Nadan Gregorič, dr.med.
Univerzitetni klinični Center Ljubljana, klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni
nadan.gregoric@kclj.si
IZVLEČEK
Odkritje insulina je eden najpomebnejših dosežkov ne le na področju zdravljenja sladkorne bolezni temveč medicine nasploh. Sladkorna bolezen tipa 1, ki je do tedaj veljala za smrtno obsodbo že ob sami diagnozi, je postala kronična bolezen. Kljub začetnemu optimizmu je skoraj stoletje kasneje to še vedno neozdravljiva bolezen s hudimi zapleti. Nezdrav način življenja je v drugi polovici 20. stoletja omogočil razmah sladkorne bolezni tipa 2, za katero danes oboleva že okoli 350 milijonov ljudi, in predstavlja velikansko finančno in socialno breme za celotno družbo. V korak s pandemijo sladkorne bolezni hiti tudi razvoj tehnologije, ki je v zadnjih letih omogočil skokovit razvoj naprednega in učinkovitejšega zdravljenje sladkorne bolezni. Napredek zdravljenja sladkorne bolezni lahko na grobo delimo na tri področja: tehnološko, biološko in farmakološko. S pomočjo tehnoloških izboljšav v zadnjih letih je razvoj umetne trebušne slinavke vse bližje. Napredek metod diferenciacije matičnih celic je omogočil nastanek lastnih delujočih beta celic. Največji napredek od treh je bil farmakološki, z boljšim poznavanjem patofiziologije sladkorne bolezni tipa 2 smo priča številnim novim terapevtskim možnostim.
Ključne besede: sladkorna bolezen, umetna trebušna slinavka, beta celice, farmakološko zdravljenje.
46 UVOD
Po odkritju insulina, ki velja za enega najpomembnejših dosežkov na področju medicine, je zdravljenje sladkorne bolezni pričelo svoj počasen, a vztrajen vzpon. Sladkorna bolezen tipa 1, ki je pred insulinskim zdravljenjem pomenila smrtno obsodbo, je postala kronična bolezen.
Toda zdravljenje s prvimi insulinskimi preparati je bilo rigidno, hkrati pa tudi močno podvrženo zapletom (hipoglikemije in alergije na bovini insulin) (Mann, 1993). Šele ob koncu 60-ih let prejšnjega stoletja je prišlo do izboljšav glede natančnejšega odmerjanja insulina in prihoda prvega prenosnega glukometra, kar je v prihodnjih letih močno izboljšalo urejanje sladkorne bolezni. V drugi polovici preteklega stoletja se je z razvojem tehnologije (cenejša procesirana hrana, bolj dostopna mehanizirana prevozna sredstva) in višanjem življenske ravni spremenil način življenja in posledično se je v populaciji pojavil problem debelosti.
Sprva v zahodnem delu sveta, kasneje tudi drugod, je debelost in z njo povezna sladkorna bolezen tipa 2 v zadnjih letih dosegla pandemske razsežnosti. Po ocenah Svetovne zdravstvene organizacije naj bi leta 2014 kar 9 % celotne svetovne odrasle populacije obolevalo za sladkorno boleznijo tipa 2 (World Health Organization, 2012). V Združenih državah Amerike so leta 2012 zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 namenili okoli 245 milijard dolarjev (American Diabetes Association, 2012). Kot protiutež tej globalni grožnji pa smo v zadnjih 20 letih priča hitremu tehnološkemu napredku zdravljenja sladkorne bolezni. Od ultrakratko oziroma ultradolgo deljujočih insulinskih analogov v aplikatorjih z natačnim odmerjanjem za večkratno uporabo, do natančnih merilnikov glukoze ter priročnih insulinskih črpalk je omogočilo bistveno bolje urejanje krvnega sladkorja, zmanjšalo pojavnost kroničnih zapletov in omejilo breme bolezni in terapije za bolnika (Hirsch, 2005). Izboljšave na področju kirurških tehnik in imunologije so omogočile transpantacijo trebušne slinavke, ki omogoča celo ozdravitev sladkorne bolezni tipa 1, vendar za ceno tveganja povezano z operacijo in imunosupresivno terapijo (van Dellen, et al., 2013). Predvsem zaradi vse boljšega razumevanja kompleksne patofiziologije sladkorne bolezni tipa 2 smo bili v zadnjem času priča prihodu večjega števila zdravil z različnimi oprijemališči, ki omogočajo bolj učinkovito večtirno farmakološko zdravljenje z manj motečimi stranskimi učinki.
47 Novosti na področju tehnologije
Princip kontinuirane dostave insulina preko prenosne črpalke je star že pol stoletja, vendar smo šele v 80-ih letih preteklega stoletja dobili na voljo manjše, dovolj zamogljive in zanesljive črpalke za splošno uporabo (Champion, 1980). Danes so črpalke kompaktne, v velikosti manjšega prenosnega telefona, s sposobnostjo natančnega odmerjanja insulina in programskim sistemom, ki bolniku glede odmerjanja tudi svetuje. Nekatere so pritrjene na kožo in komunicirajo s pametnim telefonom, preko katerega nadziramo vse funkcije. Druge so postale “pametnejše” in v povezavi s senzorjem že opozarjajo na hitre spremembe glukoze v podkožju, v primeru hitrega padca glukoze oziroma v primeru hipoglikemije tudi same ustavijo infuzijo insulina in ob ponvnem porastu začnejo zopet dovajati insulin, kar nas pripelje še korak bližje k umetni trebušni slinavki. Gre za sistem zaprte zanke, katerega sestavljajo tri kompnente: senzor, ki zaznava nivo krvnega sladkorja, računalniški algoritem, ki preračuna potreben odmerek insulina, in črpalko, ki preko infuzijskega sistema dostavi insulin v telo. Vse tri komponente so nam že na voljo. Večjo oviro trenutno predstavlja senzor, ki določa glukozo v podkožju, kar pomeni nekajminutno zamudo glede na glukozo v krvi (Boyne, et al., 2003). Težava je tudi v natančnosti in točnosti samega senzorja, ki dela napake v območju 15 % glede na dejansko vrednost glukoze. Časovni zamik je pričakovati tudi pri dostavi insulina, saj kateter prav tako leži v podkožju, ne v žili. Tu imajo prednost implantabilne črpalke, ki pa so drage in težko dostopne (van Dijk, et al., 2014).
Kljub omenjenim oviram je pričakovati, da bo že v nekaj v letih prva umetna trebušna slinavka splošno dostopna. Pričakujemo izboljašave na vseh komponentah umetne trebušne slinavke: senzorji so vse bolj natančni in nekateri že sedaj omogočajo neinvazivno kontinuirano merjenje glukoze preko kože oziroma preko vsadka v podkožju; računalniški algoritmi, ki preračunavajo vnos insulina so vedno bolj sofisticirani in sposobni predvidevanja in učenja; z optimizacijo infuzijskega sistema (npr. encimsko obdane kanile) bo dostava insulina v podkožje bolj zanesljiva in hitrejša (Vaughn & Muchmore, 2011). V fazi klinčnih raziskav so tudi črpalke, ki dovajajo insulin in glukagon po dveh različnih sistemih (Jacobs, et al., 2014).
48
Zelo pomemben prispevek k izboljšanju kakovosti obravnave sladkornega bolnika nam obeta napredek v informatiki. Razmah pametnih telefonov in brezžičnega povezovanja med elektronskimi pripomočki je omogočil razvoj telemedicine tudi na področju diabetologije.
Komunikacija med bolnikom in zdravnikom ne bo več nujno potekala v ordinaciji, starši bodo lahko nadzirali krvni sladkor svojega otroka tudi na daljavo. Sofisticirani računalniški programi pa že sedaj omogočajo različne analize meritev krvnega sladkorja, ki bolniku bolj nazorno prikažejo gibanje sladkorja (Huang, 2015).
Novosti na področju biologije
Kljub napredku na področju razvoja umetne trebušne slinavke, je težko verjeti, da bo regulacija krvnega sladkorja tako natančna kot so beta celice zdrave trebušne slinvke.
Presaditev trebušne slinavke se vrši že od poznih 80-ih let preteklega stoletja, do leta 2011 je bilo opravljenih več kot 30.000 presaditev (Gruessner, 2011). Presaditev velja za uspešno zdravljenje, saj velika večina bolnikov po posegu ne potrebuje več insulina, preostalim pa se odmerek bistveno zmanjša. Z ustrezno izbiro darovalca in sodobnim imunosupresivnim zdravljenjem je stopnja preživetja presadka relativno visoka, z majhnim številom operativnih zapletov, kar je rezultat izboljšav kirurške tehnike (Gruessner, 2011). Kljub temu pa prednosti tovrstnega zdravljenja redko odtehtajo zaplete, povezane s kroničnim imunosupresivnim zdravljenjem (okužbe, maligna obolenja in toksični učinek terapije na beta celice). Zato je presaditev trebušne slinavke praviloma namenjena zgolj bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 1 in končno ledvično odpovedjo, ko se hkrati napravi še presaditev ledvice.
Manj invazivno možnost predstavlja presaditev samih beta celic. Tehnika izolacije beta celic darovalca in infuzija preko portalne vene v prejemnika se je oblikovala že v 60-ih letih preteklega stoletja, vendar se je šele pred dvema desetletjema dodobra optimizirala. Kjub relativno uspešni metodi, presejene celice sčasoma izgubijo učinek, potreba po insulinu se poveča, med tem ko je imunosupresija doživljenjska (Alejandro et al, 2008). Iz omenjenih razlogov tovrstno zdravljenje ni splošno uveljavljeno in je omejeno le na bolnike z zelo težko vodljivo sladkorno boleznijo.
49
Napredek na področju celične biologije ponuja obetavno alternativo homologni transplantaciji. Metode diferenciacije matičnih celic, transdiferenciacije nepankreatičnih celic v prave beta celice (Kojima, et al. 2003), regeneracije beta celic in/ali povečanje beta celične mase z uporabo dejavnikov beta celične diferenciacije in vzdrževanja zrelih beta celic (Sachdeva & Stoffers, 2009) so na stopnji raziskav na živalskih modelih. V nekaj letih lahko pričakujemo že prve izsledke tovrstnih raziskav na ljudeh. Prednost tega zdravljenja je nadomeščanje beta celic s celicami lastnega izvora brez potrebe po imunosupresiji. Kljub obetavnim terapevtskim možnostim, pa manipulacija s celičnimi vrstami postavlja veliko vprašanj in dvomov glede potencialne malignosti in obstojnosti vsadka.
Novosti na področju farmakologije
Za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 1 je nadomeščanje insulina edino možno farmakološko zdravljenje. Od prvega komercialno dostopnega insulinskega zdravljenja, ko so bili na voljo le fiksni odmerki nepredvidljive kakovosti z dvakrat dnevnim odmerjanjem, se je marsikaj spremenilo (Mann, 1993). Danes si le s težavo predstavljamo, kako težavno je bilo urejanje sladkorne bolezni tipa 1 brez sodobnih formulacij analognih insulinov v peresnikih z natančnim in zanesljivim odmerjanjem ter brez možnosti samokontrole. Trenutno imamo na voljo spekter od ultrakratko do ultradolgo delujočih insulinskih analogov s predvidljivim profilom delovanja, kar bolniku omogoča čim bolj fiziološko posnemanje delovanja trebušne slinavke in zmanjša verjetnost za nastanek hipoglikemij (Hirsch, 2005). Čeprav je prihodnost zdravljenja sladkorne bolezni tipa 1 v umetni trebušni slinavki, pa se razvoj na področju insulina ni končal. Razvijajo se namreč nove formulacije insulinskih analogov, ki omogočajo še krajše in hitrejše oziroma daljše delovanje, od slednjih nam je že na voljo degludec (Tresiba®), ki ima zaradi svojega ultradolgega delovanja in nizkega vrha pofila zelo nizko pojavnost hipoglikemij in hkrati omogoča zelo fleksibilno odmerjanje (Berard & MacNeill, 2015).
Pri zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2 se je v zadnjih dveh desetletjih zgodil skokovit razvoj.
Pred tem sta vrsto let dominirali le dve vrsti zdravil; sulfonilsečnine in bigvanidi.
Sulfonilsečnine so bile odkrite po naključju med drugo svetovno vojno, ko so opazili hipoglikemije pri vojakih, na katerih so sulfonilsečnino preiskušali kot antibiotično terapijo proti tifusu (Vaisrub, 1972). V ZDA so v splošno rabo prišle leta 1955 in mnoga leta ostale edina terapevtska možnost za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Ta zdravila niso bila
50
čudežna - prva generacija sulfonilsečnin je namreč povzročala pogoste hipoglikemije in šele leta 1984 je prišla druga, bolj varna generacija, katere nekateri predstavniki so še danes v rabi.
Podobno kot pri sulfonilsečninah so antihiperglikemični učinek pri bigvanidih opazili že v 20-ih let20-ih preteklega stoletja, še preden je bil mehanizem nj20-ihovega delovanja znan, in šele v 50-ih let50-ih so prišli v splošno rabo. Fenformin, ki je bil edini registriran v ZDA, je bil povezan z veliko verjetnostjo laktacidoze, zato je bil kmalu umaknjen s tržišča, nekoliko krivično je enaka usoda doletela tudi preostala predstavnika skupine, buformin in metformin (Witters, 2001). Šele v 90-ih letih preteklega stoletja je s pomočjo velike prospektivne študije (United Kingdom prospective diabet study – UKPDS), ki je postavila temelje današnjega zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2, metformin doživel preporod. Zaradi relativne varnosti (za razliko od fenformina je pojavnost laktacidoze redka) in ugodnega oziroma nevtralnega učinka na telesno težo (za razliko od sulfonilsečnin, ki povzročajo pridobivanje telesne teže) je kmalu postalo eno najbolj predpisovanih zdravil v diabetologiji. Poleg tega se v zadnjem času raziskuje tudi njegov pozitiven učinek pri zdravljenju in preprečevanju malignih obolenj (Lin, et. al., 2014).
Na račun vedno boljšega razumevanja kompleksne patofiziologije sladkorne bolezni tipa 2 smo bili v zadnjem času priča odkritju večjega števila zdravil z različnimi mehanizmi delovanja, ki omogočajo bolj učinkovito večtirno farmakološko zdravljenje z manj izraženimi stranskimi učinki. V drugi polovici 90-ih let so se na tržišču skoraj istočasno pojavile tri skupine zdravil: akarboza, ki preprečuje cepitev večjih verig ogljikovih hidratov v prebavilih in tako zmanjša absorbcijo glukoze, tiazolidindioni, ki preko znotrajceličnih receptorjev zmanjšajo insulinsko rezistenco, glinidi pa imajo podoben način delovanja kot sulfonilsečnine, vendar precej hitrejši in krajši profil delovanja.
Leta 2005 smo dobili prvega predstavnika inkretinskega zdravljenja, ki temelji na sistemskem učinku polipeptidnega hormona (glucagon like polipeptid-1, GLP-1), ki uravnava krvni sladkor z neposrednim stimulatornim učinkom na beta celice in sočasno inhibicijo alfa celic, ki izločajo glukagon. Poleg tega upočasnjuje praznenje želodca in inhibira center za lakoto.
Učinek GLP-1 lahko povečamo s podkožno injekcijo suprafiziološkega odmerka rekombinantnega GLP-1 agonista ali pa peroralno z inhibitorji dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), ki preprečijo razgradnjo lastnega GLP-1. Ker inkretinsko zdravljenje učinkuje na krvni sladkor le, ko je ta povišan, ne povzroča hipoglikemij, GLP-1 agonisti pa uspešno znižujejo
51
telesno težo. Zaradi omenjenih lastnosti so zdravila iz te skupine v zadnjem času zelo pogosto predpisovana (Hampp, et al., 2014).
Pred kratkim je bila registrirana še ena skupina zdravil, ki koristi ledvice kot način izločanja odvečnega sladkorja. Z inhibicijo kanalčka, ki skrbi za resorbcijo glukoze iz ledvičnih zbiralc nazaj v krvni obtok (sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2), omogočimo izgubo glukoze v urinu, s čimer se zniža krvni sladkor. Zaradi izgube energetske vrednosti, ki jo vsebuje glukoza, pa bolniki tudi shujšajo. Odmerjanje je peroralno in preprosto, enkrat dnevno (Filippatos, et al., 2015). Trenutno je na slovenskem tržišču prisoten zgolj en predstavnik te skupine (dapagliflozin - Forxiga®), v kratkem pričakujemo registracijo še enega.
S prihodom večjega spektra zdravil za zdravljenje so ze možnosti zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2 bistveno izboljšale. Zdravila, ki se razlikujejo glede na mehanizem delovanja, učinkek in odmerjanjem, sedaj dopuščajo številne komplementarne terapevtske kombinacije.
Prav individualno prilagojeno zdravljenje je način, ki ga v zadnjem času smernice zdravljenja sladkorne bolezni najbolj izpostavljajo (Inzucchi, et al., 2012). Namen je prikrojiti terapijo bolnikovemu načinu življenja ter spremljajočim boleznim in tako optimizirati terapevtski učinek in omiliti stranske učinke zdravil.
Kljub optimizmu, ki nas navdaja ob uspešnem razvoju terapevtskih možnosti, so epidemiološke napovedi za sladkorno bolezen tipa 2 precej pesimistične. Zato je preprečevanje prav tako pomembno kot zdravljenje. Znano je, da je poleg genetske zasnove vpliv okolja najpomembnejši dejavnik za nastanek sladkorne bolezni tipa 2 (Abdullah, et al., 2010). Dovolj korenite spremembe dosedanjega načina življenja na nivoju družbe, ki bi lahko upočasnile ali celo ustavile naraščajočo pandemjo debelosti in sladkorne bolezni tipa 2, se zdijo utopične. Zato je bolj realno pričakovati rešitev v obliki farmakološkga zdravljenja.
Zdaj vemo, da centralno živčevje igra pomembno vlogo pri navadah prehranjevanja in uravnavanja apetita. Vplivati na komunikacijo med centralnim živčevjem in prebavili je področje, ki je farmacevtsko še posebej zanimivo (Pagotto, 2009). Učinek GLP-1 agonistov je bil že opisan. Nekoliko drugače, vendar prav tako na centralno živčevje deluje tudi dopaminski agonist bromokriptin, katerega smo do nedavnega uporabljali za zdravljenje akromegalije in hiperprolaktinemije. Zaradi učinka na uravnavanje krvnega sladkorja je sedaj
52
registriran tudi za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Mehanizem delovanja še ni povsem pojasnjen, trenutno pa velja, da naj bi preko dopaminskih receptorjev vplival na spremembo cirkadianega ritma in tako znižal insulinsko rezistenco (Defronzo, 2011). Ta koncept je bil postavljen na podlagi dognanj o sezonski insulinski rezistenci, ki jo razvijejo živali med zimskim spanjem. Gre za sposobnost spreminjanja presnove energije (glukoze in maščobe) glede na obdobje aktivnosti/prehranjevanja oziroma mirovanja/stradanja, kar se odraža v spremembi tolerance do glukoze oziroma rezistence na insulin. Proces naj bi se uravnaval v centralnem živčevju, na nivoju dopaminergičnih nevronov (Defronzo, 2011). Ljudje evolucijsko sicer nismo pridobili teh lastnosti, vendar se je kljub temu lahko ohranil podoben mehanizem na nivoju centralnega živčevja in periferne regulacije insulinske rezistence. Če to drži, lahko potegnemo vzporednice v smislu, da so bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 stalno ujeti v letnem času, ki je karakteriziran s kronično insulinsko rezistenco in težnjo po kopičenju maščobnega tkiva (Defronzo, 2011). Ker danes skorajda ne poznamo obdobja pomanjkanja hrane, bolnik večno ostane v omenjenem presnovnem stanju (Martin, 2008).
Bi torej pomanjkanje hrane povrnilo presnovo na predhodno, predbolezensko stanje?
Rezultati bariatrične kirurgije (želodčni trak, resekcija želodca, obvodni posegi) pri debelih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 dokazujejo, da je to vsekakor možno, saj bolniki po posegu potrebujejo bistveno manj farmakološke terapije v primerjavi z bolniki brez posega (Mingrone, et al., 2012). Bariatrične operacije torej izboljšajo sladkorno bolezen tipa 2, ta učinek pa ni zgolj posledica izgube telesne teže, temveč lahko pride celo do povrnitve regulacijskega učinka inkretinskega hormonskega sistema, ki je pri sladkorni bolezni tipa 2 okrnjen (Peterli, et al., 2012).
Študije z zelo omejujočo dieto so dokazale izboljšanje funkcije beta celic in zmanjšanje insulinske rezistence pri bolnikih z relativno kratkim trajanjem sladkorne bolezni tipa 2, kar govori v prid hipotezi, da imamo ljudje, podobno kot živali s sezonskim spanjem, sposobnost spreminjati insulinsko rezistenco (Lim et al. 2011). V praksi pa je brez kirurške intervencije tako omejitev vnosa hrane zelo težko doseči. Pri tem si sicer lahko pomagamo z zdravili namenjenim za hujšanje (orlistat, lorkarserin), vendar imajo le-te omejen učinek in moteče stranske učinke.
Ozirajoč na pandemijo debelosti in sladkorne bolezni tipa 2 je to področje finančno zelo zanimivo in se pospešeno išče in razvija zdravila, ki bodo lahko vplivala na uravnavanje
53
apetita oziroma zniževanje telesne teže. Tako so med drugim nedavno registrirali tudi enega od GLP-1 agonistov (linagliptin - Victoza®) kot zdravilo za hujšanje.
Ob koncu velja zopet omeniti enega najstarejših zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 – metformin. Ta sicer nima pomembnega učinka na telesno težo, vendar so pri raziskovanju njegovega mehanizma delovanja ugotovili, da njegov učinek na transkripcijo v jetrih enak tistemu, ki ga opazimo pri omejitvi vnosa. Gre za spremembo na nivoju znotrajcelične signalizacije, ki deluje kot (Zhou et al. 2001) senzor za pomanjkanje energije na nivoju celice, tako imenovano “metabolno stikalo”. Prav aktivacija takšnih in podobnih mehanizmov je trenutno zelo močno raziskovano področje in morda si ravno tu lahko obetamo novo vrsto zdravil za zdravljenje sladkoren bolezni tipa 2.
Literatura
Abdullah, A., Peeters, A., de Courten, M., Stoelwinder, J., 2010. The magnitude of association between overweight and obesity and the risk of diabetes: a meta-analysis of prospective cohort studies. Diabetes research and clinical practice, 89(3), pp. 309–319.
Alejandro, R., Barton, F., Hering, B., Wease, S., 2008. Update from the Collaborative Islet Transplant Registry. Transplantation, 86, pp. 1783–1788.
54
American Diabetes Association, 2013. Economic costs of diabetes in the U.S. in 2012.
Diabetes Care, 36, pp. 1033–1046.
Berard, L. & MacNeill, G., 2015. Insulin degludec, a long-acting once-daily Basal analogue for type 1 and type 2 diabetes mellitus. Can J Diabetes, 39(1), pp. 4-9.
Boyne, M.S., Silver, D.M., Kaplan, J., Saudek, C.D., 2003. Timing of changes in interstitial and venous blood glucose measured with a continuous subcutaneous glucose sensor. Diabetes, 52(11), pp. 2790-2794.
Champion, M.C., Shepherd, G.A., Rodger, N.W., Dupre, J., 1980. Continuous subcutaneous infusion of insulin in the management of diabetes mellitus. Diabetes, 29(3), pp. 206-212.
Defronzo, R.A., 2011. Bromocriptine: a sympatholytic, d2-dopamine agonist for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes care, 34(4), pp. 789-794.
van Dellen, D., Worthington, J., Mitu-Pretorian, O.M., Ghazanfar, A., Forgacs, B., Pararajasingam, R., et al., 2013. Mortality in diabetes: pancreas transplantation is associated with significant survival benefit. Nephrol Dial Transplant. 28(5), pp. 1315-1322.
van Dijk, P.R., Logtenberg, S.J.J., Groenier, K.H., Gans, R.O.B., Kleefstra, N., Bilo, H.J.G., 2014. Continuous intraperitoneal insulin infusion in type 1 diabetes: a 6-year post-trial follow-up. BMC Endocr Disord, doi:10.1186/1472-6823-14-30.
Filippatos, T.D., Liberopoulos, E.N., Elisaf, M.S., 2015. Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus.Ther Adv Endocrinol Metab, 6(1), pp. 29-41.
55
Gruessner, A., 2011. Update on pancreas transplantation: comprehensive trend analysis of 25,000 cases followed up over the course of twentyfour years at the International Pancreas Transplant Registry (IPTR). Rev Diabet Stud 8, pp. 6–16.
Hampp, C., Borders-Hemphill, V., Money, D.G., Wysowski, D.K., 2014. Use of antidiabetic drugs in the U.S., 2003-2012. Diabetes Care, 37(5), pp. 1367-1374.
Hirsch, I.B., 2005. Insulin analogues. The New England journal of medicine, 352(2), pp. 174-183.
Huang, Z., Tao, H., Meng, Q., Jing, L., 2015. Management of endocrine disease: Effects of telecare intervention on glycemic control in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Endocrinol. 172(3), pp. 93-101.
Mann, N., 1993. Insulin treatment past and present. Current Paediatrics, 3(3), pp 142-146.
Vaughn, D.E., Muchmore, D.B., 2011. Use of recombinant human hyaluronidase to accelerate rapid insulin analogue absorption: experience with subcutaneous injection and continuous infusion. Endocr Pract, 17(6), pp. 914-921.
Vaughn, D.E., Muchmore, D.B., 2011. Use of recombinant human hyaluronidase to accelerate rapid insulin analogue absorption: experience with subcutaneous injection and continuous infusion. Endocr Pract, 17(6), pp. 914-921.