Prof dr. Pavla M a v e c , Onkološki Ínštitut Ljubljana
Novejše raziskave
Osladkorni bolezni in njenih vzrokih
IZVLEČEK. Čeprav je bila sladkorna bolezen znana že v starem Egiptu in In- diji, je bil njen vzrok dolgo neznan. Tudi po odkritju insulina in njegovega delo- vanja je ostalo še veliko dejavnikov te bolezni nepojasnjenih, bolezen sama pa se je nenehno širila in obolevalo je čedalje več ljudi. Zato so jo v zadnjih Jetih še temeljiteje raziskovali in dognali marsikaj r.animivega in poučnega, kar posreduje na- slednji sestavek.
UDK 616.378-008.64-02
RECENT STUDlES ON ETIOLOGY OP DIABETES. Although diabetes had been known already in ancient Egypt and India, its etiology has remained obscure jor years. Even the discovery oj insulin and its action failed to clarify completely aU the lactors triggering the disease. The lact that the incidence ol diabetes was on a constant increase initiated a number of exhausive studies in the field. They yiel- ded-many interesting and instructive re- sults, some oj which are presented in this paper.
Sladikorna bolezen je tretjri glavni vzrok smrti v ZDA, takoj za rakom in srč- nimi obolenji. Skoraj 5 odstortkov ljudi ma to bolezen, kar pomeni pdbližno 10 milijonov prebivalcev. Stevilo pa se vsako leto povleča. Če se bo sedanja :rast šte- vila obolenj nadaljevala, bo to pmdstaVilja:1otudi velilko ekonomsko liJzgubo.
čeprav labiko akutne in nevarne znake sladkorne bolezni kontroliramo, pa komplikacije pri tej bollezni zelo ogrožajo žiVíljenjediabetikovo V primerjavi z ne- diabetičnimi osebami ima diabetik petkrat pogosteje gangreno, dvakrat pogosteje srčna obo!lenja, sedemnajstkrat pogosteje ledvične bolezni kot nediabeJtřk. Oslepi pa celo petindvajsetkrat pogostejekot oseba, ki je ta bolezen ne muči.
Kot je znano, imamo dve vrSltisladkorne bolezni: tisto, ki se začne v starejših lert:ihin tisto, ki se pojavi že v mladoslti in predstavlja kompleksno reakcijo med genetsko zm:snovoorganizma in okoljem ozimma njegovimi dejavniki. Številnri vi- djlki sladkorne bolezni so še dokaj nejasni. Novejše razriskave na treh trazJličnih področjih: genetiki, imunologiji tel' virologiji, potrjujejo mnenje, da je sladkorna bolezen heterogena ,skupina obolenj, ki jih bomo 'skušali poj'aJsniti.
Prve opise te bolezni najdemo že v egipčanskih papirusih, ki izvirajo liz leta 1500 pred našim štetjem. Aretaeus iz Kapadocije je dal bolezni tudi ime diabetes
!in jo označil kot bolezen, pti kateri kosti in meso nekako prehajajo v seč. To je ,sklepal po znamenjih 'te bolezni, z;a katero je značilna velika količina seča, žeja in lakota, ki pa klj'Ulbpitju in uživa:nju velikiJh količin hrane rezultira v hujšanju. V 6. stoletju so indij'ski zdravniki ugotovi<li,cla ima seč sla:dlkorno bolnih sladkoben
akus. Sele v 18. staletju ,SOlugotavili, da je ta snov ,s sladkim. aIDsam sladkar glu- kaza. Tedaj sa osnavni oznaki balezni diaJbetes dodali še besedo meIlitus, kar pa- meni oslajeno z medam.
Kaj se dagaja v telesu, da nastane ta oolezen, rsta prva pajasnHa leta 1889 Minkovski in von Mering, ki sta s Stmsburgu hatela ugotaviti,če je trebušna sli- navka aH pankreas nujna za življenje. S skrhno tkirurška tehnika sta psom odstra- nila ta žleza. Kat pripovedujeja, je že drogi dan pa apemciji hranitelj živali apa- zil, kaka je pasji seč privlačil nenavadna veHka muh. Ka SOlseč prdl'>kali, sa v njem našli velika glukoze (gl101Zdnegasladkorja )iJnsklepali, da je Zlata kriva od- stranitev trebušne slinavke, ki naj bi řzlačala snov za reguliranje presnove slad- karja. Leta 1908 sa to datedaj hipatetičnasna'V rtrebušne slinavke poimena'Vali insulin. Ko pa 80' poskuš'ali hraniti živali, kiso jim wezali <toHeZJO,z žlezo drugih živali aH njenim izvlečkom, niso [meli uspeha. Zdaj je to ra:zumljivo. Iill'sulin je namreč beljakovina, zatO' ga prebavni sokavi in tudi encimi, ki 80 v žlezi, razkro- jiija. Šele, ko sta kanadska raúskovalca Banting in Best rnsuHn ekstrahirala iz pankreasa in ga vhrizgala v obliiki inj:ekcije psom, ,ki so bili brez te žleze, je krvni sladkor v kratkem času padel na normalna vrednost. To se jima je posrečilo leta 1921. No'Vica je kat blisk obkrožila svet in v kmtkem 80insuliJn pričeli dajati tudi ljudem za olajšanje akutnih znamenj diabetesa. žal pa se je kmalu pakazalo, da insulin ne more preprečiti lwmplikaeij te balemi.
Od prve ekstrakeije inffilllinapa do danes so to snov preeej natanano spoznali.
Proizvajajo jo tako imenovani Langerhansovi atočki v trebušni slinavki in JO'iz- ločajo v krvni obtak. Normalen pankreas imal-2 milijona teh atočkov, od ika- terih je vsak velik okoli 200 mikronov (tisočink milimetra) in predsrtavlja okali 2 odstatka žleze. Poleg teh otočkov, ki imajo za apisana notranje izlačanje dobro razvite žilice, pa ima pankreas še druge celice, ki pa posebnem rzvodilu řzločajo v dvanaj,stnikencime za prebava hrane.
Paznamo najmanj 4 tipe eelic Langerhansovega atačka. Alfa eelice izločaja hormon glukagon. Beta celice, ki predstavljajo približno 75 adstatkav atačka, iz- lačaja insulin. Omenjena hormona delujeta nasprotno. Insrulin znižuje krvni slad- kar, glukoza ga zvišuje. Deltaeeliee izločaja horman somatostatin, ki zavira iz- ločanje abeh prejšnjih harmonov. Celice, imenavane PP, pa izločaja horman, ika- terega delovanje še ni pajasnjeno.
Pri narmaJlnem človeku je koneentraeija glukoze v krvi nižja kot 115 mg na 100 ml krvne plazme. Pri diabetikih je velika višja, v ekstremnih primerih lahka daseže do 1000 mg. Zlasti se zviša pa zaužitju agljikovih hidratov, zato sladkorna bolezen najlažje ugotovimo 's pomočj.o tako imenovanega tolerančnega testa. Ose- ba naj poje dalO'čeno količino glukoze in 'llasrlednjih nekaj 'Uf abčasno mel'imo njeno količinO' v krvi. Pri zdravem človeku se koncentracija zvišane glukoze v dveh urah normarli:zira, pri sladkorno balnem 00 kO'ncentracija vetiko višja in se ba pO'časneje normalizirala. Beta celice namreč ta:kO'jreagirajo, proizvedejo več insulina in ga pošljejo v krvni obtok. Ta pavzroča v celicah Vlrsto procesov, !ci lahko sprejmejo več glukaze, jo spremene v energija tel' ,shranijo kot~likO'gen in maščobo.
Vzroki komplikacij pn diabetesu SO'holj zapleteni. Bna O'd komplikacij je zadebelitev osnovnih membran, ki obdajajo kapilare, tO'rejnajtanjše žilice. Ta ode-
belitev otežuje periferni krvni obtok, tako v okončinah kot v nekaterih organih.
Slabše delovanje nekaterih organov pri diabetiku pogojuje tudi dejstvo, da se nji- hove celice prezgodaj starajo. Značilne znake stal'anja celic so opazovali tudi v kulturi celic diabetika, gojenih umetno v lahoratoriju. Domnevajo tudi, da speci- flčni vmesni razgradni produkti glukoze (lkot upr. sOINt) lahko poškodujejo živce in očesno lečo. V zadnjem času pa intenzivno preuoojejo naslednjo hipotezo: ve- lika koncentracija glukoze v krvi povzroča vezavo molekul glukoze z amino-skupi- nami celičnih beljakovin. Proces imenujemo gIikozilacija. V krvi sladkorno bolnih so pogosto našli glikozilirane oblike krvnega barvila. Vprašanje, ali ta hipoteza velja ali ne, ni le akademsko, ampak tudi praktično zelo pomembno. V pozitiv- nem primeru bi bila najboljša preventiva pred komplikacijami zaradi sladkorne bolezni natančno vzdrževanje količine glukoze v krvi.
Različue in pogosto uasprotujoče si ugotovitve o naravi diahetesa dajejo sklepati, da gre za skupine razLičnih obolenj. Ze na osnovi kliničnih opa:wvanj lahko sklepamo, da imanro dve glavni vrsti diabetesa; to je diabetes, ki ,se pojavi v zreli dobi in v mladosti. Pri obeh lahko nastanejo komplikacije.
Prva vrsta, ki se pojavi v zreli dobi, prevladuje in predstavlja več kot 90 od- sto~kov obollenj. Najpogosteje se pojavi pri osebah, ki S'O stare [lad 40 let in so debele. Nastaja počasi, znaki so blagi, preveliko koncentracijo glU!k!ozev krvi na- vadno lahko kontroliramo ~e s samo dieto. Mnogi izmed teh bollnikov imajo do- volj ali ceLo preveč hormona insulina. Diabetes pri ,takih osebah nastane verjetno zaradi obrabljenega mehanizma, s katerim msulin vpliva na celice, da znižajo krv- ni sladkor. Zato ga imenujejo diabetes, ki ni odv.isen od insulina. Z različni:mi po- skusi so dokazali, da je v celicah, ki naj bi jih insulin spodbudil ik:znižanju glukoze, premalo sprejemnikov zanj, tako, da se ga ne more dovolj vezati nanje. Ko so omenjene osebe prisilno shujšale, se je število sprejemnikov povečalo in vse je po- novno potekalo normalno. Dieta in hujš>anjesta torej glavna pl'ipomočka za pre- prečevanje >tevrste sIadkorne bolezmi.
Mladostni diabetes se pojavi bolj iznenada, navadno pri osebah, ki so mlajše od 20 ,let. Za bolezen je značilno zmanjšano število beta celic v trebušni slinav'ki, ki je včasih tako močno, da ostane le 10 odstotkov teh celic. Insulina je premalo, zato se krvni sladkor zviša. Telesna rezerva maščob se mzgraja. Razgradne snovi ZllŮŽ1UJjejopH v krvi, kri postaja lcilsla(acidoza), kar lahko povzmči smrt. Pri tej vrsti sladko:t1nebolezni je insulin nujen.
Vprašanje ~e, kaj uniči beta celice trebušne slinavke. Glede tega so prišli v zadnjem času do zanimivih ugotovitev, ki jih v tem isesltavku nekoliko obširneje obrazlagamo.
Že dolgo vemo, da ima prva oblika diabetesa, ki se pokaže v zrelih letih, po- gostodružinski značaj. Če je diabetičen eden od staršev, rrmaotrok večje mOŽ11oslti, da bo tJudi sam postal diabetik Še več verjetnosti pa je, cla bo postal otrok diabe- tik, če sta oba starša diabetika. To pa ne velja za diabetes v mladosti. NatanČlleje določiti rizičnost nastanka diabetesa je zelo težko, ker imajo poleg staršev pomemb- no vLogo še prehrana, debelost, starost, spol in etnično ozadje. Po drugi straní na- vadno člani iste družine uživajo enako hrano in žive v enakem okolju, zato pojav sladkorne bolezni v družini ne dokazuje neizpodbitno, da gre za dedne dejavnike.
Da bi bolje ločili dedne in druge dejavnike, &0 raziskovalci pred štiridesetimi leH
začeli zasledovati enojajčne dvojČJke.Če je diabetes deden, ga morata dobiti oba dvajčka. V začetku sedemdesetih let so iz Londona poročali o doslej največji sku- pini parovenojajčnih dvojčkov. ReruLtati ISOpakazali, da je dobil diabetes še dru- gi dvajček, če je prvi zbalel za ta baleznija akali petdesetega leta starosti. Če pa je prvi zbolel za boleznijo pred štiddesetrm letom starosti, jo je drugi dabille v po- lavici primerov. Ta pomeni, da so za starostni diabetes odločilni dedni dejavniki, pti mladoletnem pa vpliva na razvoj bdlezni tudi akdlje. POVlsemdrugače so za- čeli raziskovalci preučevati genske vplive pri diabetesfUpo slučajnem odkritju, da
&0' nekateri eelični antigeni, ki določajo his,tokompatibilnost, povezani z pogostej-
šim pojavljanjem določenih bollezni. Ti antigeni so belja:kovine na površini eelic ter arganizmu omogočajo, da spazna tuje ůkivo kot tuj:ka, ter ga zavrne. Pri člo- veku imenujemoskupek teh antigenov HLA sistem. Geni za ta sisltem8'0 na genu št. 6, kje ZJavzemajoštiri mesta A, B, C in D. Ta ugotovi,tev je spodbudila razisko- valee, da so iskali zvew med HLA antigeni in razlnimi boleznimi. V Kobenhavnu sa taiko ugotovili, da pri sladkorno bolnih najdemo določen HLA sisltempogosteje kot pri zdravili. Pri natanonejših raziskava:h so ugotovili, da ga najdemo pagosteje le pri mladOlstnemdiabetesu. Predvsem so ugotovili povezavo med taVJ;stodiabe- tesa ter lokaeijo D na kromosamu. V zadndem času pa SIOIUgotovili,da ima kro- mo'som še neka:tere zaščitne gene za preprečevanje diabetesa. Ti zaščitni geni ispodbujajočlovelmv imunski odgovO'fna škadljive dejavnůJke,ki napadajo beta eeliee pankreasa. To so lseveda lahkJa ugotoviH šele na podlagi dolkazov, da pro- padajo beta eelice zato, ker človek nitma sposobnosti, da bi jih branill pred škod- ljivimi dejavniki. Vsaj pri miših sa našli speeifčne gene, k kontrolrajo imunski od- govor, na tistih mestithhomosoma kat gene za glavne histolw>mpatibilneantigene.
Pri mladostnem diabetesu gre Ilahko tudi za avtoimuno dogajanje. Kot verno, včasih tel0 re'agira protisvojĚm lastnim beljaikovina:min talko poškoiduje svoje last- na tkiva. Pri novo ugortovljenih mla:dastnih diabetikih so že ugatovili protite- lesa proti alfa, beta in delta eelieam Langerhansovih otočkov zdravih ljudi. Pri podrobnejših preiska:vah80' jih našli pri več kOlttreh četrtinah na novo odkritih mladostnih diabetikov, po dveh letih pa le še pri manj kat četrtrni. Pri bolnikih s starastnim diabetesom pa se taka protitelesa le redko pojavijo. Na vprašanje, kaj sproži nastanek teh protiteles, je težkJo odgovoriti. Nekateri menijo, da jih spro- žajo deli celic, ki jih poškodujejo virusi ali škodljive kemikalije. Če res lahko po- škodujejo eelice pankrealsa, ba to potrebno ugotoviti v tkivnih kultur ah pankrea- savih eelic. Nekateri namreč trde, da beta eeliee poškodujejo predvsem bela krvna telesca, ki pridejo v trebušno ,slinél!Vlkozaradi okužbe aH zmadi imunske reakcije.
l1eorijo okužbe potrjuje dejlstvo, da so taki primeri diabetesa pogostejši jeseni in pozimi, ko je več okužb. Stvar pa zaplma ugotovitev, da ,sonašteta protitelesa našli tUidiv serumu zdravih ljudi, ki nimajo nilmkršnega ,diabetesa.
Mažnost, da povzroča mladostni diabetes ViflUS,je dopuščal že ameriški zdravnik Hartis, ki je opazova:l pojav diabetesa neposredno po mumpsu. Ker pa tega razen izjem drogi niso opazovali, ;sklepamo, da je šlo za poseben virus, ali pa so bile osebe, ki so dobile še diabetes, dedno nagnjene k ternu obolenju. Tudi ose- be, ki so že pred rojstvom priš,le v stiikz virusom rdečk, 180 zbolele za diabetesom pagoslteje kot drugi.
Najboljši dokaz, da mlaJdOlstnidiabetes povzročaja virusi, so poskusi na živa- lID. Leta 1968 so preučevaH posebno vaúanta vimsa, ki pov,zroča oocefalomio- karditis, ta je vnetje mažgan in Isrčne mišice pri miših, pri človeku pa vročično obolenje brez posebnih znak!av tega virusa. Pri živalih so ugotovili, da je veliko míši, okužooih s tem virosom, dobilo še diabetes.Pri histološki preiskavi pankre- asa poginulih míši Sol opazili poškodovane beta celice,obdane z belirni krvnič- kami. Virusno etiolDgija !lega diabetesa pa je ddkazal neki Japonec, ki je protite- lesa Itega virusa obarval s fluorescentnim barvilam, ki se sveti živa zdeno, kadar ga obsevaja ultravijolični žarki. Zivalim, okužením 's tem virusam, je Ddstranil pankreas in ga inkmbiral z omenjenim protitelesam. Ta protitel0 se je vezalo le z akuženimi celicami, ki so fluarescirale na posebnem mikroskopu. Flu01'escirale so le beta ceHce. Klinična apazovanja diabetesa, povzrDčenega z virusom, pa ,so po- kazala, da 'SO'živali imele najprej znižano količino glukoze v krvi, ker se je iz pro- padlih celic izločilo velikD insuJina. Kmalu pa se je zaradi pomanjkanja insulina nivo sladkorja zvišal, začel se je izločati z urinom, živali pa 'sa začele veliko jesti in piti, kar 'je značilno za ta diabetes.
Trditev, da mladostni diabetes povzročajo virusi, vsaj pri miših, je kmalu Qmajala ugotovitev, da 'so bile za ta dovzetne le dolačene vrs,te miši. Tudi izkušnje pri drugih baleznih nam namreč kažejQ, da ni talw preprosta trditi, da je vzrQk bDle2'JniIe virus. Zato SOlolmžili z virusi 24 različnih vrst miši. Pa odgovoru na vi- DUsnookužbo ozi11Omazvišano količino sladkorja v krvi ISO'jih razdelili v tri sku- pine, v občutljive, intolemntne za glukDzDter v Qdpame. Skrižanjem so ugatovili, da gre za dedna občutljivOlst ozirama odpornost na okužbo z virusom, kat pov- zročiJteljem sladkome bOllezni.Kot pa se navadno dogaja v znanosti, so ti poskusi na nekatera vprašanja adgovorili, hkrati pa sprožili Dova. Za'llstavi1o se je vpra- šanje, ali gre za l'azlike v beta celicah, ali pri imunskem odgavaru ,samem. Da bi iiključili imunski adgavor telesa, so beta celice gojili v rtlkivnikulími. Tu nanje nisa vplivala imunska dagajanja v telesu. Ko sa jih akužili z virusom, tki lahko povzroči diabetes, so bile celice občutljvih vrst miši bolj poškodavane kot celice tistih vrst, ki k ternu niso bile nagnjene. Pozneje sa ugotovili, da je nagnjenost odvisna od pasebnih celičnih receptorjev, na katere se virusi lahko vežeja. Pa- udariti pa mDramo, da se lahko število celičnih receptorjev za viru se v kulturi spremeni.
Razumljiva je, da so ,kmalu začeli 1skati viruse, ki napadajo človeka in obe- nem povzročajo diabetes. Domnevali so, da gre za virus Ooxadk!ie, ki je pred šti- ridesetimi leti napadel skupino ljudi v kraju z istim imenom v dr~avi New York.
Navadno povzrača težave zgarnjih dihal, boleOine v 'mišicah, pašk!oduje pa lahko še Isrce in možgane. Čeprav Sol po akužbi 's Item vimsom našli pri miših prehodna rahlo zvišan krvni sladkor, sa bile pri histološkem pregledu pankreasa paškodo- vane predvsem celice zunaj Langerhansovih otačkov. Ko pa so virus nekajkmt pre- sadili v kulíme beta celic in ga nanje prilagadili, je pri miših izredno hitl'O pavzra- čH dia:betes. Kmalu pa Sol tudi ugotorvili, da tako reagirajo le določene vrste miši.
Prvi neposredni dokaz, da virus lahko povzroči diabetes, je bil desetIetni de- ček, ki je pa tridnevni balezni z znaki influence padel v komOlin imel 600 mg glu- k:oze v 100 ml krvne plazme. Kljub intenzivni tempiji je po enem tednu umrl. Hi- sltolaška preiskava kankreasa, odvzetega pri obdUlkciji, je pokazala velika belih
krvničk DkDlibeta celie, ki so kazale znake pDškDdbe. PatolDg je zamrznih košček pankreasa za nadaljnje pre~skave. Viru10gi sa košček zdl'Obili in ga dodali edični kulturi, ki je bila Dbčutljiva za virusni diabetes. Že v nekaj dneh sa eelice kazale znake okužbe. Iz njih sa osamili virus, ki je bil podOibenprej imenavanemu Caxae- kie virusu. KDt dakaz, da je ta virus res bolnikav in ne le labara:torijlski k!antami- nant, sa iskali znake okužbe z njim v krvi, ki 800' JO'odvzeli balniku še v času ba- lemi. V krvi, ki SDJO'odvzeli alb prihDdu na zdravljenje, še ni bila prO't1teles,pa enem tednu pa jih je bila veHkD, kar izkljuouje kantaminacijO' eelične kulture in dokazuje, da je bil Dtrok ob zadnji bOilezniO'kužen s tem virusam. Kljub temu pa bi lahka še vedna menili, da je ,bmdiabetes pri otroku slučajen. ZatO' SDvirus, naj- den pri otroku, vbrizgali skupini sprejemljivih in s.kupini adparnih miši. Delna sprejemljive miši, tarej t~S'te,ki niJsa prenesle večjih količin gliUkoze,50' tO' pat iz- pustili. Že v enem tednu je vitsak odstO'tek abČiutljiviJhmiši zbDlel za diabetesO'm, neabčutljive pa sO'Dstale zdnllVe.Pri O'bčutljivih ISO'našli bele krvmčke oikali beta celic tn vitusni antigen v njih.
SkDraj palavica prebivalstva, vsaj v ZDA, je prej ali slej prebolela ta virusna okužba, vendar pri večini ni bila zna1mv poi5kOidovanegapa11lkreasa.MDrda gre za podobna dogajanj,a kOltpri otroški paralizi. Pred cepljenjem S,omnogi preboleli subklinična okužbD, ne da bi SplDhvedeli zanjD.
Ker S,ougotavili, da veli!kO'diabetik!Dvnima prDtiteles pwti ,ternu virosu, iščejD še druge mažne pavzročitelje mladastnega diabetesa. DO'slej še za nOibenega dru- gega nÍ'sa UgDtDViHkDt pDgOlstejšegapavzrDčiJtelja. Morda različni virusi zaporednD paškodujejO' beta eelice in jih kančnD pDpDlnama uničijo. Morda k ternu prispe- vaja kakšni strupi v hrani ali zraku? Že desetletja namreč vemo, <clastrup aloksan lahka uniai te eelice in povzrO'či diabetes. TalkDreagirajo še nekatere druge snDvi.
Ta vedenje je medicina izrabila za zdravljenje tumO'rja, ki je sestavljen iz beta celie in ga 1menujemo insulinom. Na splDšnD pa te snoviraibijo za študij eksperi- mentalnegadiabetesa. Pred nekaj leti SD ljudje pa pamati zaužili IStruPza glO'dalce - vacor. Tisti, ki niso umrli, S'Ůkazali hud diabetes; umrH pa s,o ameli močna pO'Š:kDdovanebeta celice trebušne slinavke. Tudi druge snovi, med njimi žal celo zdravila, nekalikD poškDdujejo beta celice, vendar le-te navadnD DzdravijD. S po-
navljanjem pOŠkDdbpa lahka pdde dO'trajnih posledic.
V i r i: 80na voljo pri avtorici.
LEPOTA JE NEKAJ REDKEGA, ČUDOVITEGA, KAR UMETNIK V TRPUENJU SVOJE DUŠE IZTRGA VESOUNEMU NEREDU. A KO JE USTVARJENA, NI VSEM DANO, DA BI JO VIDEU
Maugham
