Povzetek smernic diagnostike in zdravljenja diferenciranega raka ščitnice
Summary guidelines of diagnosis and treatment of differentiated thyroid cancer
Nikola Bešić
1, Marko Hočevar
1, Damijan Bergant
1, Barbara Vidergar-Kralj
1, Olga Blatnik
1, Veronika Kloboves-Prevodnik
1, Marta Dremelj
1Onkološki inštitut, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana
UVOD
Med vsemi bolniki z raki, ki jih zdravimo, ima raka ščitnice le 1 %.
Leta 2013 je bilo po podatkih Registra raka v Sloveniji zdravljenih 160 bolnikov z rakom ščitnice. Porast števila bolnikov z rakom ščitnice v zadnjem desetletju je skoraj v celoti zaradi papilarnega raka ščitnice, še posebno papilarnega mikrokarcinoma, ki ima odlično prognozo. Velika večina bolnikov z rakom ščitnice je povsem ozdravljena. Zaradi dobre prognoze bolnikov z rakom ščitnice je v zadnjem desetletju prišlo do bistvenih sprememb v obravnavi bolnikov z rakom ščitnice. Strokovnjaki z Onkološkega inštituta, Klinike za nuklearno medicino UKC Ljubljana in Inštituta za patologijo Medicinske fakultete v Ljubljani smo prip- ravili Smernice diagnostike in zdravljenja raka ščitnice, v katerih so opisani sodobni postopki diagnosticiranja in zdravljenja raka ščitnice.
Ključne besede: rak ščitnice, smernice, multidisciplinarno, diagnostika, zdravljenje
ABSTRACT
Cancer of the thyroid gland comprises only 1% among all patients with cancer that are treated. In 2013, according to the Cancer Registry of Slovenia, 160 patients with thyroid cancer were treated in Slovenia. The increase in the number of patients with thyroid cancer in the last decade is almost entirely due to papillary thyroid cancer, especially papillary microcarcinoma, which has an excellent prognosis. The vast majority of patients with thyroid cancer are completely cured. Due to the good prognosis for patients with thyroid cancer in the last decade, there have been significant changes in the management of patients with thyroid cancer. Experts from the Institute of Oncology, Department of Nuclear Medicine of UKC Ljubljana, and the Institute of Pathology, Faculty of Medicine Ljubljana, prepared Guidelines for diagnosis and treatment of thyroid cancer that describe the modern methods of diagnosis and treatment of thyroid cancer.
Keywords: thyroid cancer, guidelines, multidisciplinary, diagnostics, treatment
EPIDEMIOLOGIJA
Na področjih z zadostno vsebnostjo joda v prehrani, med
takšnimi je tudi Slovenija, ima tipno zatrdlino v ščitnici 5 % žensk in 1 % moških. Z ultrazvočno preiskavo najdemo spremembe v ščitnice pri 16 do 68 % preiskovancev. Spremembe so pogostejše pri ženskah in starejših. Raka ščitnice lahko dokažemo pri 7 do 15
% preiskovancev. Velika večina tako ugotovljenega raka ščitnice ne ogroža življenja oziroma zdravja te osebe.
Dejavniki tveganja za nastanek raka
Najpogostejši dejavniki tveganja za nastanek raka ščitnice so izpostavljenost radioaktivnemu jodu v otroštvu, predhodno obsevanje v področju glave in vratu ter dednost. Rak ščitnice je pogostejši, ko je v družini papilarni rak ščitnice, družinska adenomatozna polipoza ali sindrom multiplih hamartomov.
DIAGNOSTIKA PRED ZAČETKOM ZDRAVLJENJA BOLNIKA Z RAKOM ŠČITNICE
Diagnostičen postopek začnemo vedno z anamnezo, ki vključuje natančno družinsko anamnezo za izključitev/potrditev dednega raka ščitnice v sklopu različnih sindromov (MEN tip 2, PTEN sindrom, Cowdenova bolezen, družinska adenomatozna polipoza, Carneyjev kompleks, Wernerjev sindrom) in podatek o more- bitnem obsevanju vratu v preteklosti. Pomembni anamnestični podatki so še: hitrost rasti tumorja ščitnice, hripavost, težave s požiranjem, težave z dihanjem in bolečine v skeletu, ki lahko kažejo na agresivnost ter razširjenost tumorja. Pri kliničnem pregledu smo pozorni na pomičnost/fiksiranost tumorja na okolna tkiva in morebitne povečane vratne bezgavke.
Osnovna in najpomembnejša preiskava je UZ ščitnice.
Opravimo ga pri vseh bolnikih z nodusom v ščitnici in vedno pri sumu na raka ščitnice. UZ ščitnice opravi običajno tirolog, ki v izvidu navede elemente, na osnovi katerih lahko sklepamo o naravi sprememb v ščitnici. Ti elementi so:
• velikost ščitnice (volumen) in struktura ščitničnega parenhima
• izoehogen/hiperehogen/hipoehogen, homogen/nehomogen);
• velikost nodusa (3 dimenzije);
• lokalizacija nodusa in odnos do ovojnice ščitnice ter okolnih struktur;
• sestava nodusa (homogen/nehomogen, soliden/cističen);
• ehogenost nodusa (izoehogen/hiperehogen/hipoehogen);
• robovi nodusa (pravilen rob/nepravilen rob);
• kalcinacije (mikrokalcinacije/makrokalcinacije);
• oblika nodusa (na prečnem prerezu);
• prekrvljenost (kvalitativno).
Značilnosti UZ, povezane z večjo verjetnostjo raka ščitnice, so hipoehogen soliden nodus ali delno cističen nodus s hipoehoge- nim solidnim delom, nepravilen rob nodusa, preraščanje izven ščitnice, nodus, ki je višji kot širši na prečnem prerezu in mikro- kalcinacije. V teh primerih UZ-preiskavo vedno nagradimo z UZ-vodeno tankoigelno biopsijo za postavitev citološke diagnoze.
UZ-vodena tankoigelna biopsija in citološka preiskava je osnovna diagnostična metoda, s katero lahko pred zdravlje- njem opredelimo različne patološke procese v ščitnici in tako z določeno verjetnostjo ločimo maligne od benignih sprememb.
Citopatološki izvid mora biti napisan v skladu s klasifikacijo po Bethesdi (Tabela 1).
Tabela 1. Citološka klasifikacija po Bethesdi, tveganje za malignom in priporočilo o kliničnih ukrepih
Kategorija Tveganje za
malignom
Priporočilo o kliničnih ukrepih
Nediagnostično ali neuporabno (Bethesda I) - vsebina ciste brez epitelijskih celic - acelularen vzorec
- drugo (nepregledno zaradi krvi, celice ujete med krvne strdke …)
1
–
4% Ponoviti tankoigelno biopsijo;ko je UZ-slika sumljiva, natančno spremljanje bolnika ali kirurški poseg.
Benigno (Bethesda II)
- benigen folikularen nodus (adenomatoidni nodus, koloidni nodus …)
- limfocitni (Hashimoto) tiroiditis (ob primernem kliničnem kontekstu)
- granulomski (subakutni) tiroiditis - drugo (akutni tiroiditis ...)
0
–
3% Ni potrebna nadaljnja diagnostika.Atipija folikularnih celic, neopredeljena ali folikularna
lezija, neopredeljena (Bethesda III) 5
–
15% Ponovimo citološko punkcijo;sledenje ali diagnostični kirurški poseg glede na klinične dejavnike tveganja, UZ-značilnosti tumorja in bolnikove želje.
Folikularna neoplazma ali sumljivo za folikularno
neoplazmo (Bethesda IV) 15
–
30 %;Onkocitne celice 15-
45%
Napotitev na posvet o nadaljnjem zdravljenju h kirurgu.
Sumljivo za malignom (Bethesda V) - sumljivo za papilarni karcinom - sumljivo za medularni karcinom - sumljivo za metastatski karcinom - sumljivo za limfom
- drugo
60
–
75% Napotitev na posvet o nadaljnjem zdravljenju h kirurgu.Maligno (Bethesda VI) - papilarni karcinom ščitnice - slabo diferenciran karcinom - medularni karcinom ščitnice
- nediferenciran (anaplastični) karcinom ščitnice - ploščatocelični karcinom ščitnice
- mešani tip karcinoma - metastatski karcinom - limfom
- drugo
97
–
99% Napotitev na posvet o nadaljnjem zdravljenju h kirurgu.Za UZ-vodeno tankoigelno biopsijo se odločimo tudi, če ima nodus sumljive palpatorne značilnosti ali če nodus, ki je bil v preteklosti citološko nesumljiv, raste. Bolnike s številnimi nodusi obravnavamo enako kot bolnike s solitarnim nodusom, zato je včasih potrebna tankoigelna biopsija več nodusov.
UZ vratnih bezgavk je indiciran vedno, ko je prisoten citološko dokazani rak (Bethesda VI) ali citološko sumljivi tumor (Bethesda V). Pri folikularnih in onkocitnih neoplazmah ščitnice (Bethesda IV) je verjetnost raka, ki je že zaseval v vratne bezgavke, manj kot 5 %, zato UZ vratnih bezgavk ni potreben. Če histološka preiskava pokaže, da je šlo za raka ščitnice, UZ vratnih bezgavk opravimo po operativnem posegu na ščitnici.
UZ vratnih bezgavk opravi običajno radiolog, usmerjen v vratno patologijo, ki v izvidu navede elemente, pomembne za oceno sumljivosti bezgavk (velikost, okrogla oblika bezgavke, odsotnost hilusa, izrazita hipoehogenost, nepravilni rob in strukturne spremembe - nekroze, fokalni kortikalni nodusi, kalcifikacije). V primeru UZ sumljivih bezgavk opravimo UZ-vodeno tankoigelno biopsijo za postavitev citološke diagnoze.
Preiskavi s CT oziroma MR sta indicirani le pri bolnikih s sumom na lokalno napredovali rak in/ali s številnimi in masivnimi bezgavkami. Pri bolnikih z rakom ščitnice se izogibamo uporabi jodnega kontrastnega sredstva. Uporabimo ga le, če je to res potrebno.
Scintigrafijo ščitnice s 99mTc ali 123I običajno po potrebi opravi že tirolog. Če sumimo na metastatsko bolezen, je smiselno narediti
18F-FDG-PET CT.
Od krvnih preiskav je pri bolnikih z rakom ščitnice pomemben TSH za določitev hormonskega statusa. Serumski tiroglobulin (Tg) uporabljamo kot tumorski označevalec pri spremljanju bolnikov z diferenciranim rakom ščitnice po končanem zdra- vljenju, pred zdravljenjem pa zaradi nizke specifičnosti nima vloge v diagnostiki. Osnovna priporočila za metodo za določitev koncentracije TSH v serumu je metoda tretje ali višje generacije s funkcionalno občutljivostjo ≤ 0,02 mU/L. Za določitev koncen- tracije Tg v serumu sta osnovni priporočili, da naj ima metoda funkcionalno občutljivost ≤ 0,2 µg/L in je umerjena na standard CRM-457. Meritev serumske koncentracije Tg in interpretacijo rezultata vedno izvajamo v kombinaciji z meritvijo serumske koncentracije anti-Tg (IMA, imunometrične metode). Metoda za določitev koncentracije anti-Tg v serumu mora biti umerjena na standard 65/93. Za sledenje bolnikov se uporablja vedno ista metoda določitve koncentracije Tg in anti-Tg.
Histopatologija
Vzorec je treba poslati skupaj z napotnico, na kateri morajo biti označeni vsi podatki o bolniku in vzorcu, ki so potrebni za pravilno vrednotenje histopatoloških sprememb. Vzorce patolog praviloma sprejema sveže, redkeje fiksirane v formalinu. Fiksiran vzorec patolog nareže na 3 do 4 mm debele vzporedne rezine in natančno pregleda rezne ploskve vseh rezin in opiše makroskop- sko vidne noduse/druge spremembe (položaj, velikost, inkapsu- liranost, barvo, konsistenco, omejenost od okolice in oddaljenost od robov). Pozoren je na morebitno širjenje tumorja preko kapsule oziroma izven ščitnice. Tumorje, ki so ≤ 3 cm, vzorčimo v celoti, pri večjih vsaj 2 vzorca za vsak cm premera (vzorčimo predvsem periferijo tumorja). Vzorčimo tumorju najbližji resek- cijski rob in predel, suspekten za ekstratiroidno širjenje tumorja.
Pri v celoti inkapsuliranih nodusih je treba vzorčiti celoten predel kapsule, ne glede na velikost nodusa. Tumorje z makroskopsko vidnim ekstratiroidnim širjenjem vzorčimo izdatneje, da ne spre- gledamo morebitnih slabo diferenciranih predelov in vaskularne invazije. Po končanem vzorčenju ločeno shranimo preostalo tkivo
desnega in levega režnja. Če so poleg tkiva ščitnice poslane tudi bezgavke, vzorčimo v celoti vse bezgavke, ki jih identificiramo. Iz velikih, makroskopsko tumorsko preraslih bezgavk odvzamemo reprezentativne rezine. Bezgavke izoliramo ločeno, po regijah. Če pri makroskopskem pregledu najdemo obščitnice, jih vzorčimo v celoti. Patolog napiše standardiziran histološki izvid za karcinome ščitnice, ki je dostopen na spletni povezavi: http://
www.onko-i.si/fileadmin/onko/datoteke/Smernice/ Smernice_
diagnostike_in_zdravljenja_diferenciranega_raka_scitnice.pdf.
Večino ščitničnih tumorjev s folikularnim vzorcem rasti lahko glede na prisotnost/odsotnost transkapsularne in/ali vasku- larne invazije ter jedrne karakteristike uvrstimo bodisi med folikularne tumorje, bodisi v folikularno različico papilarnega karcinoma. Včasih kljub izdatnemu vzorčenju in natančnemu pregledu celotnega oboda kapsule folikularnega tumorja najdemo le mesta, ki so suspektna, vendar ne prepričljiva za kapsularno ali vaskularno invazijo. V takšnih primerih tumor opredelimo kot
»folikularni tumor nejasnega malignega potenciala«. Klinični potek teh tumorjev je praviloma ugoden.
Pregled pri otorinolaringologu
Pred vsakim operativnim posegom na ščitnici svetujemo indi- rektoskopski pregled grla. Indirektoskopski pregled mora biti narejen vedno, ko ima bolnik spremenjen glas, če je imel operativ- ni poseg na vratu ali v prsnem košu, ob katerem bi lahko prišlo do poškodbe povratnega živca, in pri raku, ki raste iz ščitnice ali ima obsežne zasevke v osrednjem kompartmentu.
ZDRAVLJENJE RAKA ŠČITNICE
Večina bolnikov z rakom ščitnice ima izjemno dobro prognozo, zato jih ne smemo po nepotrebnem zdraviti preveč agresivno. Pri bolj napredovalih in nevarnih rakih je osnovni cilj zdravljenja podaljšanje celokupnega in zaradi raka specifičnega preživetja bolnikov ter zmanjšanje tveganja za ostanek ali ponovitev bolezni. S kirurškim zdravljenjem odstranimo tumor v celoti in bezgavčne lože, v katerih smo predoperativno dokazali zasevke.
Na takšen način zmanjšamo tveganje za ponovitev bolezni in progres bolezni. Odstranitev cele ščitnice omogoči zdravljenje z radiojodom, ko je to potrebno. Stadij bolezni natančno opre- delimo šele, ko kirurško odstranimo tumor in celo ščitnico, bezgavčne lože, v katerih so zasevki, in po ablaciji ali testiranju z radiojodom. Vse navedeno omogoči opredelitev tveganja za ponovitev bolezni, nadaljnje zdravljenje, ustrezno sledenje in nadzor glede ponovitve bolezni.
KIRURŠKO ZDRAVLJENJE
Kirurško zdravljenje je temelj zdravljenja bolnika z rakom ščitnice. Totalna tiroidektomija ali skoraj totalna tiroidektomija (do 2 mL ostanka ščitnice) je optimalen kirurški poseg pri vseh bolnikih s papilarnim rakom premera > 1 cm in < 4 cm ali foliku- larnim rakom. Lobektomija z istmektomijo je optimalen kirurški poseg za bolnike z rakom, manjšim od 1 cm, če je tumor unifo- kalen, intratiroidno ležeč, brez predhodnega obsevanja vratu, brez družinske anamneze in brez zasevkov v vratnih bezgavkah.
Lobektomija z istmektomijo je dovoljen kirurški poseg tudi pri bolnikih s papilarnim rakom premera > 1 cm in < 4 cm, brez rasti tumorja iz ščitnice ali zasevkov v vratnih bezgavkah, z nizkim tveganjem za ponovitev bolezni. Totalno ali skoraj totalno tiroidektomijo in odstranitev celotnega tumorja naredimo pri bolniku z rakom ščitnice > 4 cm ali z masivnim ekstratiroidnim razraščanjem (klinični stadij T4) ali klinično prisotnimi zasevki v vratnih bezgavkah ali oddaljenimi zasevki (klinični stadij M1).
Dela tumorja ne moremo odstraniti, kadar vrašča v grlo, sapnik,
požiralnik ali velike žile. Če ima bolnik paralizo glasilke, pride v poštev tudi samo lobektomija (odstranitev tistega režnja ščitnice, v katerem je tumor).
Z rakom prizadete bezgavke iz osrednje vratne lože je treba odstraniti in poslati na intraoperativno histološko preiskavo.
Če je v bezgavki prisoten zasevek, odstranimo celotno ložo. Pri bolnikih s papilarnim rakom in stadijem cN0 pride v poštev profilaktična odstranitev osrednje vratne lože, ko imajo tumor T3 ali T4. Odstranitev osrednje vratne lože je potrebna pri klinično prizadetih lateralnih vratnih bezgavkah (vsaj na strani prizadetosti lateralnih bezgavk). Tiroidektomija brez odstranitve osrednjega kompartmenta je ustrezen poseg pri majhnem (T1 ali T2) in cN0-papilarnem raku ter večini folikularnih tumorjev.
Terapevtska disekcija lateralnih vratnih bezgavk (nivojev II–V) mora biti narejena pri bolnikih s citološko dokazanimi zasevki v lateralnih bezgavkah. Pri tem mora kirurg odstraniti vsaj 15 bezgavk.
Lobektomija z istmektomijo je bolj varen kirurški poseg od totalne tiroidektomije, saj opravimo kirurški poseg le na eni strani in tako vedno ostanejo povratni živec in obščitnične žleze na drugi strani nepoškodovane. Če operiramo ščitnico le na eni strani, je dopustno tveganje za poškodbo povratnega živca 0,5
%, če pa operiramo na obeh straneh, je dopustno tveganje 1 %.
Trajno okrnjeno delovanje povratnega živca povzroči hripavost.
Poškodba obeh povratnih živcev je nedopustna. Posledici za bolnika sta namreč hripavost oziroma afonija in stridorozno dihanje, ki navadno zahteva intubacijo ali začasno traheostomo.
Po totalni ali skoraj totalni tiroidektomiji lahko nastane prehodni ali trajni hipoparatiroidizem. Trajna okvara obščitnih žlez je dopustna v 1 do 2 %.
Dokončanje tiroidektomije po enostranski lobektomiji ščitnice pride v poštev pri bolnikih z rakom večjim od 1 cm ali multifo- kalnim papilarnim mikrokarcinomom ščitnice. Primerni čas za ponovni operativni poseg je v prvih sedmih dneh ali po več kot treh mesecih od prve operacije. Prve tri mesece je možnost poškodbe povratnih živcev oziroma obščitničnih žlez večja zaradi reparatornih procesov, ki zelo otežijo prepoznavo povratnega živca in obščitnih žlez.
Aktivno sledenje brez operativnega posega
Možen način obravnave bolnikov s papilarnim rakom ščitnice z nizkim tveganjem za napredovanje bolezni je tudi zgolj aktivno sledenje. Pri odločitvi o primernosti bolnika za aktivno sledenje moramo upoštevati tri dejavnike: UZ-značilnosti tumorja ščitnice in vratnih bezgavk, značilnosti bolnika in možnost sledenja izkušenega tirologa oziroma radiologa. Glede na UZ-pre- iskavo so za sledenje primerni dobro omejeni tumorji < 1 cm, ki se ne širijo izven ščitnice, imajo plašč zdravega ščitničnega tkiva med tumorjem in povratnim živcem, ter imajo oster kot proti sapniku in nimajo patoloških bezgavk.
Za sledenje so primerni bolniki stari nad 60 let, ki so pripravljeni sodelovati pri takšnem načinu obravnave. Neprimerni za sledenje so mlajši od 18 let in ženske, ki so noseče ali načrtujejo nosečnost.
Neprimeren za sledenje je tudi bolnik, če citologija pokaže agresivni tumor, če se tumor širi izven ščitnice, ima zasevke v bezgavkah ali oddaljenih organih ali če izkušen tirolog oziroma radiolog ni na voljo.
Aktivno sledimo bolnike prvi dve leti, na 6 do 12 mesecev. Ob vsaki kontroli se ponovno odločimo za nadaljnje aktivno sledenje ali za kirurško zdravljenje. Po dveh letih lahko ob izključitvi rasti tumorja ali pojava zasevkov v bezgavkah postopno podaljšujemo intervale med kontrolami na 12 do 24 mesecev.
OCENA PROGNOZE BOLNIKA S TNM-KLASIFIKACIJO IN INICIALNEGA TVEGANJA ZA PONOVITEV BOLEZNI
TNM-klasifikacija (Tabela 2) pomaga pri napovedi prognoze bolnika glede preživetja. Tumor klasificiramo na osnovi ope- rativnega zapisnika in histopatološkega izvida, pooperativnih vrednosti tumorskega markerja Tg ter radioloških in nuklearno medicinskih preiskav. V operativnem zapisu mora biti naveden podatek o morebitni predoperativni parezi glasilke, obsegu in lokaciji ekstratiroidne rasti tumorja, patoloških bezgavkah in popolnosti resekcije raka in ščitnice.
Tabela 2. TNM-klasifikacija raka ščitnice (7. izdaja)*
T-stadij bolezni
T0 ni znakov tumorja
T1a tumor ≤ 1 cm, brez ekstratiroidne ekstenzije T1b tumor > 1 cm in ≤ 2 cm v največjem premeru, brez
ekstratiroidne ekstenzije
T2 tumor > 2 cm in ≤ 4 cm v največjem premeru, brez ekstratiroidne ekstenzije
T3 tumor > 4 cm v največjem premeru, omejen na ščitnico
ali ne glede na velikost tumorja z minimalnim ekstratiroidnim širjenjem (širjenje v sternotiroidno mišico ali v peritiroidna mehka tkiva)
T4a tumor katerekoli velikosti s širjenjem izven kapsule ščitnice, če vrašča v podkožna mehka tkiva, grlo, sapnik, požiralnik ali povratni živec
T4b tumor katerekoli velikosti, ki vrašča v prevertebralno fascijo ali oklepa arterijo karotis ali žile v
mediastinumu N-stadij bolezni
N0 ni zasevkov v bezgavkah;
N1a zasevki v regiji VI (pretrahealne, paratrahealne, prelaringealne/delfijske bezgavke);
N1b zasevki v unilateralnih, bilateralnih ali kontralateralnih vratnih (regija I, II, III, IVali V) ali retrofaringealnih ali zgornjih mediastinalnih bezgavkah (regija VII) M-stadij bolezni
M0 ni oddaljenih zasevkov M1 oddaljeni zasevki
STADIJ BOLEZNI
Bolniki, ob diagnozi stari manj kot 45 let
I Katerikoli T Katerikoli N
M0
II Katerikoli T Katerikoli N
M1
Bolniki, ob diagnozi stari 45 let ali več
I T1A N0
M0
T1b N0
M0
II T2 N0
M0
III T1a N1a
M0
T2 N1a
M0
T3 N0
M0
T3 N1a
M0
IVa T1a N1b
M0
T1b N1b
M0
T2 N1b
M0
T3 N1b
M0
T4a N0
M0
T4a N1a
M0
T4a N1b
M0
IVb T4b Katerikoli N
M0
Katerikoli T Katerikoli N
M1
* AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition, Springer-Verlag, New York.
S TNM-klasifikacijo sicer ne moremo napovedati tveganja za ponovitev bolezni. Glede tveganja za ponovitev bolezni oziroma persistentno bolezen imamo tri skupine bolnikov, kar nam pomaga pri odločitvi o začetnem in adjuvantnem zdravljenju.
• Nizko tveganje: intratiroidni rak, ≤ 5 bezgavk z mikrozasevki (< 0,2 cm).
• Srednje tveganje: agresivna histologija, minimalna ekstratiro- idna ekstenzija, vaskularna invazija, > 5 metastatskih bezgavk premera 0,2 do 3 cm.
• Veliko tveganje: obsežna ekstrakapsularna ekstenzija, nepopolna odstranitev tumorja, oddaljeni zasevki ali zasevki v bezgavki > 3 cm.
Tveganje za ponovitev je odvisno od številnih dejavnikov, zato se razlikuje pri različnih stanjih (približna verjetnost za ponovitev ali perzistentno bolezen je navedena v odstotkih):
• folikularni rak z obsežno vaskularno invazijo: od 30 do 55 %;
• pT4 z obsežno ekstratiroidno ekstenzijo: od 30 do 40 %;
• pN1 z ekstranodalno ekstenzijo in > 3 metastatske bezgavke:
okrog 40 %;
• papilarni rak, večji od 1 cm, z mutacijo TER in mutacijo BRAF:
> 40 %;
• pN1 in katerokoli število metastatskih bezgavk, če ena presega 3 cm: okrog 30 %;
• papilarni rak, ekstratiroidni z mutacijo BRAF: od 10 do 40 %;
• papilarni rak z vaskularno invazijo: od 10 do 30 %;
• klinični N1-stadij: okrog 20 %;
• pN1 z več kot 5 zasevki v bezgavkah: okrog 20 %;
• intratiroidni papilarni rak, manjši od 4 cm, z mutacijo BRAF:
okrog 10 %;
• pT3 z minimalno ekstratiroidno ekstenzijo: od 3 do 8 %;
• pN1, vsi zasevki v bezgavkah < 0,2 cm: okrog 5 %;
• pN1 ≤ 5 zasevkov: okrog 5 %;
• intratiroidni papilarni rak premera 1 do 4 cm: okrog 5 %;
• multifokalni papilarni mikrokarcinom: od 4 do 6 %;
• pN1 brez ekstranodalne ekstenzije v ≤ 3 bezgavkah: okrog 2 %;
• minimalno invazivni folikularni rak: od 2 do 3 %;
• intratiroidni papilarni rak, < 4 cm brez mutacije BRAF: od 1 do 2 %;
• intratiroidni unifokalni papilarni mikrokarcinom z mutacijo BRAF: od 1 do 2 %;
• intratiroidna inkapsulirana folikularna različica papilarnega raka: od 1 do 2 %;
• unifokalni papilarni mikrokarcinom: od 1 do 2 %.
Na serumsko koncentracijo Tg zelo vpliva koncentracija TSH.
Za oceno prognoze oziroma napovedi ponovitve bolezni lahko uporabljamo koncentracijo serumskega Tg ob zavori TSH, ob normalnih ščitničnih hormonih ali ob stimulaciji s TSH (endogeno ali po rhTSH). Za oceno prognoze uporabljamo podvojitveni čas serumske koncentracije Tg (< 1 leto, 1 do 3 leta ali
> 3 leta).
UZ-preiskavo vratnih bezgavk naredimo po operativnem posegu pri bolniku z nizko serumsko koncentracijo Tg po operaciji in z nizkim tveganjem za ponovitev bolezni 6 do 12 mesecev po posegu, pri bolniku s srednjim ali velikim tveganjem za ponovitev bolezni pa v prvih 6 mesecih po operativnem posegu. Na oceno prognoze, napovedi ponovitve bolezni in na odločitev o zdravlje- nju vplivajo izvidi preiskave z radiojodom (scintigrafija z 131I ali
123I, brez ali s SPECT-CT).
POOPERATIVNO ZDRAVLJENJE
Pooperativno stanje glede preostale bolezni (prisotnost ali odsotnost bolezni) vpliva na odločitev o dodatnem zdravljenju (radioaktivni jod, kirurgija ali drugo zdravljenje). Pooperativno zdravljenje in sledenje prilagodimo dejavnikom tveganja za ponovitev bolezni. Serumska koncentracija Tg po operaciji (ob zdravljenju z L-tiroksinom ali ob povišanem TSH) pomaga oceniti, ali je prisoten ostanek ščitnice in kakšen bo potek bolezni. Na serumsko koncentracijo Tg lahko vpliva: število normalnih celic ščitnice, število rakavih celic, serumska kon- centracija TSH, funkcionalna občutljivost metode za določitev serumske koncentracije Tg, čas po totalni tiroidektomiji in zdravljenju z radiojodom.
Zdravljenje z radiojodom (131I)
Na odločitev o zdravljenju z radiojodom vplivajo: obseg operacije ščitnice, histološki tip raka, stadij bolezni, starost bolnika,
napovedni dejavniki glede ponovitve bolezni in preživetja glede raka ščitnice, koncentracija Tg po operativnem posegu, spremlja- joče bolezni, predvidena življenjska doba in želje bolnika.
Absolutni kontraindikaciji za zdravljenje z radiojodom sta nosečnost in dojenje, relativne kontraindikacije pa so tromboci- topenija, levkopenija, anemija, infekt, psihična nestabilnost in zasevki v možganih.
Priprava na zdravljenje z radijodom obsega vsaj dvomesečni interval od prenehanja dojenja, vsaj enomesečni interval od preiskave s CT z jodnim kontrastnim sredstvom, in 2-tedensko dieto z malo joda. Doseči moramo serumsko koncentracijo TSH >
30 mU/L (z rh TSH ali v hormonski pavzi). Radiojod apliciramo peroralno na tešče ali vsaj 4 ure po lahkem obroku.
Ablacije z radiojodom rutinsko ne svetujemo bolnikom po lobektomiji ščitnice oziroma bolnikom po totalni tiroidektomiji, ki imajo majhno tveganje za ponovitev bolezni. Glede na stadij raka ščitnice se odločimo za naslednje vrste zdravljenja z radio- jodom: ablacijo ostanka ščitnice s 50 mCi (1,8 GBq) radiojoda, ablacijo ščitnice – adjuvantno terapijo s 100 mCi (3,7 GBq) radiojoda ali za ablacijo ščitnice – terapijo s 100 do 150 mCi (3,7 do 5,6 GBq) radiojoda.
Radiojodno ablacijo oziroma terapijo izpeljemo na hospitalnem oddelku po aplikaciji rekombinantnega humanega TSH ali v hormonski pavzi, ko bolnik preneha jemati ščitnične hormone za 2 do 4 tedne. Pred zdravljenjem z radijodom vedno določimo serumske koncentracije TSH, Tg in protiteles anti-Tg. Dva dni po aplikaciji radiojoda naredimo scintigrafsko preiskavo celega telesa in po potrebi še SPECT/CT-slikanje interesnega področja.
V času hospitalizacije traja izolacija bolnika 2 do 5 dni, po odpustu pa mora bolnik upoštevati navodila o omejitvah stika z ljudmi glede na izmerjeno hitrost doze. Po zdravljenju ženskam odsvetujemo zanositev eno leto, moški pa morajo preprečiti spočetje tri mesece. Osebam, ki so bile v hormonski pavzi, zaradi hipotiroze odsvetujemo upravljanje motornih vozil še vsaj 14 dni po zdravljenju.
Zapozneli stranski učinki radiojodne terapije so disfunkcija slinavk in kserostomija, pri moških prehodna infertilnost prve mesece po radiojodnem zdravljenju, pri kumulativni dozi > 400 mCi (14,8 GBq) lahko trajna sterilnost. Zelo redko pride do hipoplazije kostnega mozga, levkemije ali drugih sekundarnih malignomov.
Zdravljenje s ščitničnimi hormoni
Ščitnične celice, ki izdelujejo ščitnične hormone, imajo receptor za TSH. Hormon TSH stimulira rast in delitev celic ščitnice.
Po operaciji ščitnice moramo nadomestiti ščitnične hormone in preprečiti ponovno rast preostanka ščitnice, zato mora bolnik celo življenje jemati tablete L-tiroksina. Odmerek prilagajamo tako, da določimo serumsko koncentracijo TSH in koncen- traciji prostih ščitničnih hormonov na 4 do 6 tednov po vsaki spremembi odmerka.
Hormon TSH stimulira rast folikularnega in papilarnega raka ščitnice ter njunih onkocitnih različic. TSH zato znižamo prek povratne zanke, z jemanjem tablet L-tiroksina. Na priporočeno stopnjo zavore TSH s ščitničnimi hormoni pri bolniku vplivajo:
tveganje za ponovitev bolezni, trajanje zdravljenja (začetno, po dveh letih oziroma po več kot petih letih), učinkovitost zdravlje- nja, starost in spremljajoče bolezni. Bolnike z bolj nevarnimi raki ščitnice zdravimo z zavoro TSH, pri kateri želimo doseči serumsko koncentracijo TSH manj od 0,1 mU/L in serumsko koncentracijo prostega T3 znotraj referenčnega območja.
Iatrogena latentna hipertiroza, ki jo uporabljamo pri zavornem zdravljenju, lahko povzroči atrijsko fibrilacijo, povečanje mase
srčne mišice in poslabšanje ishemične bolezni srca, kar je pogosto pri starejših osebah. Osteoporoza zaradi hipertiroze pa pogosteje nastane pri ženskah po menopavzi. Onkolog pretehta, če bolnika bolj ogroža rak ščitnice ali pa latentna hipertireoza.
Bolniki z nizkim tveganjem za ponovitev bolezni in tisti s serumsko koncentracijo Tg < 0,2 µg/L naj imajo serumsko koncentracijo TSH v spodnji polovici referenčnega območja (0,27 do 2,0 mU/L). To velja tudi za bolnike, ki so imeli lobektomijo ali niso imeli ablacije ostanka ščitnice z radiojodom in imajo majhno tveganje za ponovitev bolezni.
Perkutano obsevanje
Predoperativno obsevanje pride v poštev pri mejno operabilnih oziroma neoperabilnih tumorjih z namenom zmanjšati tumor ter omogočiti operabilnost. Obsevanje s polno terapevtsko dozo pride v poštev le pri neoperabilnih tumorjih.
Indikacije za pooperativno perkutano obsevanje so: pT4-tumor z mikroskopskim ali makroskopskim ostankom bolezni pri starejših od 45 let, pT4-tumor, ki ne kopiči radiojoda in obsežni zasevki v bezgavkah na vratu s širjenjem preko kapsule bezgavke pri starosti nad 60 let.
Obsevanje poteka praviloma z intenzitetno modulirano radi- oterapevtsko tehniko (IMRT-tehnika), s fotonskim snopom.
Obsevalno polje obsega ležišče ščitnice oziroma tumorja, vratne bezgavčne regije II–VI in bezgavke zgornjega mediastinuma do višine razcepišča sapnika.
SLEDENJE BOLNIKOV IN OCENA PROGNOZE
Papilarni oziroma folikularni rak ščitnice je v primerjavi z ostalimi raki poseben zaradi svojega počasnega naravnega poteka bolezni. Posledično zaradi raka ščitnice umre zelo malo bolnikov.
TNM-klasifikacijo uporabljamo za napoved prognoze bolnika glede preživetja, neuporabna pa je za oceno verjetnosti ponovitve bolezni, ki je mnogo pogostejša kot smrt zaradi bolezni. Oceno verjetnosti ponovitve bolezni opravimo večkrat, saj se spreminja s časom. Prvič jo opravimo po začetnem kirurškem zdravljenju, ko dobimo podatke o primarnem tumorju in regionalnih bezgavkah (histološki tip in velikost tumorja, širjenje izven ščitnice, vaskularna invazija, število in velikost področnih zasevkov).
Drugič opravimo oceno verjetnosti ponovitve bolezni že med sledenjem bolnikov po dveh letih, tretjič pa po petih letih in nato sledenje ustrezno prilagodimo. Pri tej oceni upoštevamo klinični potek bolezni in odgovor na zdravljenje ter čas po zdravljenju.
Pomagamo si z določitvijo serumskih koncentracij Tg in TSH ter z UZ-preiskavo vratu. Prvič določimo koncentracijo Tg šele 6 tednov po operativnem posegu. Če je po ablaciji ščitnice z radiojodom serumska koncentracija Tg več kot 1 μg/L, naredimo UZ vratnih bezgavk in če gre za naraščanje koncentracije Tg, scintigrafijo z radiojodom ob rhTSH ter po potrebi tudi preiskavo PET-CT. Učinek zdravljenja ocenimo kot:
1. odličen: ni kliničnih, biokemičnih ali slikovnih dokazov bolezni;
2. biokemično nepopolni učinek: zvišana serumska koncentracija Tg ali naraščajoča serumska koncentracija protiteles anti-Tg ob odsotnosti bolezni, ki bi jo lahko strukturno dokazali;
3. strukturno nepopolni učinek: s slikovnimi preiskavami persistentna ali na novo dokazana lokoregionalna bolezen ali oddaljeni zasevki;
4. nedoločen učinek: nespecifične biokemične ali strukturne spremembe, ki jih ne moremo z gotovostjo uvrstiti kot benigne ali maligne. V to skupino uvrstimo bolnike s stabilnimi serum- skimi koncentracijami protiteles anti-Tg in tiste z upadanjem serumske koncentracije protiteles anti-Tg ter brez strukturno dokazane bolezni.
Uvrstitev v posamezno skupino učinka zdravljenja vpliva na nadaljnje sledenje ali morebitno dodatno zdravljenje bolnikov (Tabela 3).
Tabela 3. Klinični pomen učinkovitosti zdravljenja
Kategorija Opredelitev Klinični uspeh Implikacije za zdravljenje
Odličen učinek Negativne slikovne preiskave in Tg < 0,2 µg/La ob zavori TSH*
ali Tg < 1 µg/La ob stimulaciji TSH*.
Tveganje za ponovitev 1–4 %.
Tveganje za smrt < 1 %. Redki kontrolni pregledi in hitro opuščanje zavore TSH.
Biokemično nepopolni učinek
Negativne slikovne preiskave inTg ≥ 1 µg/La ob zavori TSH*
aliTg ≥ 10 µg/La ob stimulaciji TSH*
alinaraščajoča protitelesa anti-Tg a.
Vsaj 30 % se jih spontano normalizira.
20 % se jih normalizira po dodatnem zdravljenju.
20 % jih dobi strukturno dokazano bolezen.
< 1 % jih umre zaradi bolezni.
Stabilni ali padajoč Tga - redne kontrole in zavora TSH pri večini bolnikov.
Ob porastu Tga ali Tg protitelesa takoj dodatne preiskave in potencialno dodatno zdravljenje.
Strukturno nepopolni učinek
Slikovni dokazi
ali funkcionalni dokazi bolezni ne glede na Tga +/-povišana protitelesa anti-Tg a.
V 50 do 85 % imajo prisotno bolezen kljub dodatnemu zdravljenju.
Smrt zaradi bolezni:
- 11 % ob lokoregionalni bolezni;
- 50 % ob oddaljenih zasevkih.
Dodatno zdravljenje in/ali kontrolni pregledi glede na številne klinično patološke dejavnike: velikost, lokacija, hitrost rasti, kopičenje radiojoda, aktivnost na PET-CT in specifična patologija sprememb.
Nedoločen
učinek Nespecifične spremembe slikovnih preiskav;
šibko kopičenje v ležišču ščitnice na skenu z radiojodom;
nestimuliran 0,2 < Tg <1 µg/L*a;
stimuliran 1 < Tg < 10 µg/L*a;
protitelesa anti-Tg a stabilna ali padajo ob odsotnih spremembah, vidnih s slikovnimi ali funkcionalnimi preiskavami.
V 15 do 20 % bo nastala strukturna bolezen.
Pri preostalih nespecifične spremembe ostanejo stabilne ali izginejo.
< 1 % smrti zaradi bolezni.
Kontrolni pregledi in slikovna diagnostika ter določanje Tga in protiteles anti-Tga.
Če postanejo spremembe sumljive, naredimo dodatno slikanje ali biopsijo.
Tako imajo bolniki v prvi skupini samo redne kontrolne preglede na 1 do 2 leti in samo nadomestno zdravljenje z L-tiroksinom. Pri bolnikih v drugi skupini so pregledi pogostejši in uporabljamo zavorno zdravljenje z L-tiroksinom. Ob porastu Tg opravimo dodatne preiskave in po potrebi dodatno zdravljenje. Pri bolnikih v tretji skupini opravimo dodatno zdravljenje ali samo pogo- stejše kontrolne preglede glede na številne klinično patološke dejavnike: velikost, lokacija, hitrost rasti, kopičenje radiojoda, aktivnost na PET-CT in specifična patologija sprememb. Pri bolnikih v četrti skupini opravljamo kontrolne preglede in slikovno diagnostiko ter določanje Tg in protiteles anti-Tg. Če postanejo spremembe sumljive, naredimo dodatno slikanje ali biopsijo.
Metode, ki jih uporabljamo pri sledenju, so klinični pregled, določitev serumske koncentracije Tg in protiteles anti-Tg ter po potrebi dodatne preiskave. Sprva določamo serumsko koncen- tracijo Tg in protiteles anti-Tg na 6 do 12 mesecev, kasneje pa glede na tveganje za ponovitev bolezni oziroma učinek zdravlje- nja. Bolnikom, ki jemljejo ščitnične hormone, vsaj enkrat letno določimo serumsko koncentracijo TSH. Zaradi lažje interpre- tacije rezultatov preiskavo naredimo, če je le mogoče, v istem laboratoriju.
Z UZ-preiskavo vratu lahko zaznamo metastatsko bezgavko premera 2 do 3 mm, vendar ni dokazov, da bi bila kakršnakoli korist od zgodnjega odkritja (do velikosti bezgavk z manjšim premerom od 8 do 10 mm). Po kirurškem zdravljenju naredimo UZ vratu (ležišče ščitnice, osrednja in lateralne vratne lože) ob sumu na ponovitev bolezni oziroma večanju koncentracije Tg. UZ-sumljive bezgavke, ki imajo manjši premer (od 8 do 10 mm), punktiramo za citologijo, če bi pozitivni rezultat spremenil zdravljenje. UZ-sumljive bezgavke, ki imajo manjši premer bezgavke (< 8 do 10 mm), lahko sledimo brez citološke punkcije, izjema je bezgavka, ki raste ali je ob vitalnih strukturah.
Po scintigrafiji ob ablaciji ostanka ščitnice z radiojodom pri bolnikih z nizkim ali srednjim tveganjem za ponovitev bolezni in odličnim odgovorom na zdravljenje (serumska koncentracija Tg pod < 0,2 µg/L), ob odsotnosti protiteles anti-Tg v serumu in ob negativnem UZ vratnih bezgavk ni potrebe po rutinskem diagnostičnem skenu telesa z radiojodom.
Diagnostično scintigrafijo telesa v hormonski pavzi ali ob rhTSH in po potrebi SPECT/CT interesnega območja je smiselno narediti pri bolnikih z večjim tveganjem za ponovitev bolezni ali persistentno boleznijo 6 do 12 mesecev po adjuvantni terapiji
z radiojodom. Naredimo ga z nizko aktivnostjo 131I ali z 123I . SPECT-CT bolje prikaže mesto kopičenja kot planarna scinti- grafija in lahko loči med tumorji ter nespecifičnim kopičenjem.
18FDG-PET-CT naredimo pri bolnikih z velikim tveganjem za ponovitev bolezni, negativnim skenom z radiojodom in serumsko koncentracijo Tg več kot 10 µg/L, ob stimuliranem TSH.
Slikanje vratu in zgornjega prsnega koša s CT ali MRI, z intrave- noznim kontrastom, naredimo pri ponovitvi bolezni, ko UZ ne more zadovoljivo prikazati obsega bolezni, če je prisotna masivna ponovitev bolezni v bezgavkah na vratu ali možnost vraščanja v dihalni ali prebavni sistem. CT-slikanje prsnega koša brez kon- trastnega sredstva (za prikaz pljučnega parenhima) ali z intra- venskim kontrastom (za prikaz mediastinuma) pride v poštev pri bolnikih z velikim tveganjem za ponovitev bolezni z zvišano serumsko koncentracijo Tg (≥ 10 µg/L) ali naraščajočimi serum- skimi koncentracijami protiteles anti-Tg. MR-slikanje možganov, MR-slikanje skeleta in/ali CT ali MR-slikanje abdomna pride v poštev pri bolnikih, ki imajo zvišano serumsko koncentracijo Tg (≥ 10 µg/L), visoko tveganje za ponovitev bolezni, negativne preiskave glede vratu in prsnega koša ter ustrezne simptome.
Te preiskave naredimo tudi pri bolnikih, ki jih pripravljamo na terapijo z radiojodom, ob stimulaciji s TSH, in bi zaradi otekanja tumorja lahko prišlo do zapletov.
Bolnike, ki imajo majhno ali srednje tveganje za ponovitev bolezni in imajo odličen učinek zdravljenja, sledimo na 12 do 24 mesecev. Bolnikom z visokim tveganjem za ponovitev bolezni in vsem bolnikom z nepopolnim odgovorom na zdravljenje (bioke- mično ali strukturno) ali z nedoločenim učinkom na zdravljenje moramo meriti serumsko koncentracijo Tg na 6 do 12 mesecev.
Sledenje bolnikov je doživljenjsko.
Daleč najpogosteje se bolezen ponovi v bezgavkah na vratu/
mediastinumu (74 %), medtem ko se sistemska ponovitev bolezni zgodi bistveno redkeje (21 %). Najpogostejše mesto sistemske ponovitve bolezni so pljuča (63 %).
Prognoza bolnikov s ponovitvijo bolezni je odvisna od tega, za kakšno ponovitev gre. Bolniki s samo biokemično ponovitvijo imajo dolgoročno preživetje 20 let in več v 100 %, bolniki z morfološko ponovitvijo pa v 85 %. Bolniki z oddaljenimi zasevki imajo dolgoročno preživetje pod 50 %.
ZDRAVLJENJE BOLNIKA S PONOVITVIJO BOLEZNI IN ODDALJENIMI ZASEVKI
Pri bolnikih s ponovitvijo bolezni na vratu moramo glede na zelo dobra dolgoročna preživetja ustrezno prilagoditi zdravlje- nje, da z zdravljenjem ne povzročimo več škode kot koristi. V osnovi imamo dve možnosti: aktivno spremljanje ali zdravljenje.
Odločitev o načinu zdravljenja mora biti vedno sprejeta na mul- tidisciplinarnem konziliju in je vedno individualno prilagojena posameznemu bolniku.
Asimptomatske bolnike s počasnim progresom zaradi zelo počasnega napredovanja bolezni aktivno spremljamo. Aktivno spremljamo tudi bolnike s številnimi hudimi zapleti zdravljenja ali močno napredovalimi spremljajočimi boleznimi. Bolniki s persistentnim papilarnim ali folikularnim rakom morajo imeti zavrt TSH. Sledimo jih na 3 do 12 mesecev, ko ponavljamo slikovne preiskave.
Bolnika z lokalno in/ali področno ponovitvijo raka lahko zdravimo z operativnim posegom, radiojodom (131I), radiofre- kvenčno ablacijo, krioablacijo, etanolsko ablacijo, kemoemboli- zacijo, perkutanim obsevanjem brez ali s kemoterapijo ali pa ga aktivno spremljamo.
Prognoza bolnika z zasevki je odvisna od številnih dejavnikov (histološki tip raka, razporeditev in število zasevkov, breme tumorja, starost ob pojavu zasevkov, kopičenje radiojoda in
18FDG na PET-CT). Na način zdravljenja vplivajo tudi splošno stanje bolnika in spremljajoče bolezni (Tabela 4).
Tabela 4. Dejavniki, ki vplivajo na odločitev o zdravljenju bolnikov s ponovitvijo bolezni ali oddaljenimi zasevki
Aktivno spremljanje Kirurško zdravljenje Glavni dejavniki
Velikost bezgavke < 8 mm osrednji kompartment
< 10 mm lateralni kompartment > 8 mm osrednji kompartment
> 10 mm lateralni kompartment
Hitrost rasti bezgavke < 3 do 5 mm/leto > 3 do 5 mm/leto
Zasevki v osrednjem kompartmentu in pareza glasilke na
nasprotni strani Stabilna bolezen brez rasti Napredujoča bolezen, izkušen
kirurg
Znani oddaljeni zasevki Oddaljeni zasevki napredujejo
hitreje kot zasevki na vratu. Oddaljeni zasevki stabilni, zasevki na vratu napredujejo in ogrožajo sosednje vitalne strukture.
Spremljajoče bolezni Da Ne
Bližina/invazija sosednjih vitalnih struktur Ne Da
Dobra dolgoročna prognoza Ne Da
Bolnik želi operacijo Ne Da
Bolezen lahko identificiramo med operacijo Ne Da
Biološki dejavniki
Kopičenje J131 Da (ali terapija z J131) Ne (razen, če so ostali kriteriji za
operacijo)
Agresivna histologija Ne Da
Širjenje primarnega tumorja izven ščitnice Ne Da
Napredovali začetni T (> 4 cm) in N-stadij Ne Da
Perinodalno širjenje ob primarni operaciji Ne Da
Molekularni kazalniki agresivnosti tumorja (mutacija
BRAF, RAS, RET/PTC in PAX8-PPARG preureditve) Ne Da
Kirurški dejavniki
Prva ponovitev v kompartmentu Ne Da
Ponovitev v kompartmentu po več predhodnih operacijah Stabilna bolezen Ciljna in omejena disekcija pri napredujoči bolezni ter ogrožanju pomembnih sosednjih struktur.
Bolnike s počasi napredujočim asimptomatskim metastatskim diferenciranim rakom ščitnice zdravimo najprej kirurško (loko- regionalna odstranitev tumorja in odstranitev ščitnice), z radio- jodom, perkutanim obsevanjem in z zavoro TSH z L-tiroksinom.
Solitarni zasevek ali nekaj zasevkov lahko zdravimo s kirurško ekscizijo ali perkutanim obsevanjem še pred začetkom sistemske
terapije. S takšnimi posegi lahko zmanjšamo bolnikove težave in dosežemo dober paliativni učinek. Kirurško zdravljenje je pomembno za preprečitev zapletov, če gre za tumor v osrednjem živčnem sistemu. V primeru hitre rasti tumorja ali obsežne, na radiojod refraktarne bolezni, uporabimo sistemsko zdravljenje s kinaznimi inhibitorji.
Če se bolezen ponovi v oddaljenih organih in zasevki kopičijo radiojod, bolnike zdravimo z radiojodom. Če zasevki ne kopičijo radiojoda, pridejo v poštev aktivno spremljanje, prekutano obsevanje, zdravljenje z kinaznimi inhibitorji in/ali kemoterapijo ali pa bolnike le aktivno spremljamo in jim lajšamo težave.
Za zdravljenje s kinaznimi inhibitorji, ki imajo zelo veliko neželenih sopojavov, se odločimo, če zasevki hitro rastejo ali bolniku povzročajo težave. Paliativno obsevamo simptomatske oddaljene zasevke, ko operacija ni mogoča ali funkcionalno ni smiselna (npr. kostni zasevki, možganski zasevki). Lokoregional- no uporabimo obsevanje, ko tumor povzroča oviro dihalnim ali prebavnim potem in ko drugo zdravljenje ne pride v poštev zaradi komorbidnosti ali obsežnosti bolezni. Kemoterapija z doksoru- bicinom pride v poštev, če tumorji ne odgovorijo na zdravljenje s kinaznimi inhibitorji, pri zelo hitro napredujočih in slabo diferen- ciranih rakih, če je bolnik v primernem stanju zmogljivosti.
VIRI
1. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016;
26(1): 1–133.
2. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009; 19(11):
1167–214.
3. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, Elisei R, Smit JW, Wiersinga W, et al. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the folli- cular epithelium. Eur J Endocrinol 2006; 154(6): 787–803.
4. Carty SE, Doherty GM, Inabnet WB 3rd, Pasieka JL, Randolph GW, Shaha AR, et al. American Thyroid Associa- tion statement on the essential elements of interdisciplinary communication of perioperative information for patients undergoing thyroid cancer surgery. Thyroid 2012; 22(4):
395–9.
5. Tufano RP, Clayman G, Heller KS, Inabnet WB, Kebebew E, Shaha A, et al. Management of recurrent/persistent nodal disease in patients with differentiated thyroid cancer: a critical review of the risks and benefits of surgical interventi- on versus active surveillance. Thyroid 2015; 25(1): 15–27.
6. Pompe F, Bergant D, Bešić N, Frković-Grazio S, Hočevar M, Pogačnik A, Tomšič R, Vidergar-Kralj B. Povzetek smernic diagnostike in zdravljenja raka ščitnice. Onkologija 2004;
8(2): 65–72.
7. Golouh R, Bračko M, Frković-Grazio S et al. Standardizirani izvidi s področja kirurške patologije tumorjev. Ljubljana:
Onkološki inštitut, 1994.
8. DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C (Eds.): World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of endocrine organs. IARC Press:
Lyon, 2004.
9. Nikiforov YE, Biddinger PW, Thompson LDR (Eds.):
Diagnostic pathology and molecular genetics of the thyroid.
Lippincott Williams & Wilkins, 2009.
10. Edge SB, Byrd DR, Compton CC et al. (Eds.): American Joint Committee on Cancer Cancer staging manual, 7th Edition.
Springer, 2010.
11. www.cap.org/web/home/resources/cancer-reporting-tools/
cancer-protocol-templates
12. www.rcpath.org/resource-library-homepage/clinical-e- ffectiveness/clinical-guidelines/cancer-datasets-and-tissue- -pathways.html
13. Cibas ES, Ali SZ. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Am J Clin Pathol 2009; 132: 658–65.
14. Ali SZ., Cibas E. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Definitions, Criteria and Explanatory Notes.
1st edition. New York, USA: Springer; 2010.
15. Kini SR. Thyroid Cytopathology an Atlas and Text. 1st edition. Philadelphia, USA: Lippincott Williams and Wilkins; 2008.
16. Desser TS, Kamaya A. Ultrasound of thyroid nodules. Neu- roimaging Clin N Am 2008; 18: 463–78.
17. Gaberšček S, Zaletel K. Pristop k naključni najdbi v ščitnici.
V: Fras, Z (ur.), Poredoš P (ur.). Tavčarjevi dnevi. Zbornik prispevkov. V Ljubljani: Medicinska fakulteta, Katedra za interno medicino 2015, 153–6.
18. Gharib H, Papini E, Garber JR, Duick DS, Harrell RM, Hegedüs L, et al. American Association of Clinical Endocri- nologists, American College of Endocrinology, and Associ- azione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules – 2016 update. Endocr Pract 2016; 22: 622–39.
19. Trimboli P, Treglia G, Giovanella L. Preoperative measurement of serum thyroglobulin to predict malignancy in thyroid nodules:
a systematic review. Horm Metab Res 2015; 47: 247–52.
20. Verburg FA, Aktolun C, Chiti A, Frangos S, Giovanella L, Hoffmann M, et al. Why the European Association of Nuclear Medicine has declined to endorse the 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016; 43: 1001–5.
21. Zaletel K, Gaberscek S, Pirnat E, et al. Ten-year follow-up of thyroid epidemiology in Slovenia after increase in salt iodization. Croat Med J 2011; 52: 615–21.
UREDIL
Prof. dr. Nikola Bešić dr. med., specialist kirurg, Onkološki inštitut
AVTORJI
Mag. Damijan Bergant, dr. med., specialist kirurg, Onkološki inštitut Ljubljana
Prof. dr. Nikola Bešić, dr. med., specialist kirurg, Onkološki inštitut Ljubljana
Olga Blatnik, dr. med., specialistka patologije, Onkološki inštitut Ljubljana
Jerca Blazina, dr. med., specialistka patologije, Onkološki inštitut Ljubljana
Asist. mag. Marta Dremelj, dr. med., specialistka onkologije in radioterapije, Onkološki inštitut Ljubljana
Prof. dr. Simona Gaberšček, dr. med., spec. interne in nuklearne medicine, Univerzitetni klinični center Ljubljana
Dr. Barbara Gazić, dr. med., specialistka patologije, Onkološki inštitut Ljubljana
Asist. dr. Nebojša Glumac, dr. med., specialist kirurg, Onkološki inštitut Ljubljana
Doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med., specialistka internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana
Asist. dr. Helena Gutnik, dr. med., svet., specialistka patologije, Medicinska fakulteta Ljubljana
Prof. dr. Marko Hočevar, dr. med., specialist kirurg, Onkološki inštitut Ljubljana
Andreja Klevišar Ivančič, dr. med., specialistka patologije, Onkološki inštitut Ljubljana
Sandra Jezeršek, dr. med., specialistka anatomske patologije in citopatologije, Onkološki inštitut Ljubljana
Doc. dr. Veronika Kloboves-Prevodnik, dr. med., specialistka patologije, Onkološki inštitut Ljubljana
Dr. Ulrika Klopčič, dr. med., specialistka patologije, Onkološki inštitut Ljubljana
Dr. Blaž Krhin, specialist medicinske biokemije, Onkološki inštitut Ljubljana
Snežana Pavlović Đokić, dr. med., specialistka patologije, Onkološki inštitut Ljubljana
Doc. dr. Edvard Pirnat, dr. med., specialist interne in nuklearne medicine, Univerzitetni klinični center Ljubljana
Prof. dr. Margareta Strojan Fležar, specialistka patologije, Medi- cinska fakulteta Ljubljana
Doc. dr. Živa Pohar-Marinšek, dr. med., specialistka patologije, Onkološki inštitut Ljubljana
Andreja A. Schwartzbartl-Pevec, dr. med., specialistka nuklearne medicine, Onkološki inštitut Ljubljana
Barbara Vidergar-Kralj, dr. med., specialistka interne medicine, Onkološki inštitut Ljubljana
Andrej Vogrin, dr. med., specialist radiolog, Onkološki inštitut Ljubljana
Doc. dr. Katja Zaletel, specialistka interne in nuklearne medicine, Univerzitetni klinični center Ljubljana
Prof. dr. Branko Zakotnik, dr. med., specialist internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana
Doc. dr. Ivana Žagar, dr. med., specialistka nuklearne medicine, Onkološki inštitut Ljubljana
Slika 1: Algoritem za opredelitev nodusa v ščitnici temelji na UZ-značilnostih in izvidu aspiracijske biopsije s tanko iglo (ABTI)
ABTI Rast nodusa
Ni nodusa ali je premajhen za ABTI
ABTI ni potrebna
citologija Bethesda sistem
Napotitev k tirologu
Sum na nodus v ščitnici
Ultrazvočno sumljiv Palpatorno
sumljiv Nesumljiv
ABTI
nediagnostično benigno Bethesda III Bethesda IV Bethesda V maligno
Ponovitev ABTI Operacija ni
potrebna Napotitev h
kirurgu Operacija
Slika 2: Priporočila glede postopka zdravljenja bolnika z nizkim tveganjem za ponovitev bolezni po totalni tiroidektomiji (* Spodnja meja referenčnega območja)
Osnovno zdravljenje
Totalna tiroidektomija
Ocena pooperativnega stanja bolezni
Določitev pooperativne koncentracije serumskega tiroglobulina. V poštev pride pooperativno diagnostično slikanje z radiojodom.
Ablacija ostankov z radiojodom običajno ni potrebna. V primeru ablacije uporabimo 50 mCi.
Ciljni TSH
Če je nestimuliran Tg < 0,2 µg/mL (popoln odgovor): vzdrževati TSH v območju od 0,27* do 2 mU/L Če je nestimuliran Tg ≥ 0,2 µg/L (neopredeljen ali nepopoln odgovor),
naj bo TSH v območju 0,1 mU/L - spodnje meje referenčnega območja.
Ocena odgovora na zdravljenje Klinični pregled in določitev koncentracije Tg.
Diagnostična scintigrafija celega telesa običajno ni potrebna.
Odličen/popoln odgovor na zdravljenje
Osnovno sledenje: klinični pregled in koncentracija nestimuliranega Tg Ciljni TSH: od 0,27* do 2,0 mU/L
Nestimuliran Tg določimo na 12 do 24 mesecev.
Biokemično nepopoln, strukturno nepopoln ali
neopredeljen odgovor.
Za smernice glej besedilo.
Slika 3: Priporočila glede postopka zdravljenja bolnika z nizkim tveganjem za ponovitev bolezni po lobektomiji (* Spodnja meja referenčnega območja)
Ocena pooperativnega stanja bolezni Določitev koncentracije serumskega tiroglobulina
UZ vratu (ščitnica, osrednji in lateralni vratni kompartmenti), če ni bil narejen predoperativno.
Ablacija ostanka z radiojodom ni potrebna.
Ciljni TSH Od 0,27* do 2 mU/L
Ocena odgovora na zdravljenje
Odličen/popoln odgovor na zdravljenje
Biokemično nepopoln (naraščajoč serumski Tg),
strukturno nepopoln ali neopredeljen odgovor Za smernice glej besedilo.
Osnovno zdravljenje
Lobektomija
UZ vratu
Določitev serumske koncentracije Tg na 6 do 12 mesecev, prvi dve leti.
Osnovno sledenje s kliničnim pregledom in nestimuliranim Tg Ciljni TSH: od 0,27* do 2,0 mU/L
Določitev koncentracije nestimuliranega Tg na 12 do 24 mesecev.
Redni UZ pregledi na 12 do 24 mesecev prvi dve leti, potem po presoji zdravnika.
Slika 4: Priporočila glede postopka zdravljenja bolnika s srednjim tveganjem za ponovitev bolezni po totalni tiroidektomiji (* Spodnja meja referenčnega območja)
Osnovno zdravljenje
Totalna tiroidektomija
Terapevtska vratna disekcija (klinično N1- bolezen) +/- preventivna osrednja vratna disekcija
TERAPEVTSKA DISEKCIJA VRATU
Ocena pooperativnega stanja bolezni
Določitev pooperativne koncentracije serumskega tiroglobulina. V poštev pride pooperativna scintigrafija z radiojodom.
Zdravljenje z radiojodom
Ciljni TSH 1 leto 0,1 mU/L – spodnja meja
referenčnega območja
Ocena odgovora na zdravljenje Klinični pregled in merjenje koncentracije Tg
Odličen/popoln odgovor na zdravljenje Ciljni TSH: od 0,27* do 2,0 mU/L
Določitev koncentracije nestimuliranega Tg na 12 do 24 mesecev
Biokemično nepopoln, strukturno nepopoln ali
neopredeljen odgovor Za smernice glej besedilo.
Ablacija ostankov: aktivnost 50 mCi navadno ugodnejša od višjih vrednosti radioaktivnosti.
Ablacija ostankov - adjuvantna terapija: priporočene aktivnosti nad ablacijskimi, do 150 mCi (v odsotnosti znanih oddaljenih metastaz).
Slika 5: Priporočila glede postopka zdravljenja bolnika z velikim tveganjem za ponovitev bolezni po totalni tiroidektomiji in brez ostanka tumorja na vratu
Osnovno zdravljenje
TERAPEVTSKA DISEKCIJA VRATU
Ocena pooperativnega stanja bolezni
Zdravljenje z radioaktivnim jodom
Ciljni TSH
< 0,1 mU/L
Ocena odgovora na zdravljenje
Odličen/popoln odgovor na zdravljenje Biokemično nepopoln, strukturno nepopoln ali neopredeljen odgovor
Totalna tiroidektomija
Terapevtska vratna disekcija (klinično N1-bolezen) +/- preventivna osrednja vratna disekcija
Določitev pooperativne koncentracije serumskega tiroglobulina.
Pooperativno diagnostična scintigrafija z radioaktivnim jodom.
Adjuvantna terapija: priporočene aktivnosti nad ablacijskimi, do 150 mCi (v odsotnosti znanih oddaljenih zasevkov).
Znana strukturna bolezen: empirično 100 do 200 mCi (100 do 150 mCi pri starosti > 70 let).
Klinični pregled in določitev koncentracije Tg.
V poštev pridejo UZ vratu, scintigrafija celega telesa z radiojodom, FDG PET/CT in v izbranih primerih CT/MRI.
TSH: 0,1 mU/L do spodnje meje referenčnega območja vsaj 5 let.
Letno sledenje in določitev Tg vsaj 5 let.
V poštev pride UZ vratu.
Ciljni TSH < 0,1 mU/L (razen, če ima kontraindikacije) Za smernice glej besedilo.
