 4, a) pride, če se dve orbitali čelno prekrivata s pozitivnima deloma, lahko pa pride do prekrivanja pozitivnega in negativnega dela in tako do nastanka protivezne oziroma razvezne molekulske orbitale (Slika 4, b). Pri vezni interakciji pride do povečanja elektronske gostote med jedroma in s tem do privlaka, medtem ko se pri razvezni interakciji elektronska gostota med jedroma zmanjša in zato pride do odboja.
Slika 4: Prikaz veznih in razveznih interakcij pri čelnem in bočnem prekrivanju orbital.
π-vez nastane z bočnim prekrivanjem dveh p atomskih orbital. Tako kot pri čelnem prekrivanju pride tudi pri bočnem prekrivanju do vezne (Slika 4, c) in razvezne interakcije (Slika 4, d).
Tako pri bočnem kot pri čelnem prekrivanju je energija vezne orbitale nižja od energije razvezne. Zaradi višje energije je razvezna orbitala manj stabilna, stabilnost pa je odvisna tudi od substituentov na alkenu.11
Periciklične reakcije najlažje razložimo z analizo interakcij med zunanjimi čelnimi orbitalami. Odločilno vlogo pri poteku reakcije imata najvišja zasedena orbitala (HOMO) prvega reaktanta in najnižja nezasedena orbitala (LUMO) drugega reaktanta. HOMO orbitale pripadajo nukleofilom oziroma so elektron donorske, njihovo energijo pa predstavlja negativna vrednost ionizacijskega potenciala molekule. LUMO orbitale ustrezajo elektrofilom in so elektron akceptorske, energija LUMO orbitale je enaka negativni vrednosti elektronske afinitete alkena.11 12
9
Tako kemične reakcije kot resonanco lahko razložimo z interakcijami oziroma prekrivanjem polnih HOMO in praznih LUMO orbital ene ali več molekul. Teorija mejnih molekulskih orbital (Frontier Molecular Orbitals, FMO) se uporablja v organski kemiji predvsem za razlago strukture molekul in napovedovanje reaktivnosti pericikličnih reakcij. Orbitale, ki bodo najbolje interagirale med seboj, se morajo dobro prekrivati in si biti po energiji čim bližje.12,13
Slika 5 prikazuje orbitalne koeficiente, ki ponazarjajo elektronsko gostoto znotraj mejnih orbital. Orbitalne koeficiente je dobro vsaj približno poznati, saj omogočajo napovedovanje reaktivnosti. Pri simetričnih molekulah, kot je na primer eten, so orbitalni koeficienti HOMO orbitale enaki po velikosti in predznaku na vseh jedrih.
LUMO orbitala ima en vozel (to je točka, kjer valovna funkcija v molekuli spremeni predznak; v vozlu je elektronska gostota enaka nič) in to pomeni, da sta velikosti orbitalnih koeficientov na obeh jedrih nasprotno enaki. Ker HOMO orbitale nimajo vozlov, lahko povzamemo, da imajo orbitale z nižjo energijo manj vozlov od tistih z višjo energijo. 11,13
Slika 5: Prikaz mejnih molekulskih orbital in vpliv substituentov na orbitalne koeficiente.11,13
Alkenu z elektron privlačno skupino, kot je na primer nitrilna, karbonilna ali nitro skupina, se zmanjša elektronska gostota π-vezi, saj se elektronski oblak pomakne proti substituentu. Ta premik lahko zaznamo tudi s primerjavo orbitalnih koeficientov akrilonitrila in nesubstituiranega etena. V primeru akrilonitrila so orbitalni koeficienti nižji tako pri LUMO kot pri HOMO orbitali, a je razlika v magnitudi koeficientov pri LUMO veliko večja (vrednost koeficienta se v primerjavi z nesubstituiranim etenom zniža za več eV) in se z oddaljenostjo od elektron privlačne skupine zmanjšuje.
10
Elektron donorske skupine, kot je na primer metoksi, alkilna ali aminska skupina, zvišajo energijo orbital, saj potisnejo elektronski oblak proti π-vezi alkena. Orbitalni koeficienti se tako kot v primeru elektron akceptorskih skupin zmanjšajo, a v tem primeru je razlika v magnitudi koeficientov pri LUMO orbitali manjša.11,13
Pri konjugiranih alkenih lahko vidimo, da je energija HOMO orbitale višja in energija LUMO orbitale nižja kot v nesubstituiranem alkenu.13
Energije HOMO in LUMO orbital lahko s pridom uporabljamo pri napovedovanju reaktivnosti alkenov, orbitalnih koeficientov in regioselektivnosti reakcij.
11
2.3 Diels
–Alderjeva reakcija
Diels–Alderjeva reakcija spada med periciklične reakcije, ki so med najbolj znanimi in uporabnimi reakcijami za tvorbo novih vezi C–C v organski kemiji. Diels–Alderjeva reakcija je konjugirana adicija 4π-elektronskega sistema tj. diena na 2π-elektronski sistem tj. alken ali alkin (dienofil), pri kateri se tvori ciklični produkt, zato tem reakcijam pravimo tudi [π4s + π2s] cikloadicije. Črka »s« nakazuje, da reakcija poteče suprafacialno na obeh komponentah, številki 4 in 2 pa povesta koliko π-elektronov sodeluje v preureditvi in hkrati podajata tudi število atomov v cikloheksenskem obroču. Reakcija lahko (vsaj teoretično) poteče koncertirano in sinhrono preko prehodnega stanja, nove vezi se tvorijo sočasno in do enakega deleža kot se obstoječe vezi tudi prekinejo, ali pa poteče nesinhrono, vendar še vedno koncertirano, kjer se nekatere vezi tvorijo ali cepijo v različnih deležih, vendar vseeno sočasno. Diels–Alderjeve reakcije, še posebej termične in tiste, ki vključujejo nepolarne diene in dienofile, potečejo po koncertiranem mehanizmu. Najpogostejši primer take reakcije je reakcija med 1,3-butadienom in etenom (Shema 7).14,15
Shema 7: Najpreprostejši primer Diels–Alderjeve reakcije.
Pri tej reakciji interagirata čelni orbitali etena in butadiena (Slika 6):
Slika 6: Prikaz interakcij HOMO in LUMO orbital etena in 1,3-butadiena.
Reakcija med etenom in 1,3-butadienom poteče, saj sta konca LUMO in HOMO orbital v isti fazi.
12
Na isti način lahko obravnavamo še termično reakcijo med dvema molekulama etena, ki naj bi potekla po mehanizmu [2+2] cikloadicije. Zaradi nasprotne faze koncev HOMO in LUMO orbital pride do destruktivne interference, reakcija ne poteče, saj ne pride do tvorbe vezi (Shema 8).
Shema 8: Shematski prikaz HOMO-LUMO interakcije pri [2+2] cikloadiciji.
Cikloadicije lahko potečejo tudi na drugačne načine. Dipolarne 1,3-cikloadicije tvorijo petčlenske heterocikle, pri [2+2] cikloadicijah primerno aktiviranih alkenov pride pod fotokemičnimi pogoji do nastanka ciklobutanov, cikloadicije alilnih kationov na diene pa tvorijo sedemčlenske obroče. Tudi konjugirani kationi, anioni in radikali lahko sodelujejo v neke vrste Diels–Alderjevi reakciji. V takšnem primeru se dve σ-vezi tvorita v dveh ločenih korakih (stopenjski mehanizem), zato reakcije ne moremo več prištevati k pericikličnim transformacijam. S spreminjanjem reakcijskih pogojev lahko tvorimo obroče različnih velikosti. Cikloadicije lahko izvedemo tudi pod fotokemijskimi pogoji.13,15
Diels–Alderjeve reakcije običajno pospešimo z dodatkom Lewisovih kislin, kot so na primer aluminijev klorid, borov trifluorid in kositrov(IV) klorid. V prisotnosti katalizatorja pogosto opazimo tudi povečanje regio- in stereoselektrivnosti. To pripisujemo tvorjenju kompleksa med Lewisovo kislino in polarno skupino dienofila, ki prinaša spremembe energij in orbitalnih koeficientov mejnih orbital dienofila.14
Za teoretično napovedovanje cikloadicij uporabimo značilna Woodward–
Hoffmannova pravila, ki nam povedo, kakšni so dovoljeni reakcijski pogoji in ali se vez pod temi pogoji tvori antarafacialno ali suprafacialno. Splošno pa je značilno, da cikloadicije, ki vključujejo 4n+2 elektronov potekajo termično, tiste s 4n elektroni pa fotokemično.
13 2.3.1 Dieni in dienofili
Dien mora biti ali odprta veriga ali ciklična spojina, lahko z različnimi funkcionalnimi skupinami. Konjugiran dien lahko obstaja v dveh različnih planarnih konformacijah:
s-cis konformaciji in s-trans konformaciji. Konformacija s-trans je običajno stabilnejša od s-cis konformacije, ker neposredna bližina vodikovih atomov povzroča majhen sterični odboj.
Da lahko dien sodeluje v Diels–Alderjevi reakciji, mora biti sposoben zavzeti s-cis konformacijo, saj sta le v tej obliki C-1 in C-4 mesti diena dovolj blizu, da lahko reagirata preko cikličnega prehodnega stanja. V s-trans konformaciji sta C-1 in C-4 mesti preveč narazen.
Dieni z vsiljeno koplanarno s-cis konformacijo so izjemno reaktivni v Diels–Alderjevi reakciji. Ciklični dieni, ki so stalno zaklenjeni v s-trans konformaciji, se ne morejo pretvoriti v s-cis obliko in tako ne morejo reagirati po Diels–Alderjevem mehanizmu.
Slika 7 prikazuje relativne hitrosti kot merilo za reaktivnost nekaterih konjugiranih dienov napram maleinanhidridu pri 30 °C.14
Slika 7: Reaktivnost konjugiranih dienov napram maleinanhidridu pri 30 °C.17
Reaktivnost določenega diena je odvisna tudi od koncentracije njegove s-cis konformacije v ravnotežni zmesi. Faktorji, ki povečajo koncentracijo te konformacije, naredijo dien bolj reaktiven. Ta efekt lahko prikažemo na 2,3-dimetilbutan-1,3-dienu (Shema 9).
Shema 9: Konformaciji 2,3-dimetilbuta-1,3-diena.
14
Metilni skupini na drugem in tretjem ogljikovem atomu povzročita, da imata s-trans in s-cis konformaciji podoben sterični odboj, v 2,3-dimetilbutan-1,3-dienu je prisotnega več s-cis izomera kot v buta-1,3-dienu, zato slednji počasneje reagira v Diels–
Alderjevi reakciji. Prisotnost elektrondonorskih substituentov, na primer alkilne skupine, dodatno aktivira diene.14
Dienofili so molekule, ki imajo v svoji strukturi dvojno ali trojno vez. Delimo jih na aciklične in ciklične. Najpreprostejši dienofil, eten, je komajda reaktiven. Elektron privlačne in elektron donorske skupine, ki so vezane na ogljikov atom dvojne vezi, aktivirajo dvojno vez in s tem povečajo reaktivnost substituiranega etena.14,15
2.3.2 Stereokemija Diels–Alderjevih reakcij
Pri pericikličnih reakcijah se lahko ena molekula približa drugi z zgornje ali pa s spodnje strani, da pride do bolj učinkovitega prekrivanja p-orbital terminalnih ogljikovih atomov in s tem do boljše tvorbe σ-vezi. Do tvorbe vezi lahko pride na isti strani ravnine molekule, suprafacialno (Slika 8, a) ali pa tvorba vezi poteče z nasprotne strani ravnine, antarafacialno (Slika 8, b). Skoraj vse znane termične cikloadicije potečejo suprafacialno.
Slika 8: Prikaz suprafacialne in antarafacialne tvorbe vezi.
Stereospecifičnost Diels–Alderjeve reakcije se kaže v tem, da substituenti diena in dienofila ohranjajo svojo stereokemijo skozi celotno reakcijo. To je prikazano na shemi 10.
15
Shema 10: Prikaz stereospecifičnosti Diels–Alderjeve reakcije.14
Pri Diels–Alderjevih reakcijah je pomembna stereokemična lastnost to, da lahko cikloadicija poteče na dva načina, ekso in endo. Diels–Alderjeva reakcija običajno poteče stereoselektivno preko prehodnega stanja, v katerem je najmočnejša elektron privlačna skupina dienofila v endo legi, to je pod dienom, kot da kaže stran od njega.
To je znano kot »endo« pravilo. Na primer, v reakciji maleinanhidrida s ciklopentadienom sta teoretično možna dva načina adicije, ki vodita do nastanka ekso oziroma endo adukta. V resnici prevladuje le endo adukt (Shema 11).14
Shema 11: Nastanek endo in ekso adukta v [4+2] cikloadiciji ciklopentadiena in maleinanhidrida.14
Kljub temu da je ekso adukt termodinamsko običajno bolj stabilen kot endo adukt, je pogosto endo adukt glavni, če ne celo edini produkt. To se zgodi zaradi dodatne stabilizacije prehodnega stanja endo adukta (kar ima za posledico večjo hitrost reakcije) s sekundarno interakcijo HOMO in LUMO orbital, ki nista direktno vpleteni v nastanek vezi, edini pogoj je, da sta v isti fazi. Takšne interakcije niso možne v prehodnem stanju ekso adicije, ker so ustrezni centri predaleč narazen. Nastanek endo adukta je kinetično kontroliran. Če ima dienofil več kot dva substituenta, bosta
16
dva substituenta prešla na endo stran, ostala dva pa na ekso stran. Funkcionalne skupine, ki so vezane na dienofil na "desni" strani bodo šle na endo stran (stran od mostu), skupine na "levi" strani pa na ekso stran (proti mostu).13,14
2.3.3 Regiokemija Diels–Alderjevih reakcij
Izomerno čiste cikloadukte dobimo s simetrično substituiranimi dieni in dienofili. Ko med seboj reagirata nesimetrično substituiran dien ali nesimetrično substituiran dienofil, se lahko tvorita dva regioizomerna adukta. Regioselektivnost je odvisna od števila in narave substituenov diena in dienofila, ter od pogojev reakcije (katalizator, temperatura, tlak, topilo, …). Običajno 1- in 2-substituirani butadieni reagirajo z monosubstituiranimi dienofili in dajejo večinsko orto in para adukte. Če sta na dien vezana dva različna substituenta, eden deluje kot »regio usmerjevalec« in nadzoruje regiokemijo reakcije.14
Regiokemijo preprostih Diels–Alderjevih reakcij lahko pojasnimo na osnovi elektronskih efektov substituentov, ki usmerjajo napad reagentov z nastankom delnega pozitivnega in negativnega naboja na dienu in dienofilu. Večji kot je ta elektronski efekt, bolj regioselektivna bo reakcija. Regioselektivnost Diels–Alderjeve reakcije si lahko razlagamo tudi z uporabo teorije mejnih molekulskih orbital na podlagi orbitalnih koeficientov. Diels–Alderjeva reakcija poteče tako, da pride do interakcije med HOMO orbitalo diena in LUMO orbitalo dienofila z največjima orbitalnima koeficientoma.14,15
Če je elektron donorska skupina vezana na mesto C-1 diena, se bo dienofil približal z elektron privlačno skupino. To razporeditev substituentov imenujemo »orto«.
Relativni položaj skupin v produktu je odvisen od stereokemije reakcije. Substituenti na dienofilu, ki grejo v prehodnem stanju preko endo adukta, bodo postali cis glede na skupine na zunanjem robu diena (v s-cis konformaciji). Podobno skupine dienofila, ki so v prehodnem stanju ekso, postanejo trans glede na zunanji rob diena.
Če je elektron donorska skupina vezana na mesto C-2, se bo dienofil obrnil okoli in nastala bo »para« razporeditev substituentov.
Kot smo opazili, nukleofilnost dienov in elektrofilnost dienofilov igrata pomembno vlogo in olajšata potek Diels–Alderjevih reakcij. Lahko rečemo, da reakcija poteka tako, da se najbolj elektron donorski substituent diena in najbolj elektron privlačen substituent na dienofilu v produktu razporedita bodisi orto bodisi para.14
17
2.3.4 Diels–Alderjeve reakcije pri 2H-piran-2-onih
Čeprav so 2H-piran-2-oni zaradi delno aromatičnega značaja vsaj malo stabilizirani, so zaradi konjugiranih dvojnih vezi vseeno primerni kot dieni v raznovrstnih Diels–
Alderjevih cikloadicijah. Lahko potečeta dve različni cikloadiciji, ki se razlikujeta glede na naravo dienofila, s katerim reagira piranon; reakcija lahko poteče bodisi z alkenom bodisi z alkinom. Zaradi nizke reaktivnost 2H-piran-2-onov cikloadicijska reakcija običajno zahteva povišano temperaturo, vendar v takih primerih začetni biciklični laktonski adukt običajno podleže cikloreverziji, pri kateri se sprosti ogljikov dioksid, in nastane derivat benzena. V nekaterih primerih so ta problem rešili z izvajanjem reakcij pri visokem tlaku.4,15
Molekula alkina 23 (R5 so lahko različne skupine) deluje v prvi stopnji cikloadicije (Shema 12, pot a) kot dienofil, iz 2H-piran-2-ona 22 nastane biciklični sistem 24 s CO2 mostičkom, ki se spontano eliminira v retro-Diels–Alderjevi reakciji. Kot končni produkt reakcije med alkinom in 2H-piran-2-onom nastane substituiran benzenov obroč 25. Vmesni produkt 24 je precej nestabilen, zato ni znano, če ga je možno izolirati.
Pri reakciji 2H-piran-2-onov 22 z alkeni lahko nastane več različnih produktov.
Začetni cikloadukt 2-oksabiciklo[2.2.2]okt-5-en-3-on 27 je bolj stabilen kot njegov analog 24, ki ga dobimo pri reakciji 2H-piran-2-ona z alkini in ga lahko v nekaterih primerih celo izoliramo. Vendar reakcijski pogoji, uporabljeni za prvi korak cikloadicije (Shema 12, pot b), vseeno pogosto povzročijo spontano eliminacijo ogljikovega dioksida iz spojine, kar vodi do nastanka cikloheksadienskega (dihidridobenzenskega) sistema 28. Slednjega lahko v nekaterih primerih sicer izoliramo, po navadi pa ga lahko zaradi njegove visoke reaktivnosti aromatiziramo z oksidacijo (eliminacijo vodika) ali eliminacijo drugih manjših molekul v aromatski produkt 25, še raje pa reagira kot dien, ki reagira z novo molekulo presežnega dienofila 26, pri čemer se tvori biciklo[2.2.2]oktenski sistem 29.4
18
Shema 12: Diels–Alderjeva cikloadicija 2H-piran-2-onov z alkini in alkeni.3
Dokazano je bilo, da prisotnost toliltio skupine ali bromovega atoma na mestu C-3 ali C-5 zviša reaktivnost 2H-piran-2-onov.15
19 2.3.5 Tvorba biciklo[2.2.2] oktenov
Ena izmed možnih reakcijskih poti izhaja iz tvorbe ključnega cikloheksadienskega intermediata 31 (Shema 13), ki reagira z novo molekulo dienofila 30, pri čemer nastane biciklo[2.2.2]okten 32.
Shema 13: Tvorba biciklo[2.2.2]oktenov in prikaz stereoizomerov biciklo[2.2.2]oktenov.3
Opisanih je bilo veliko primerov, ki izhajajo iz maleinanhidrida ali N-substituiranega
maleimida (s splošno strukturo 30) kot dienofila in iz različnih 3-acilamino-2H-piran-2-onov, ki potekajo pod običajnim refluksom ali pa sinteza
poteka v zaprti posodi ob obsevanju z mikrovalovi. Pri sintezi biciklo[2.2.2]oktenov s cikličnimi dienofili lahko nastanejo štirje stereoizomeri (Shema 13, 32). Dva adukta, ekso,ekso in endo,endo, vsebujeta ravnino simetrije (vsaka zase je mezo spojina), drugi par aduktov, endo,ekso in ekso,endo, sta enantiomerna. Pri termični cikloadiciji večine 2H-piran-2-onov dobimo izključno simetrične ekso,ekso produkte 32, kar je v skladu s pričakovanimi stereostrukturami energijsko favoriziranih prehodnih stanj.4 Biciklo[2.2.2]oktenski skelet je v mnogih primerih del kompleksnejših policikličnih spojin, ki so prisotne v naravi. Nekatere take spojine kažejo tudi farmacevtsko uporabnost. Vredno je omeniti, da je mitindomid, ki vsebuje biciklo[2.2.2]oktenski skelet, pokazal močno in ponovljivo antirakavo delovanje in vivo.16
20
2.4 Sinteze pod visokim tlakom
Da lahko s tlakom vplivamo na potek kemijskih reakcij je znano že dolgo časa in izhaja iz Le Châtelierovega načela v katerem nastopa odvisnost položaja kemijskega ravnotežja od tlaka. To načelo nam pove, da je sprememba tlaka posledica spremembe volumna sistema, in se nanaša predvsem na plinaste reaktante in produkte. A spremembo tlaka lahko učinkovito izkoriščamo tudi za aktivacijo reakcij v tekoči fazi. V današnjem času se namesto klasične aktivacije reaktantov (termičnega segrevanja) vedno pogosteje uporabljajo sodobnejše metode, na primer uporaba visokega tlaka, segrevanje z mikrovalovi in uporaba ultrazvoka. Uporaba visokega tlaka sicer ni tako razširjena kot ostale omenjene tehnike, predvsem zaradi drage in zapletene opreme.
Kapljevine lahko stisnemo celo na desetino začetnega volumna, pri tem pa se medmolekulske razdalje prepolovijo. Ker se razdalje pri tem zmanjšajo, pride do delnega prekrivanja elektronskih oblakov molekul in s tem zvišanja kinetične energije elektronov. Tak sistem je precej nestabilen, ker pride med elektroni do močnih odbojev, zato se želi stabilizirati. Pride lahko do raznoraznih pretvorb kot so fazni prehodi, kondenzacija, disociacija, ionizacija, polimerizacija, amorfizacija in celo atomizacija ali metalizacija. Kemijske reakcije so zaradi spremenjene elektronske strukture pod visokim tlakom bistveno drugačne od tistih pri sobnih pogojih. V molekulah pride do prekrivanja elektronskih energijskih nivojev, razlike med HOMO in LUMO orbitalami se zabrišejo ter v nekaterih primerih celo izginejo.
Pri nekaterih kemijskih reakcijah, na primer kondenzacijah, premestitvah, cikloadicijah in reakcijah z vmesnimi dipolnimi prehodnimi stanji, povišan tlak zviša hitrost kemijskih reakcij. Lastnosti nekateri elementov se ob prisotnosti povišanega tlaka spremenijo in postanejo podobni elementom iz iste skupine periodnega sistema, le s povečano maso. S poviševanjem temperature spodbudimo disociacijo molekul, z višjim tlakom pa spodbujamo kondenzacijo molekul. Ne glede na to ali reakcijo pospešimo ali zavremo, se poviša stopnja selektivnosti.17
Z »visokim tlakom« mislimo tlake med 1 in 20 kbar. Tako visoke tlake lahko dokaj enastavno dosežemo z uporabo aparature na osnovi bata in cilindra. Diels–Alderjeva reakcija ima običajno velik negativni aktivacijski volumen, ΔV‡, in velik negativni molski reakcijski volumen, ΔV. Intermolekularne cikloadicije imajo večje negativne volumne (od –25 do –45 cm3 mol–1) kot intramolekularne.15
Visok tlak lahko vpliva na reakcije, za katere je značilen negativni molski in aktivacijski volumen na naslednje načine: (i) pospeševanje reakcije, (ii) sprememba regioselektivnosti in diastereoselektivnosti, in (iii) spremembe v kemijskem ravnotežju. Odvisnost konstante hitrosti reakcije od tlaka je izražena na naslednji način:
21
𝜕 ln 𝑘
𝜕𝑃 = - 𝛥𝑉‡
𝑅𝑇
Če je ΔV‡ negativen, se bo konstanta hitrosti k povečevala z zvišanjem tlaka P.
Podobno lahko zapišemo enačbo, ki ponazarja vpliv tlaka na konstanto kemijskega ravnotežja:
𝜕 ln 𝐾
𝜕𝑃 = - 𝛥𝑉 𝑅𝑇
Če je ΔV negativen, uporaba tlaka potisne ravnotežje v smer produktov.
Tlak predstavlja dragoceno orodje za nadzorovanje regio- in diastereoselektivnosti Diels–Alderjevih cikloadicij. Ta efekt vodi razlika med aktivacijskimi volumni vzporednih reakcij, ki vodijo do regio- in diastereoizomerov. Večja endo- diastereoselektivnost se pričakuje zaradi večjega negativnega volumna endo prehodnega stanja.
Za reakcije, ki se izvajajo v raztopini, je pomemben parameter topilo, saj je od njega odvisna vrednost aktivacijskega volumna. Visok tlak namreč lahko povzroči, da topilo zamrzne pri višji temperaturi kot pri običajnem tlaku. Za preprečitev te omejitve se zato pri delu uporablja tudi povišanje temperature.15
2.4.1 Metode
Visok tlak lahko dosežemo z uporabo statičnih ali dinamičnih metod.
Za statične metode potrebujemo mehanske naprave, ki delujejo s silo pravokotno na površino vzorca. To najenostavneje dosežemo z votlim valjem, ki je na eni strani zaprt. Na odprti strani je bat, ki ga potiskamo z izbrano silo in tako dosežemo tlake tudi do več kbar. Na tak način deluje večina hidrostatskih naprav za delo pod visokimi tlaki s komorami, ki so velike nekaj cm3. Tak princip delovanja uporabljamo tudi v aparaturah z nasprotujočimi si nakovali.
Med dinamične metode uvrščamo visokofrekvenčne tokove, udarne valove iz plinskih pištol, pulzirajoče laserje in eksplozive. S temi metodami je mogoče doseči izredno visoke tlake, a se zaradi kratkega obstoja visokega tlaka in izredno velikih količin sproščene toplote le redko uporabljajo. Tudi diamantna nakovalna celica (DNC) deluje podobno. Zanjo se uporabljajo predvsem prozorni diamanti, ki omogočajo sočasno spremljanje dogajanja v vzorcu s spektroskopskimi metodami. Na ta način lahko dosežemo tlake do nekaj Mbar in spreminjamo temperaturo med 4 in 1000 K.
Za sinteze DNC težko uporabljamo zaradi njenega majhnega volumna in precej drage opreme. Za sinteze je zato bolj razširjena uporaba naprave, ki deluje analogno hidravličnemu dvigalu in lahko z njo dosegamo tlake do 20 kbar. Napravo sestavlja 30 cm visok valj s premerom 15 cm, ki ima na sredini luknjo (2r = 1 cm), ki je spodaj
22
zaprta s čepom. To valjasto posodo vstavimo v hidravlično dvigalo, nalijemo hidravlično tekočino in vanjo potopimo teflonske ampule z reaktanti. Ampule so navadno iz teflona, ki je inerten in dovolj prožen. Pri polnjenju ampul moramo paziti, da odstranimo večino mehurčkov. Od tega, kako visoke tlake želimo, je odvisna izbira hidravlične tekočine. Za tlake pod 8 kbar se po navadi uporablja hidravlično olje, za tlake nad 8 kbar pa beli špirit. Pogoja za izbiro primerne hidravlične tekočine sta nizka stisljivost in zmrzišče nad sobno temperaturo pri visokih tlakih. Na vrhu ohišja je nameščen bat s tesnili. Tlak v dvigalu zvišujemo z ročno hidravlično dvigalko, s tem dvigujemo celotno posodo, zgornji bat pa vedno bolj pritiska v njeno notranjost. Na ta način v tekočini znotraj valja naraste tlak, s tem pa se posledično zviša tudi tlak v ampuli.
Tlak lahko merimo posredno ali neposredno. Neposredno merjenje vključuje uporabo senzorja, ponavadi je to navitje iz manganinske žice, ki se ji spreminja upornost v odvisnosti od tlaka. Ker se takim detektorjem hitro oddrobijo kontakti, je pogosteje v uporabi posredna metoda, ki je cenejša, enostavnejša, a manj natančna.17
2.4.2 Izvedba
Sinteze pod visokim tlakom izvajamo v raztopinah. Pri izbiri topila moramo biti previdni, saj z naraščajočim tlakom pri stalni temperaturi večini tekočin narašča temperatura tališča. Če uporabimo zadosten tlak, lahko dosežemo trdno fazo že pri sobni temperaturi. To preprečimo z uporabo ustreznih topil, kot so dietil eter, diklorometan, propan-1-ol in propan-2-ol. Pri višjem tlaku se topnost spojin v trdnem agregatnem stanju zniža, koncentracija je nižja, z višanjem tlaka pa se poveča tudi viskoznost. Vsi ti faktorji vplivajo, da se hitrost reakcije zmanjša.
Ker vsebine ampul med reakcijo ne vidimo, ne moremo vedeti ali je snov zamrznila.
Med potekom reakcij ne moremo analizirati. Pri nekaterih modelih lahko skozi okence spremljamo potek dogajanja s sprektroskopskimi metodami, drugače pa je analiza možna šele ob koncu, ko posodo odpremo.17
23
2.4.3 Sinteza 2H-piran-2-onov z uporabo visokega tlaka
Medtem ko elektronsko aktivirani 2H-piran-2-oni lahko reagirajo termično tako v normalni kot v reverzni Diels–Alderjevi cikloadiciji, pa 2H-piran-2-on sam po sebi zahteva termične pogoje, ki povzročijo spontano eliminacijo ogljikovega dioksida iz primarnega bicikličnega adukta.
Sinton 35, neposredni prekurzor obroča A enega izmed diastereoizomerov 1-hidroksivitamina D3, ki ima selektivne biološke aktivnosti, lahko sintetiziramo z
Diels–Alderjevo reakcijo pod visokim tlakom in ob prisotnosti Lewisove kisline kot katalizatorja. Reakcija poteka med 2H-piran-2-onom (1) in benzil vil etrom (33).
Cikloadicija je regio- in diastereoselektivno pripeljala do bicikličnega laktona 34, ki se z metanolizo nadaljnje pretvori v trisubstituirani cikloheksen 35 (Shema 14). Za potek cikloadicije sta morala biti izpolnjena oba reakcijska pogoja; visok tlak in prisotnost Lewisove kisline, drugače reakcija ne poteče. Zgolj ob prisotnosti visokega tlaka se sicer tvorijo cikloadukti, vendar z nizkim izkoristkom.15
Shema 14: Primer uporabe 2H-piran-2-ona pri Diels–Alderjevi reakciji pod visokim tlakom.18
2.5 Sinteze z uporabo mikrovalov
Organska sinteza pod vplivom mikrovalov velja za boljši način sinteze od običajnega segrevanja zaradi okolju prijaznega pristopa. Mikrovalovi so v bistvu
24
elektromagnetno sevanje, ki se široko uporablja kot vir segrevanja v organski sintezi.
Mikrovalovi imajo dovolj energije za aktivacijo reaktantov, da ti premagajo energijsko bariero in vodijo do zaključka reakcije. V elektromagnetnem spektru mikrovalovi zasedajo mesto med infrardečimi in radijskimi valovi. Njihove valovne dolžine znašajo med 1 mm in 1 m in delujejo v frekvenčnem območju med 0,3 in 30 GHz. Večina domačih in komercialnih mikrovalovnih instrumentov je zasnovana tako, da deluje pri 2,45 GHz, saj pri tej frekvenci ne pride do kakršnih koli motenj radarskih in telekomunikacijskih dejavnosti.
Večina organskih reakcij poteka z uporabo grelne opreme, kot so vodna kopel, oljna kopel, peščena kopel in grelni plašči. Segrevanje na tak način poteka relativno počasi, ker se toplota odvaja od zunanje površine reakcijske posode v sredino raztopine, kar privede do temperaturnega gradienta. Pregrevanje reaktantov lahko povzroči razgradnjo reaktantov ali že nastalih produktov. Mikrovalovno sevanje prehaja skozi stene reakcijskih posod, pri čemer se segrejejo le reaktanti in topila, posoda se pri tem ne segreva, dvig temperature pa je enakomeren v celotnem vzorcu. S tem načinom segrevanja se tako prihrani tudi energija. Druge pomembne prednosti poleg enakomernega segrevanja so višja reakcijska hitrost in posledično krajši reakcijski čas, boljši izkoristek reakcije in boljša kvaliteta produkta. Uporaba mikrovalov je omogočila potek nekaterih reakcij, ki sicer pri normalnem segrevanju ne bi potekle. Dodatna prednost sinteze z mikrovalovi je izvajanje reakcij v majhnem merilu (poraba majhnih količin reaktantov) in možnost izogibanja strupenim topilom.
Mikrovalovno segrevanje poveča hitrost nekaterih kemijskih reakcij za 10- do 1000- krat v primerjavi s klasičnim segrevanjem. Razlog za to je sposobnost zvišanja temperature reakcijske zmesi. Številne organske reakcije, ki bi se pri običajnem segrevanju končale v 8 do 10 urah, ob prisotnosti mikrovalovnega sevanja potečejo v manj kot 5 minutah.
Sinteza pod vplivom mikrovalov se uporablja za izpopolnjevanje procesov v zeleni kemiji. Glavna prednosti te sintezne metode je izvajanje reakcij brez topil, kar preprečuje onesnaževanje okolja z odpadnimi topili, zmanjšuje pa tudi nastajanje strupenih stranskih produktov in emisijo škodljivih plinov.
Glavna pomanjkljivost te sintezne metode je njena omejena uporaba, zaradi mikrovalovnega sevanja pa je ta metoda tudi zdravju škodljiva. Količina produkta, ki jo lahko pripravimo z običajnimi komercialnimi mikrovalovnimi aparaturami, je omejena na le nekaj gramov, zato ta metoda ni primerna za industrijsko proizvodnjo.
Pri delu z mikrovalovi smo omejeni z izborom materialov, saj jih absorbirajo (in se posledično grejejo) le polarne molekule in ioni. Pri reakcijah, ki vključujejo hlapne reaktante, lahko ob pregretju pride do eksplozije. Pri nepravilni uporabi mikrovalovnega obsevanja za segrevanje reakcij, ki vsebujejo radioizotope, lahko pride do nenadzorovanega razpada radioaktivnih snovi. Izpostavljenost
25
mikrovalovom je zdravju škodljiva, saj mikrovalovi z nizko frekvenco prodrejo v človeško kožo, visokofrekvenčni pa dosežejo tudi notranje organe. Raziskave so dokazale, da pride ob dolgotrajni izpostavljenosti mikrovalovnemu sevanju do degeneracije telesnih celic in tkiv, povzroči pa lahko tudi popolno degeneracijo verige DNA.18
2.5.1 Aparatura
Večina pionirskih poskusov organske sinteze z uporabo mikrovalov je bila izvedena v domačih mikrovalovnih pečicah. Kasneje so razvili napredne mikrovalovne sisteme, ki kot vir mikrovalov običajno uporabljajo magnetron. Magnetron je vakuumska cev, v kateri na elektrone vplivata električno in magnetno polje, da ti izsevajo mikrovalovne fotone določene valovne dolžine. Mikrovalovi potujejo od vira po valovodu do mikrovalovne votline ali aplikatorja (ali monomodne votline), kamor se vstavi reakcijska posoda. Valovodi so običajno votle kovinske palice, skozi katere potujejo mikrovalovi pod vplivom izmeničnega električnega in magnetnega polja. Ob vstopu mikrovalov v mikrovalovno votlino z reakcijsko posodo se nekaj žarkov odbije, zato reakcijsko posodo dosežejo le vpadni mikrovalovi. Da ne pride do poškodbe magnetrona, moramo zmanjšati delež odbitih mikrovalov. To lahko naredimo z nastavitvijo lastne frekvence mikrovalovne votline, ki mora biti podobna frekvenci mikrovalov, to je 2,45 GHz. Mikrovalovno votlino ali aplikator lahko imenujemo tudi reaktor. V kemiji se uporabljata dve vrsti aparatov: monomodni in multimodni aparati.
Vzorec lahko vedno postavimo na isto mesto z dobro definiranim maksimum električnega polja. Pri enomodnem aparatu lahko obsevamo le en vzorec na enkrat, pri multimodnih aparatih pa jih lahko obsevamo tudi več hkrati. Bolje pa je, če je del mikrovalovnega aparata tudi t.i. mešalo, periodično premikajoča se kovinska lopatica, ki neprekinjeno spreminja položaj polja v votlini. Oblika lopatice in mešanje sta takšna, da se mikrovalovno polje ves čas meša in tako intenzivnost polja postane homogena v vseh smereh in na vseh lokacijah po celotni votlini. Tako lahko vzorec postavimo kamorkoli znotraj votline, ker je mikrovalovno polje homogeno po celotni votlini. Za kemijsko sintezo je pomembno, da je aparat takšen, da omogoča natančno in točno nadzorovanje temperature in tlaka. Zato so v aparaturi nameščeni varnostni mehanizmi za primer pregretja ali prekomernega povečanja tlaka, potrebna je tudi možnost mešanja in hlajenja tekom celotne reakcije.18
26 2.5.2 Mehanizmi segrevanja
Materiale lahko segrevamo z visokofrekvenčnimi elektromagnetnimi valovi v mikrovalovni pečici. To segrevanje izhaja iz medsebojnega učinkovanja komponente električnega polja mikrovalov in nabitimi (polariziranimi) delci v snovi. Segrevanje z mikrovalovi lahko poteka po dveh glavnih mehanizmih: dipolarna ionizacija in mehanizem prevajanja.
Večina mikrovalovnega segrevanja poteka po mehanizmu dipolarne polarizacije, ki je odvisna od polarnosti topil in reaktantov. Različne elektronegativnosti posameznih atomov povzročijo v polarnih molekulah stalni električni dipolni moment. Ta dipol je občutljiv na zunanja električna polja in se jim bo poskušal prilagoditi z rotacijo. Dipol se lahko na električno polje odzove s poravnanjem v fazo z nizkofrekvenčnim električnim poljem, molekula se bo polarizirala brez naključnega gibanja. Pri takem obnašanju molekula nekaj energije pridobi, nekaj pa jo izgubi med trki, zato je celoten učinek segrevanja majhen. Po drugi strani bodo polarne molekule poskušale slediti visokofrekvenčnemu električnemu polju, a intermolekularna inercija prepreči vsako pomembnejše gibanje, preden se polje obrne. Dipoli nimajo dovolj časa, da bi se na obračanje polja odzvali. Ker v snovi ni gibanja, ne pride do prenosa energije in posledično ne pride do segrevanja polarnih molekul. Električno polje med obema skrajnima frekvencama pa je takšno, da je molekula skoraj sposobna ohraniti fazo.
Frekvenca mikrovalov je dovolj nizka, da imajo dipoli dovolj časa za odziv na spreminjajoče se polje in se zato vrtijo. Ker pa se ne vrtijo dovolj hitro, vrtenje ne sledi točno spremembam v smeri električnega polja. Ko se dipol preusmeri, da se uskladi s poljem, se električno polje medtem že zamenja. Fazna razlika povzroči izgubo energije dipola med naključnimi trki, ki povzročijo dielektrično segrevanje.
Mehanizem prevajanja ustvarja toploto z upornostjo za električni tok. Nihajoče elektromagnetno polje povzroči oscilacijo elektronov ali ionov v prevodniku, kar povzroči električni tok. Tok se srečuje z notranjim uporom snovi in pri tem pride do gretja prevodnika. Kadar je obsevani vzorec električni prevodnik, se nosilci naboja (elektroni in ioni) premikajo skozi material pod vplivom zunanjega električnega polja in tako povzročijo polarizacijo. Ti inducirani tokovi povzročijo segrevanje zaradi električne upornosti.18
27
2.5.3 Pretvorbe 2H-piran-2-onov z mikrovalovi
Ena izmed možnih pretvorb 2H-piran-2-onov ob prisotnosti mikrovalov je [4+2]
cikloadicija s primerno funkcionaliziranimi alkini 37 in 2H-piran-2-oni 36, ki ji sledi ciklizacija v kislem s pomočjo uporabe mikrovalov, da se tvori indolni obroč 39.
Cikloadicijska reakcija poteče v toluenu pri 150 °C v 90–180 minutah, s kislino pospešena ciklizacija nastalih intermediatov 38 v ustrezne indolne analoge pa poteče pri 120 °C v etanolu. Za izvedbo take cikloadicije bi potrebovali od 15 do 138 dni pri običajni sobni temperaturi in pri visokem tlaku.18
Shema 15: Sinteza indolov 39 iz 2H-piran-2-onov z uporabo mikrovalov.18
Eden izmed načinov za doseganje potrebnih aktivacijskih energij brez uporabe topil z visokim vreliščem je mikrovalovno obsevanje v kombinaciji z uporabo zaprtih posod v fokusiranih mikrovalovnih reaktorjih.4
28
2.6 Maleinska kislina, fumarna kislina in maleinanhidrid
Maleinske kisline C4H4O4, cis-butendiojske kisline (Slika 9) ne moremo najti proste v naravi. Prvič jo je leta 1834 sintetiziral Pelouze s segrevanjem jabolčne kisline.
Maleinska kislina sama po sebi ni ekonomsko pomembna.
Zaradi dveh karboksilnih skupin in dvojne vezi je njena reaktivnost zelo visoka. Pri segrevanju nad 100 °C se izloči voda in tvori se anhidrid maleinske kisline (Slika 9).
Pri nadaljnjem segrevanju, po možnosti ob prisotnosti katalizatorja, poteče dekarboksilacija, pri čemer se tvori akrilna kislina. Primeri reakcij, ki vključujejo dvojno vez so: adicija vode, da nastane jabolčna kislina pri povišani temperaturi in tlaku; reakcija z ozonom, pri čemer dobimo glioksilno kislino; z adicijo halogenov pride do tvorbe spojin kot je na primer diklorojantarna kislina; in katalitsko hidrogeniranje do jantarne kisline. Maleinska kislina lahko že pri temperaturah okoli 100 °C izomerizira do fumarne kisline (Slika 9), ob prisotnosti katalizatorja pa lahko izomerizacija poteče že pri okoli 60 °C.
Maleinsko kislino lahko splošno dobimo s segrevanjem njenega anhidrida ob prisotnosti majhne količine vode. Ko se reakcijska zmes ohladi, matično lužnico supernatanta ločimo in trdni produkt posušimo v vakuumu. Lužnico razredčimo z vodo, da se vrne v stopnjo hidratacije. Naprave morajo biti iz korozijsko odpornega jekla. Manj uporaben način pridobivanja kisline je neposredno iz odpadne vode pri pridobivanju maleinanhidrida; pri tem se energija, ki je potrebna za dehidracijo do anhidrida, shrani. Vendar je potrebno odpadno vodo očistiti z aktivnim ogljem, ki ga moramo kasneje tudi odstraniti. Poleg tega mora biti prečiščena raztopina koncentrirana v vakuumu, saj se pri povišani temperaturi, v aparaturi iz krom- nikljevega jekla, tvori tudi fumarna kislina.19
Slika 9: Fumarna in maleinska kislina ter njena derivata.
Maleinanhidrid je kislinski anhidrid maleinske kisline in je brezbarvna trdna organska spojina z molekulsko formulo C2H2(CO)2O, in je za razliko od maleinske kisline industrijsko pomemben (Slika 9). Industrijsko nastane s parno oksidacijo n-butana.
29
Med celotnim postopkom se metilne skupine pretvorijo v karboksilate in poteče dehidrogeniranje. Selektivnost postopka odraža robustnost maleinanhidrida, ki ima konjugiran sistem dvojnih vezi. Tradicionalno maleinanhidrid nastane z oksidacijo benzena ali drugih aromatskih spojin. V obeh primerih dovajamo benzen in butan v tok vročega zraka, zmes se prenese skozi sloj katalizatorja pri visoki temperaturi.
Nadzorovati je potrebno razmerje med zrakom in ogljikovodikom, da se zmes ne vname. Vanadijev(V) oksid in molibdenov trioksid se uporabljata kot katalizatorja pri reakciji z benzenom, medtem ko se za reakcijsko pot iz butana uporablja vanadijev fosfat:
C4H10 + 3,5 O2 C4H2O3 + 4 H2O ΔH = –1236 kJ/mol
Maleinanhidrid hitro reagira z vodo in tvori maleinsko kislino. Pri nizkih temperaturah adicija alkohola vodi do nastanka monoestrov (semiestri), cis-HOOC- CH=CHCOOCH3, medtem ko se pri povišani temperaturi ob prisotnosti esterifikacijskih katalizatorjev izloči voda in pride do tvorbe diestrov, cis-H3COOC- CH=CH-COOCH3. Adicija amonijaka ali aminov na maleinanhidridu povzroči nastanek ustreznih monoamidov (semiamidi), ki jih je možno pretvoriti v ciklične nesubstituirane ali N-substituirane imide, pri čemer se izloči voda. Dvojna vez v maleinanhidridu je izjemno reaktivna. Adicija halogenov na to dvojno vez vodi do tvorbe dihalogeniranih jantarnih anhidridov (sukcinanhidridov) ali do tvorbe mono- in dihalogeniranih maleinskih anhidridov, odvisno od reakcijskih pogojev. S hidrogeniranjem pod različnimi pogoji lahko dobimo sukcinanhidrid, 1,4-butandiol, tetrahidrofuran ali butirolakton. Maleinanhidrid lahko reagira s konjugiranimi dieni v Diels–Alderjevi reakciji. Za Diels–Alderjevo reakcijo maleinanhidrida z 1,3- butadienom sta Otto Paul Hermann Diels in Kurt Alder leta 1950 prejela Nobelovo nagrado. Prav zaradi te reakcije so maleinanhidrid uporabili za tvorbo različnih pesticidov in farmacevtskih izdelkov. Maleinanhidrid je primeren tudi za homo- in kopolimerizacije.19
Zaradi obroča s 5 atomi s p-orbitalami in 4-π elektronov so dolgo mislili, da maleinanhidrid kaže antiaromatične lastnosti. Vendar je termokemična študija pokazala, da se temu efektu lahko pripiše le 8 kJ/mol destabilizacijske energije, kar pomeni, da je anhidrid v najboljšem primeru zelo slabo antiaromatičen.20
Fumarna kislina, trans-butendiojska kislina, se za razliko od svojega geometrijskega izomera široko pojavlja v naravi. Fumarna kislina sublimira pri temperaturah okoli 200 °C, nad 230 °C razpade in tvori maleinanhidrid, vodo in znatne količine ostanka.
Dodajanje fosforjevega pentoksida spodbuja nastanek maleinanhidrida. Kemijske lastnosti so dokaj podobne lastnostim maleinske kisline. Reakcije potekajo precej počasneje, deloma zaradi nižje topnosti fumarne kisline v vodi. Ta šibka kislina tvori diestre, podvržena je adicijam in je odličen dienofil. Za razliko od maleinske, fumarna kislina tvori kislinski klorid.19
30
Fumarna kislina se proizvaja v evkariontskih organizmih iz sukcinata v kompleksu dvoelektronske transportne verige preko encima sukcinat dehidrogenaze. Najdemo jo v gojiščih (Fumaria officinalis), gobah – boletih (Boletus fomentarius var, pseudo- igniarius), lišajih in v islandskem mahu. Fumarno kislino so laboratorijsko sprva pripravili iz jantarne kisline. Tradicionalna sintezna pot vključuje oksidacijo furfurala z uporabo klorata(I) v prisotnosti vanadijevega katalizatorja. Trenutno industrijska sinteza fumarne kisline večinoma temelji na katalitski izomerizaciji maleinske kisline v vodni raztopini pri nizkem pH.19,21
31
3 Namen diplomskega dela
Namen diplomskega dela je bila sinteza nekaterih že znanih 2H-piran-2-onov tipa 44 pod termičnimi pogoji in njihova uporaba v Diels–Alderjevih cikloadicijskih reakcijah z maleinanhidridom (45). Kot produkte teh cikloadicijskih sintez sem želela dobiti substituirane biciklo[2.2.2]oktenske sisteme 46, ki bi bili primerni za pretvorbe s (hetero)aromatskimi amini in drugimi dušikovimi nukleofili. Vse pripravljene spojine sem želela ustrezno karakterizirati in preveriti uspešnost pretvorb predvsem s spektroskopskimi analizami in tankoplastno kromatografijo.
Shema 16: Splošna shema priprave nekaterih že znanih 2H-piran-2-onov 44 s segrevanjem.
Shema 17: Splošna shema Diels–Alderjeve reakcije med maleinanhidridom in 2H-piran-2- onskimi derivati.
Zaradi pandemije, ki jo je povzročil koronavirus SARS-CoV-2 eksperimentalnega dela nisem mogla izvesti do konca.
