U
NIVERZA VL
JUBLJANIF
AKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJODIPLOMSKO DELO
Lan Skoliber
Ljubljana, 2021
U
NIVERZA VL
JUBLJANIF
AKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJOUNIVERZITETNI ŠTUDIJSKI PROGRAM 1. STOPNJE KEMIJA
Kofein kot ligand v koordinacijskih spojinah s platino
DIPLOMSKO DELO
Lan Skoliber
M
ENTOR: doc. dr. Andrej Pevec
Ljubljana, 2021
IZJAVA O AVTORSTVU
diplomskega dela
Spodaj podpisani Lan Skoliber sem avtor diplomskega dela z naslovom: Kofein kot ligand v koordinacijskih spojinah s platino
S svojim podpisom zagotavljam, da:
je diplomsko delo rezultat mojega raziskovalnega dela pod mentorstvom doc. dr.
Andreja Pevca;
sem poskrbel, da so dela in mnenja drugih avtorjev, ki jih uporabljam v
predloženem diplomskem delu, navedena oziroma citirana v skladu z navodili;
se zavedam, da je plagiatorstvo, v katerem so tuje misli oziroma ideje
predstavljene kot moje lastne, kaznivo po zakonu (Zakon o avtorski in sorodnih pravicah – uradno prečiščeno besedilo (ZASP-UPB3) (Ur. list RS, št. 16/2007);
sem poskrbel za slovnično in oblikovno korektnost diplomskega dela;
je elektronska oblika diplomskega dela identična tiskani obliki diplomskega dela.
V Ljubljani, 18. 8. 2021 Podpis avtorja: Lan Skoliber
Zahvala
Na tem mestu bi se rad zahvalil mentorju doc. dr. Andreju Pevcu za ves trud in pomoč, ki mi ju je namenil ob pisanju diplomskega dela. Rad bi se zahvalil tudi družini in dekletu Evi za vso pomoč, spodbudo in motivacijo ob pisanju zaključnega dela. Zahvaljujem se tudi vsakomur, ki je na kakršenkoli način pomagal in prispeval h končnemu izdelku.
Kofein kot ligand v koordinacijskih spojinah s platino Povzetek:
V diplomskem delu sem predstavil štiri koordinacijske spojine s platino(II) kot centralnim ionom in kofeinom kot enoveznim ligandom. To so naslednje spojine: K[PtCl3(caffeine)]
(1), [P(C6H5)3(CH3)][PtCl3(caffeine)] (2), cis-[PtCl(caffeine)(PEt3)2][BF4] (3), cis- [Pt(caffeine)2Cl2]∙0,4H2O (4). Vsem štirim spojinam je skupno, da imajo kot centralni kovinski ion platino(II) ter vsaj eno molekulo kofeina kot ligand. V svojem delu sem se osredotočil na rentgensko strukturno analizo monokristalov, sintezno pot in elementno analizo zgoraj naštetih koordinacijskih spojin.
Ključne besede:
koordinacijske spojine, ligandi, kofein, platina(II), rentgenska analiza, sintezna pot, elementna analiza
Caffeine as ligand in coordination compounds with platinum Abstract:
In my study I presented four coordination compounds with platinum(II) as central ion and caffeine as a monodentate ligand. Those four compounds are: K[PtCl3(caffeine)] (1), [P(C6H5)3(CH3)][PtCl3(caffeine)] (2), cis-[PtCl(caffeine)(PEt3)3][BF4] (3), cis- [Pt(caffeine)2Cl2]∙0,4H2O (4). All four chemical compounds share platinum(II) as central ion and at least one caffeine as ligand. In my work I focused on synthesis, X-ray structure analysis on singlecrystal and elemental analysis of these coordination compounds.
Keywords:
coordination compounds, ligand, platinum(II), X-ray analysis, synthesis pathway, elemental analysis
Kazalo
1.1 Osnove koordinacijskih spojin ... 1
1.2 Ligandi ... 2
1.2.1 Vrste ligandov ... 2
1.2.2 Vez v koordinacijskih spojinah ... 3
1.2.3 Geometrija koordinacijskih spojin... 4
1.3 Kofein ... 6
1.3.1 Osnove o kofeinu ... 6
1.3.2 Kofein in kava ... 6
1.3.3 Kofein kot ligand ... 7
1.4 Osnove o platini ... 8
1.4.1 Splošno o platini ... 8
1.4.2 Spojine s platino(II) ... 10
1.4.3 Cisplatin ... 11
2 Namen diplomskega dela ... 12
3 Rezultati in razprava ... 13
3.1 Rentgenska strukturna analiza monokristalov ... 14
3.1.1 Rentgenska strukturna analiza spojine K[PtCl3(caffeine)], (1) ... 14
3.1.2 Rentgenska strukturna analiza spojine [PPh3Me][PtCl3(caffeine)], (2) ... 17
3.1.3 Rentgenska strukturna analiza spojine cis-[PtCl(caffeine)(PEt3)2][BF4], (3) 19 3.1.4 Rentgenska strukturna analiza spojine cis-[Pt(caffeine)2Cl2]∙0,4H20, (4) .. 21
3.2 Opis sinteznih poti spojin 1,2,3 in 4 ... 23
3.2.1 Opis sintezne poti spojine K[PtCl3(caffeine)], (1) ... 23
3.2.2 Opis sintezne poti spojine [PPh3Me][PtCl3(caffeine)], (2) ... 23
3.2.3 Opis sinteze poti spojine cis-[PtCl(caffeine)(PEt3)2][BF4], (3) ... 23
3.2.4 Opis sintezne poti spojine cis-[Pt(caffeine)2Cl2]∙H20, (4) ... 23
3.3 Elementna analiza spojin 1,2,3 in 4 ... 24
3.3.1 Elementna analiza spojine 1 ... 24
3.3.2 Elementna analiza spojine 2 ... 24
3.3.3 Elementna analiza spojine 3 ... 24
3.3.4 Elementna analiza spojine 4 ... 24
4 Zaključek ... 25
5 Seznam uporabljenih virov ... 26
Seznam uporabljenih kratic in simbolov
L ligand
Me kovina Caffeine kofein
Kazalo preglednic:
Preglednica 1: Primeri ligandov
Preglednica 2: Osnovne geometrijske razporeditve ligandov okoli centralnega iona (atoma)
Preglednica 3: Primerjava ksantina in njegovih derivatov Preglednica 4: Osnovne kemijske in fizikalne lastnosti platine Preglednica 5: Podatki za osnovno celico spojine 1
Preglednica 6: Razdalje koordinacijskih vezi v spojini 1 s centralnim kovinskim ionom Preglednica 7: Koti med centralnim kovinskim ionom in ligandi v spojini 1
Preglednica 8: Podatki za osnovno celico spojine 2 Preglednica 9: Dolžine koordinacijskih vezi v spojini 2
Preglednica 10: Koti med centralnim kovinskim ionom platino(II) in ligandi v spojini 2 Preglednica 11: Podatki za osnovno celico spojine 3
Preglednica 12: Dolžine koordinacijskih vezi v spojini 3
Preglednica 13: Koti med centralnim kovinskim ionom platino(II) in ligandi v spojini 3 Preglednica 14: Podatki za osnovno celico spojine 4
Preglednica 15: Dolžine koordinacijskih vezi v spojini 4
Preglednica 16: Koti med centralnim kovinskim ionom platine(II) in ligandi v spojini 3 Preglednica 17: Delež ogljiika C, vodika H in dušika N v spojini 1
Preglednica 18: Delež ogljika C, vodika H in dušika N v spojini 3 Preglednica 19: Delež ogljika C, vodika H in dušika N v spojini 4
Kazalo slik:
Slika 1: Shematski prikaz molekule kofeina
Slika 2: Primer kofeina kot liganda v koordinacijski spojini K[PtCl3(caffeine)] (1) Slika 3: Platina v trdnem stanju
Slika 4: Strukturna molekula cis-platina
Slika 5: Povezovanje koordinacijskih anionov in kalijevih kationov v kristalni strukturi spojine 1
Slika 6: Spojina 2 z označenim centralnim kovinskim ionom in veznimi ligandi Slika 7: Spojina 3 z označenim centralnim kovinskim ionom in veznimi atomi
Slika 8: Spojina 4 z označenim centralnim kovinskim ionom in koordinacijskimi atomi
1
Uvod
1.1 Osnove koordinacijskih spojin
Začetki koordinacijskih spojin segajo v 2. polovico 19. stoletja, ko so želeli razložiti vzroke za nastanek koordinacijske vezi. Koordinacijskim spojinam pravimo tudi kompleksi. Takšen naziv so dobile, saj so predstavljale, vsaj za tedanje čase, dokaj nenavadne in hkrati nevsakdanje spojine. Glavna posebnost koordinacijskih zvrsti je, da lahko tvorijo intenzivno obarvane raztopine. [1, 2]
Prvi, ki se je ukvarjal s koordinacijskimi spojinami, je bil švicarski kemik Alfred Werner (1866-1919). Leta 1913 je kot prvi anorganski kemik prejel Nobelovo nagrado za kemijo, za predlog oktaedrične strukture koordinacijskih kompleksov elementov prehodnih kovin. V naslednjih letih njegovega delovanja na področju kemije je na osnovi sinteze raziskal in predstavil geometrijsko ter optično izomerijo koordinacijskih kompleksov kobalta Co in platine Pt. Na ta način je postavil temelje današnjega znanja o koordinacijskih spojinah. [1, 2]
Veda o koordinacijskih spojinah je obsežna veja kemije, ki leži na meji med organsko in anorgansko kemijo. Na najlažji način predstavimo koordinacijski kompleks kot spojino, ki ima vsaj en centralni kovinski ion ali atom (Me), na katerega so vezani oziroma koordinirani ligandi (L1,L2,L3…). Centralni ioni ali atomi v koordinacijski zvrsti so večinoma elementi bloka d in f periodnega sistema. [1, 2]
V koordinacijskih spojinah nastopajo vezi, ki nastanejo ob interakciji Lewisove kisline in Lewisove baze. Vlogo Lewisove kisline ima po navadi centralni kovinski ion, medtem ko imajo vlogo Lewisove baze ligandi. Vez nastane s prostim elektronskim parom, ki ga donira ligand. Pravimo ji tudi koordinativna vez. Celotni vsebini, ki zajema tako centralni kovinski ion kot nanj vezane ligande, pravimo koordinacijska sfera. [1, 2]
2
1.2 Ligandi
Ligandi so atomi, skupine atomov, anioni ali zelo redko kationi, ki so okrog centralnega kovinskega iona ali atoma razporejeni v ravnini, v obliki daljice ali v obliki strukture poliedra. [1, 2]
1.2.1 Vrste ligandov
Ligande razvrstimo v več skupin. Razvrščamo jih glede na njihovo veznost oziroma na število donorskih atomov. [1, 2]
V 1. skupino ligandov sodijo enovezni ali monodentatni ligandi, ki centralnemu ionu ali atomu lahko donirajo en elektronski par. V 2. skupino ligandov sodijo dvovezni ali bidentatni ligandi, ki lahko hkrati donirajo dva elektronska para. V 3. skupino ligandov pa sodijo ligandi, ki lahko ob enem donirajo tudi do tri elektronske pare in jim pravimo tridentatni ligandi. Obstajajo tudi ligandi, ki lahko donirajo tudi večje število elektronskih parov naenkrat. [1, 2]
Preglednica 1: Primeri ligandov. [1]
Zapis zvrsti Ime iona, atoma ali molekule Ime liganda Donorski atomi
F- flourid flourido 1xF
Cl- klorid klorido 1xCl
H20 voda akva 1xO
NH3 amoniak amino 1xN
OH- hidroksid hidroksid 1xO
S2- sulfid tio 1xS
C2H8N2 1,4 - etilendiamin etilendiamin (en) 2xN C2O4
2- oksalat oksalat (ox) 2xO
N2H4 hidrazin hidrazin 2xN
C5H7O2 acetilaceton acetilacetonat (acac) 2xO
C5H5N piridin piridin (py) 1xN
[C10H12O8N2]4- etilendiaminotetraacetat EDTA 2xN,4xN
C8H10N402 caffeine caffeine 1xN
3
1.2.2 Vez v koordinacijskih spojinah
Razlaga elektronske strukture in razporeditve v koordinacijskih kompleksih je bila določena eksperimentalno. Razlaga se sklicuje na magnetni moment, ki nam lahko pove število samskih elektronov, prav tako nam je v pomoč pri razlagi vezi tudi barva spojine.
[2]
Leta 1923 je angleški teoretični kemik Nevil Vincent Sidgwick za razlago kemijske vezi v koordinacijskih spojinah uporabil Lewisovo teorijo. Teorija razlaga, da atoma za tvorbo vezi donirata vsak po en elektron, kjer nastane kovalentna vez. Anglež je predpostavil, da ligand v koordinacijskih spojinah donira cel elektronski par za tvorbo kovalentne oziroma koordinativne vezi. Tako so vez poimenovali semipolarna ali koordinativna vez. Na ta način je ligand dobil ime oziroma vlogo Lewisove baze in centralni atom (ion) vlogo Lewisove kisline. [2]
Teorijo je kvantnomehansko nadgradil Linus Pauling in poskusil na podlagi oblike iona ali atoma predvidevati približen tip hibridizacije in prekrivanje orbital centralnega atoma ali iona z orbitalami navzočih ligandov. Paulingova teorija je omogočala prilagoditev elektronske konfiguracije eksperimetnalnim podatkom o magnetnih lastnostih, a jih ni uspela razložiti. [2]
Posledično so v drugi polovici 20. stoletja za razlago vezi v koordinacijskih spojinah posegli po drugi teoriji, in sicer po teoriji kristalnega polja. Že leta 1929 je slednjo zasnoval H. Bethe. Magnetne lastnosti koordinacijskih kompleksov lahko razložimo s vplivom električnega polja ligandov na d-orbitale centralnega iona oziroma atoma. Tako so teorijo kristalnega polja razširili in nadgradili v teorijo polja ligandov. [2]
Osnoven sklep v teoriji kristalnega polja je, da so orbitale v izoliranem ionu degenerirane, tj., da imajo enako energijo. V polju ligandov pride do spremembe in razcepa d-nivojev.
Velikost in način razcepa je predvsem odvisen od jakosti polja ligandov oziroma vrste liganda. Z razcepom d-orbital pa lahko razložimo barvo koordinacijskih spojin. Ob elektronskih prehodih med t2g in eg nivoji se koordinacijski kompleksi obarvajo. [2]
Barvo določa energijska razlika razcepa nivojev. Razlika v energiji pripada ustrezni barvi svetlobe. Večji kot je energijski razcep, bolj se pomikamo proti ultravijoličnemu delu spektra. Enako velja, da manjši kot je energijski razcep, bolj se pomikamo proti infrardečemu delu spektra. Hkrati moramo tudi vedeti, da vse koordinacijske spojine niso obarvane. [2]
4
1.2.3 Geometrija koordinacijskih spojin
Prostorsko razporeditev ligandov okoli centralnega kovinskega atoma ali iona najlažje opišemo z geometrijskim ali koordinacijskim poliedrom (telesom). V določenih primerih je za opis prostorske razporeditve dovolj že geometrijski lik (koordinacijske spojine platine(II) imajo planarno razporeditev ligandov, tj. v eni ravnini). Oblike geometrijski poliedrov so raznolike. [1]
Na geometrijsko razporeditev ligandov vpliva več dejavnikov. Na obliko koordinacijskega poliedra vpliva velikost in naboj centralnega atoma (iona), saj se okoli večjega atoma razporedi večje število ligandov, hkrati pa se okoli centralnega iona z višjim nabojem lahko razporedi manj ligandov (radij se z višanjem pozitivnega naboja manjša). Poleg centralnega atoma (iona) na geometrijsko razporeditev vpliva tudi vrsta in število vezanih ligandov, saj moramo ob vezavi večjega števila ligandov upoštevati tudi vpliv steričnih ovir. [1]
V kemiji in vedah o koordinacijskih zvrsteh poznamo tudi izraz koordinacijsko število.
Gre za število, ki nam pove koliko ligandov je koordiniranih na centralni kovinski ion (atom). Vrednost koordinacijskega števila je prav tako odvisno od zgoraj naštetih dejavnikov. Torej od velikosti in naboja centralnega iona (atoma), vrste in števila ligandov, hkrati je odvisno od geometrijske razporeditve ligandov. Vrednost koordinacijskega števila je po navadi med 2 in 9. Najpogosteje ta vrednost znaša 4 ali 6.
[1]
5
Preglednica 2: Osnovne geometrijske razporeditve ligandov okoli centralnega iona (atoma). [1, 3]
Geometrijska razporeditev ligandov Zgled Koordinacijsko število
linearna 2
kvadratno planarna 4
trikotna 3
tetraedrična 4
oktaedrična 6
kvadratno piramidalna 5
trikotno bipiramidalna 5
6
1.3 Kofein
1.3.1 Osnove o kofeinu
Kofein ali s kemijskim imenom 1,3,7-trimetilksantin (C8H10N402) je alkaloid in predstavlja enega izmed derivatov ksantina. V pogovornem jeziku mu pravimo tudi tein ali guaranin. Ksantini so skupina organskih spojin, ki izhajajo iz enakega ogrodja kot je sama spojina ksantin (C5H4N4O2). Kofein spada v skupino alkaloidov, in sicer v skupino metilksantinov. Poleg kofeina poznamo tudi ostale derivate ksantina. Mednje spadajo tudi izokofein, teofilin in teobromin. Vsi 4 derivati ksantina imajo različne biokemijske učinke. [4]
Preglednica 3: Primerjava ksantina in njegovih derivatov. [6]
1.3.2 Kofein in kava
Izoliran kofein je bel kristaliničen prašek z intenzivnim in zelo grenkim okusom. Najbolj znan produkt, ki ima večjo vsebnost kofeina je kava. Kava uspeva v tropskem in subtropskem pasu, natančneje, najdemo jo v Srednji in Južni Ameriki ter v Afriki in Aziji.
Za najbolj znano in največjo proizvajalko kave velja Brazilija. [4]
Osnovi proces pridobivanja kofeina je dekofenizacija kavovcev in različnih vrst čajevcev.
Znanstveno gledano je spada kofein med kardio stimulante in diuretike. Najpogostejši učinki zauživanja kave so občutek večje koncetracije in pozornosti ter hkrati dvig energije. Posledice zauživanja kave so tudi razširjene zenice in dihalne poti, pospešitev utripa. Glavni razlog za to je sproščanje adrenalina ob zaužitju kave. [4, 5, 7]
Ksantin Kofein Izokofein Teofilin Teobromin
M [g/mol] 152,111 194,194 194,194 180,164 180,164
Molekulska formula C5H4O2N4 C8H10N4O2 C8H10N402 C7H8N4O2 C7H8N4O2
Strukturna formula
7
1.3.3 Kofein kot ligand
Kofein ni le svetovno poznana sestavina za kavo, ampak je tudi ligand v spojinah citostatikov. Ena molekula kofeina vsebuje štiri atome dušika, a le eden sodeluje v koordinacijski vezi na centralni ion v spojinah, ki jih bom opisal v pričujočem diplomskem delu. [4]
Kofein tvori koordinacijsko vez na dušiku N9. [7] Shematski prikaz molekule kofeina z označenimi mesti na obroču je prikazan na sliki 1, primer molekule kofeina kot liganda pa na sliki 2.
Slika 1: Shematski prikaz molekule kofeina.
Slika 2: Primer kofeina kot liganda v koordinacijski spojini K[PtCl3(caffeine)] (1). [16]
8
1.4 Osnove o platini
1.4.1 Splošno o platini
Platina spada med plemenite kovine, skupaj s kovinami kot so zlato, srebro in paladij.
Kljub temu, da spada v skupino plemenitih kovin, platina nima tako dolge zgodovine in tradicije kot jo imata srebro in zlato. [10]
Platino so prvi odkrili španski konkvistadorji. V Južni Ameriki so v 16. stoletju med iskanjem zlata naleteli na neznano kovino. Žlahtna kovina je bila prvič omenjena v pisanem viru leta 1557, katerega avtor je Julius Caesar Scalinger. Kovino so pred zapisom omenjenega vira uporabljali že Indijanci, a za odkritelja platine je bil uradno proglašen 1.
španski guverner Louisane Antonio de Ulloa. Leta 1735 naj bi na potovanju po Peruju v Južni Ameriki poročal o kovini, ki jo danes poznamo po imenu platina. Ta se do konca 19. stoletja zaradi težke obdelave in nečistoč uporabljala le za nakit. [10]
Platina je element 10. skupine oziroma 8. (VIII) stranske skupine periodnega sistema.
Kemijska oznaka za platino je Pt in spada med elemente kovin prehoda oziroma v skupino prehodnih elementov. Prav tako spada v skupino platinskih kovin oziroma platinoidov, v katero spada še naslednjih 5 kovin. To so rodij, rutenij, paladij, iridij in osmij. Elektronska konfiguracija platine je [Xe] 6s1 5d9, kjer sta najpogostejši oksidacijski števili +2 in +4.
Poznamo tudi večje število izotopov z masnimi števili od 168 do 202. [10, 2]
Preglednica 4: Osnovne kemijske in fizikalne lastnosti platine. [10]
Lastnost Vrednost
Tališče 2041,4 K
Vrelišče 4098 K
Elektronska konfiguracija [Xe]4f145d96s1 Molekulska masa 195,087 g/mol Oksidacijska stanja 6
Izparilan toplota 510 kJ/mol Talilna toplota 19,6 kJ/mol Specifična toplota 130 J/(kgK) Toplotna prevodnost 71,6 W/(mK)
9
Slika 3: Platina v trdnem stanju. [11]
Platina je sivo-bela, žilava in zelo težka kovina. V sledovih jo najdemo v bakrovih in nikljevih rudah. Platina je neobhodna pri izdelavi laboratorijske opreme. Najdemo jo v laboratorijskih pripomočkih kot so termoelementi, lončki, kontakti in inertne elektrode.
[10]
Pri nizkih temperaturah dokaj nereaktivna, a pri višjih moramo biti ob delu z njo zelo previdni, saj reagira z mnogimi elementi. Platina se uporablja kot nakit, v avtomobilskih katalizatorjih za čiščenje izpušnih plinov ter tudi v gorivnih celicah. [10]
10
1.4.2 Spojine s platino(II)
Vse 4 spojine, ki jih bom opisal v diplomskem delu vsebujejo platino(II) kot centralni ion. Te štiri spojine so K[PtCl3(caffeine)], [P(C6H6)3(CH3)][PtCl3(caffeine)], cis- [PtCl(caffeine)(PEt3)3][BF4] in cis-[Pt(caffeine)2Cl2]∙0,4H20. Vse štiri spojine si delijo dve enaki lastnosti, in sicer vse imajo platino(II) kot centralni ion in vezano vsaj eno molekulo kofeina kot liganda. [8, 9, 12, 14]
Platina je obstojna v atomarnem oksidacijskem stanju (Pt0) in v oksidacijskih števil +2 ter +4. Žlahtne kovine med katere spada tudi platina se ne raztapljajo v kislina, načeloma pa reagirajo z zlatotopko. Zlatotopka je zmes dušikove(V) in klorovodikove kisline v razmerju 1:3. Platina reagira z zlatotopko po naslednji reakciji. [2]
Pt + 4HNO3 + 6HCl → H2PtCl6 + 4NO2 + 4H2O
Iz platine v osnovnem stanju bi ob reakciji v zlatotopki dobili platino v oksidacijskem stanju +4. Z redukcijo K2PtCl6 pa z AgClO4 platino v oksidacijskem številu +2 v obliki [Pt(H2O)4]2+. Slednja koordinacijska spojina bi v vodnih raztopinah reagirala z drugimi ligandi, kjer bi prišlo do zamenjave ligandov. [2]
Iz platine z oksidacijskim število +2 bi lahko tvorili tudi citostatike. Citostatiki so zdravila, ki se uporabljajo med kemoterapijo, torej za zdravljenje raka. Delujejo na ta način, da ubijajo rakaste celice. Kljub temu, da ubijajo mlade rakaste celice, poškodujejo tudi zdrave celice v telesu. Gre za celice organov, ki se stalno obnavljajo, kot so npr. lasje.
[8, 9]
11
1.4.3 Cisplatin
Cisplatin (cis-platin) je bil sintetiziran že leta 1845. Prvi, ki mu je uspela sinteza cisplatina je bil italijanski kemik Michele Peyrone. Dolgo časa je bil poznan pod imenom Peyronov klorid. Za očeta uporabe cisplatina v zdravstvene namene velja biofizikalni kemik Barnett Rosenberg. Ta je opazil, da so se celice bakterij E. coli ob dodatku cisplatina nehale deliti, kar je spretno uporabil za zdravljenje rakavih obolenj. [12, 13]
Cisplatin je nasplošno univerzalna učinkovina za zdravljenje različnih vrst raka, kot so sarkomi, karcinomi, limfomi in tumorji zarodnih celic. Cisplatin predstavlja prvega izmed alkilirajočih citostatikov. V celicah se cisplatin veže na DNK in povzroči apoptozo rakave celice. [12,13]
Slika 4: Strukturna formula cis-platina. [12]
12
2 Namen diplomskega dela
Moje diplomsko delo je pregled že znanih koordinacijskih spojin platine(II) s kofeinom kot ligandom. Kofein je alkaloid in spada v skupino ksantinov. V diplomskem delu sem opisal in predstavil štiri koordinacijske spojine, ki imajo skupen kovinski centralni ion ter hkrati vezano vsaj eno molekulo kofeina kot liganda. Platina spada med kovine prehoda in tvori koordinacijske vezi z elektroni iz d bloka orbital.
Pregled koordinacijskih spojin platine(II) s kofeinom kot ligandom sem ustvaril s pomočjo najdenih virov in opisov. V svojem diplomskem delu sem predstavil in opisal sintezne poti, ki vodijo do končnega produkta. Prav tako sem iz že znanih podatkov iz literature opisal kristalne strukture obravnavanih spojin in zbral rezultate njihovih elementnih analiz.
13
3 Rezultati in razprava
Citostatiki so zdravila, ki jih uporabljajo bolniki za zdravljenje različnih vrst raka med kemoterapijo. Kemoterapija pomeni uporaba kemičnih snovi za zdravljenje bolezni, v tem primeru za zdravljenje raka. Citostatiki med zdravljenje uničujejo rakaste celice, tj.
mlade hitro se deljive celice. Na žalost pa citostatiki ubijejo tudi določeno število zdravih celic. [8, 9, 12, 14]
Cisplatin je prvo razvito zdravilo s kovinskim ionom v koordinacijski spojini, a ga še vedno uporabljamo v največjih količinah za zdravljenje različnih vrst raka. Zaradi mnogih stranskih učinkov cisplatina smo bili primorani iskati nove rešitve z manjšim številom stranskih učinkov. [8, 9, 12, 14]
Kofein je inhibitor DNA popravljalnega mehanizma. Dokazano je bilo, da kofein pripomore k višjem uničenju celic, katerega je povzročil cisplatin (cis-Pt(Cl2)(NH3)2).
Prav tako kofein inhibira post-replikacijo popravljanega mehanizma rakavih celic, katerega vzrok so bile UV in kemično povzročene poškodbe. [8, 9, 12, 14]
Cis-[PtCl(caffeine)(PEt3)2][BF4] podobni metilirani derivati ksantina so bili poznani že pred 30 leti. Cramer in sodelavci so poročali, da K[PtCl3(caffeine)] pospešuje antikancerogeno aktivnost proti limfatični levkemiji na miših. Ob tem so tudi razvili in potrdili kristalno strukturo koordinacijskega kompleksa [MePh3P][PtCl3(caffeine)]. [8, 9, 12, 14]
Poleg koordinacijskih spojin s platino kot centralnim kovinskim ionom so potrdili tudi ostale kovinske koordinacijske komplekse s protitumorno, antikancerogeno in protigljivično aktivnostjo. Te spojine vsebujejo Ni(II), Cu(II), Zn(II), Cd(II), Au(III) kot centralni kovinski ion v koordinacijskem kompleksu. [8, 9, 12, 14]
14
3.1 Rentgenska strukturna analiza monokristalov
3.1.1 Rentgenska strukturna analiza spojine K[PtCl3(caffeine)], (1) Preglednica 5: Podatki za osnovno celico spojine 1. [8]
Empirična kemijska formula spojine 1 je C16H20Cl6KN8O4Pt2. Molska masa znaša 1030,38 g/mol. Rentgenska strukturna analiza spojine 1 je bila izvedena na Oxford Diffraction Gemini S Four-circle diffractometer s Sapphire CCD detektorjem. Ta je bil opremljen z grafitnim monokromatorjem MoKα s svetlobo pri λ=0,7107 Å. [8]
Centralni kovinski ion v koordinacijski spojini 1 je platina(II). Kovinski ion ima v spojini 1 kvadratno planarno strukturo, kjer eden izmed ligandov leži nekoliko iz ravnine.
Platina(II) je obdana s štirimi ligandi, in sicer s tremi kloridnimi ioni in eno molekulo kofeina. [8]
Spojina 1 ima monoklinski kristalni sistem in pripada C2/c prostorski skupini. V monoklinskem kristalnem sistemu so vse tri stranice (Preglednica 5) različno dolge, med tem ko imata kota α in γ vrednost 90,0 ⁰ ter kot β 92,129(3) ⁰ (Preglednica 5). [8]
Preglednica 6: Razdalje koordinacijskih vezi v spojini 1 s centralnim kovinskim ionom. [8]
Ligandi so v spojini 1 okoli centralnega kovinskega iona razvrščeni v skoraj popolni kvadratno planarni strukturi, kjer kofein delno izstopa iz ravnine. Dolžine vezi
Spojina 1: K[PtCl3(caffeine)]
a 22,0397(8) [Å]
b 13,9616(6) [Å]
c 10,3265(4) [Å]
α 90,0 [⁰]
β 92,129(3) [⁰]
γ 90,0 [⁰]
Volumen 3175,4(2) [Å3]
Vez Razdalja [Å]
Pt1-N9 2,014(6)
Pt1-Cl3 2,290(2)
Pt1-Cl2 2,292(2)
Pt1-Cl1 2,293(2)
15
(Preglednica 6) med kloridnimi ligandi in platino(II) so skoraj identične. Vez Pt1-N9 je krajša od vseh vezi med platino(II) in kloridnimi ligandi (Preglednica 6). [8]
Preglednica 7: Koti med centralnim kovinskim ionom in ligandi v spojini 1. [8]
V Preglednici 7 so navedeni koti med platinskim(II) kationom in ligandi v kristalni strukturi spojine 1. Iz velikosti kotov se vidi, da kvadratno planarna razporeditev okoli centralnega atoma ni idealna. V idealni kvadratno planarni strukturi bi omenjeni koti znašali 90 in 180 ⁰. [8]
Na sliki 2 je prikazana molekulska struktura spojine 1. Vidi se, da je imidazolski obroč in s tem celotna ravnina na kateri leži ligand kofein zasukana glede na koordinacijski ravnino okoli centralnega atoma. Kot med obema ravninama je 80,4 ⁰. [8]
Ker so razdalje med kalijevimi kationi v strukturi spojine 1 in kloridnimi ligandi v območju od 3.12 do 3.27 Å lahko med njimi tudi pričakujemo šibke interakcije in s tem tvorbo polimerne kristalne strukture spojine 1. Na sliki 5 je prikazano povezovanje med anionsko koordinacijsko zvrstjo [PtCl3(caffeine)]- in kalijevimi ioni v kristalni strukturi spojine 1. Kalijevi kationi so oktaedrično obdani s štirimi kloridnimi ligandi in dvema kisikovima atomoma od dveh kofeinskih ligandov na razdalji 2,71 Å. [8]
Vez Kot [⁰]
N9-Pt1-Cl3 87,58(18) N9-Pt1-Cl2 177,89(17) N9-Pt1-Cl1 90,39(7) Cl3-Pt1-Cl2 90,32(18) Cl3-Pt1-Cl1 177,83(8) Cl2-Pt1-Cl1 91,72(8)
16
Slika 5: Povezovanje koordinacijskih anionov in kalijevih kationov v kristalni strukturi spojine 1. [16]
17
3.1.2 Rentgenska strukturna analiza spojine [PPh3Me][PtCl3(caffeine)], (2) Preglednica 8: Podatki za osnovno celico spojine 2. [9]
Enostavna kemijska formula spojine 2 je C27H28Cl3N4O2PPt. Molska masa znaša 772,97 g/mol. Rentgenske meritve monokristala spojine 2 so bile opravljene na Picker FACS-I difraktometru z uporabo grafitnega monokromatorja MoKα s svetlobo pri λ=0,7093 Å.
[9]
Podobno kot spojina 1, je tudi spojina 2 sestavljena iz kationov in anionov (Slika 5). V spojini 2 ima vlogo kationa [P(Ph)3Me]+ in vlogo aniona [PtCl3(caffeine)]-. Razlika med spojino 1 in spojino 2 je, da je kationski del spojine 2 večji kot pri spojini 1. [9]
Centralni kovinski ion platina(II) ima kvadratno planarno geometrijo, a ne idealno. Kot pri spojini 1 so ligandi delno zamaknjeni iz ravnine. [9]
Slika 6: Spojina 2 z označenim centralnim kovinskim ionom in donorskimi atomi ligandov. [17]
Spojina 2: [PPH3Me][PtCl3(caffeine)]
a 12,332(5) [Å]
b 13,230(6) [Å]
c 8,712(4) [Å]
α 97,07(2) [⁰]
β 99,78(4) [⁰]
γ 93,63(1) [⁰]
Volumen 1385 [Å3]
18
V spojini 2 so na centralni kovinski ion platina(II) vezani trije kloridni ioni in ena molekula kofeina. Kofein je v koordinacijskem kompleksu vezan preko prostega imidazolnega dušika. Spojina 2 ima triklinski kristalni sistem in pripada prostorski skupini P-1. V triklinskem kristalnem sistemu so vse stranice različno dolge, prav tako so vsi koti različni. Torej velja a≠b≠c in α≠β≠γ. [9]
Preglednica 9: Dolžine koordinacijskih vezi v spojini 2. [9]
Dolžine vezi med centralnim kovinskim ionom platino(II) in kloridnimi ioni (Preglednica 9) so nekoliko daljše, a podobne kot v spojini 1. Kot med ravnino na kateri leži kofeinski ligand in kvadratno planarno koordinacijsko ravnino okoli Pt(II) pa je nekoliko manjši (73,4⁰) kot v primeru enake koordinacijske zvrsti spojine 1 (80,4 ⁰). [9]
Preglednica 10: Koti med centralnim kovinskim ionom platino(II) in ligandi v spojini 2.
[9]
Iz Preglednice 10 lahko razberemo, da geometrijska razporeditev ligandov okoli centralnega iona ni popolnoma kvadratno planarna. Kot pri N9-Pt-Cl2 je 179,1 ⁰ in pri Cl3-Pt-Cl1 znaša 176,24 ⁰. Razlika do idealnega kota 180 ⁰ je zelo majhna. [9]
Zaradi velikosti in narave kationa, v kristalni strukturi spojine 2 tudi ne najdemo pomembnejših interakcij med kationi in anionskimi koordinacijskimi zvrstmi. To se opazi tudi v trans-vplivu. Dolžina vezi Pt1-Cl2, ki je trans na kofeinski ligand je nekoliko krajša od ostalih dveh Pt-Cl vezi. Tega v spojini 1 ne opazimo zaradi interakcije kloridnih ligandov s kationom. [9]
Vez Razdalja [Å]
Pt1-N9 2,021(5)
Pt1-Cl3 2,301(2)
Pt1-Cl2 2,294(2)
Pt1-Cl1 2,308(2)
Vez Kot [⁰]
N9-Pt-Cl2 179,1(1) Cl3-Pt-Cl1 176,24(5) N9-Pt-Cl3 89,1(1) N9-Pt-Cl1 89,1(1) Cl2-Pt-Cl3 90,85(6) Cl2-Pt-Cl1 90,88(5)
19
3.1.3 Rentgenska strukturna analiza spojine cis-[PtCl(caffeine)(PEt3)2][BF4], (3) Preglednica 11: Podatki za osnovno celico spojine 3. [15]
Enostavna kemijska formula spojine 3 je C20H40BClF4N4O2P2Pt. Njena molska masa znaša 747,90 g/mol. Rentgenska strukturna analiza je bila izvedena s Picker Four-cicle Diffractometer z radiacijo MoKα. Svetloba, ki so jo uporabili je bila enaka λ=0,7107 Å.
[15]
Sestava spojine 3 je podobno kot spojini 1 in 2 ionska. Kationski del predstavlja [PtCl(caffeine)(PEt3)2]+, medtem ko je anion [BF4]-. Na centralni kovinski ion platina(II) so koordinativno vezani štirje ligandi, in sicer kloridni anion Cl-, molekula kofeina in dve molekuli trietilfosfina (Slika 5). Za razliko od koordinacijskih spojin 1 in 2 je v spojini koordinacijska zvrst, v kateri je Pt(II) koordiniran ligand kofein, kation. [15]
Ligandi okoli centralnega kovinskega platinskega(II) iona so razporejeni v kvadratno planarni razporeditvi. Molekuli trietilfosfina sta v medsebojni cis-koordinaciji. [15]
Slika 7: Spojina 3 z označenim centralnim kovinskim ionom in veznimi atomi. [17]
Spojina 3: cis-[PtCl(caffeine)(PEt3)2][BF4]
a 1,1766(6) [Å]
b 1,4428(5) [Å]
c 0,9002(4) [Å]
α 97,28(4) [⁰]
β 97,69(4) [⁰]
γ 100,96(5) [⁰]
Volumen 1,469(1) [nm3]
20
Spojina 3, prav tako kot spojina 2, kristalizira v triklinskem kristalnem sistemu in v prostorski skupini P-1. To pomeni, da so dolžine stranic osnovne celice spojine 3 različne, prav tako tudi koti. Torej velja, da a≠b≠c in α≠β≠γ. [15]
Preglednica 12: Dolžine koordinacijskih vezi v spojini 3.[15]
Iz Preglednice 12 je razvidno, da je dolžina vezi Pt-Cl (2,334 Å) daljša kot katerakoli vez Pt-Cl v spojinah 1 in 2. Tudi razdalja med platino(II) kot centralnim kovinskim atomom in imidazolnim dušikom, preko katerega je vezan ligand kofein na platino, je daljša (2,15 Å) kot v primeru spojin 1 in 2. Tudi kot med ravnino na kateri ležo kofeinski ligand in ravnino kvadratno planarne koordinacije okoli Pt(II) centralnega iona (81,4⁰) je večji, kot v spojinah 1 in 2. [15]
Preglednica 13: Koti med centralnim kovinskim ionom platino(II) in ligandi v spojini 3.
[15]
Tako spojina 3, kot obe njeni predhodnici (spojina 1 in spojina 2), nima idealne kvadratno planarne strukture. Iz Preglednice 13 lahko razberemo, da je odstopanje od 180 in 90⁰ precejšnje. [15]
Vez Razdalja [Å]
Pt-Cl 2,333(4) Pt-N9 2,15(1)
Pt-P1 2,253(4) Pt-P2 2,255(5)
Vez Kot [⁰]
P1-Pt-Cl 86,52 P1-Pt-P2 98,41 P1-Pt-N1 169,14
N1-Pt-Cl 84,54 N1-Pt-P2 90,94 P2-Pt-Cl 174,72
21
3.1.4 Rentgenska strukturna analiza spojine cis-[Pt(caffeine)2Cl2]∙0,4H20, (4) Preglednica 14: Podatki za osnovno celico spojine 4. [14]
Enostavna kemijska formula spojine 4 je C16H20Cl2N8O4Pt,(0,4)H20, molska masa je 661,19 g/mol. Rentgenska strukturna analiza spojine 4 je bila izvedena na Nicolet R3m difraktometrom z uporabo CuKα grafitnim monokromatorjem s svetlobo λ=1,5406 Å.
[14]
Na centralni Pt(II) ion sta koordinirana dva kofeinska liganda in dva kloridna aniona (Slika 6). Razporeditev ligandov okoli centralnega iona je cis-kvadratno planarna.
Koordinacijska zvrst je nevtralna molekula, kjer leži centralni atom Pt(II) na dvoštevni osi in razpolavlja kota Cl1-Pt1-Cl1B in N4-Pt1-N4B. Asimetrična enota je polovica molekule prikazane na sliki 6. [14]
Slika 8: Spojina 4 z označenim centralnim kovinskim ionom in koordinacijskimi atomi.
[17]
Spojina 4: cis-[Pt(caffeine)2Cl2]∙0,4H20
a 13,156(2) [Å]
b 13,156(2) [Å]
c 12,734(2) [Å]
α 90 ⁰
β 90 ⁰
γ 90 ⁰
Volumen 2204 [Å3]
22
Spojina 4 kristalizira v tetragonalnem kristalnem sistemu, v prostorski skupini P42/n. Značilnost tetragonalnega kristalnega sistema je, da imajo koti osnovne celice vsi 90,0 ⁰.
Torej velja α=β=γ. Poleg tako za tetragonalni kristalni sistem velja, da sta stranici a in b enako dolgi, medtem ko ima stranica c različno dolžino. Velja a=b≠c. [14]
Preglednica 15: Dolžine koordinacijskih vezi v spojini 4.[14]
Razdalja Pt-Cl vezi je v spojini 4 podobna kot v spojinah 1 in 2, ter krajša kot v spojini 3 (Preglednica 15). Tudi razdalja Pt-N je bliže razdaljam v spojinah 1 in 2, kot pa v spojini 3. Kot med ravnino na kateri leži kofeinski ligand in kvadratno planarno koordinacijsko ravnino okoli Pt(II) je 84,7⁰. To je celo več, kot v spojini 3. Kot med obema ravninama na katerih ležita oba kofeinska liganda je 72,5⁰. [14]
Preglednica 16: Koti med centralnim kovinskim ionom platino(II) in ligandi v spojini 3.
[14]
Kvadratno planarna koordinacija okoli Pt(II) iona tudi v primeru spojine 4 ni idealna (Preglednica 16). V kristalni strukturi spojine 4 so še prisotne molekule vode v nestehiometrični količini glede na koordinacijsko molekulo. [14]
Vez Razdalja [Å]
Pt-Cl1 2,271(2) Pt-Cl2 2,271(2) Pt-N9 2,029(5) Pt-N9ʹ 2,029(5)
Vez Kot [⁰]
Cl1-Pt-N9 89,0(1) N9-Pt-Cl2 177,8(2) N9-Pt-N9ʹ 90,4(3) Cl1-Pt-Cl2 91,7(1) Cl1-Pt-N9ʹ 177,8(2) Cl2-Pt-N9ʹ 88,9(1)
23
3.2 Opis sinteznih poti spojin 1,2,3 in 4
3.2.1 Opis sintezne poti spojine K[PtCl3(caffeine)], (1)
Raztopino K2PtCl4 (4,20 g) v vodi (50 mL) stresamo z ogljem in ji nato prilijemo raztopino kofeina (3,90 g) v vodi (80 mL), ki smo ji dodali 0,5 M raztopino klorovodikove kisline (40 mL). Oranžnordečo raztopino segrevamo eno uro na 60 ⁰C in jo potem pustimo stati dva dni. Nato raztopino odfiltriramo in oranžnordečo trdno snov speremo z vodo in sušimo v vakuumu pri 40 ⁰C preko noči. Tako posušeno prašno snov raztopimo v vroči raztopini metanola in vode. Pri ohlajanju filtrata te raztopine preko noči v hladilniku izpadejo oranžni kristali spojine 1. [8]
3.2.2 Opis sintezne poti spojine [PPh3Me][PtCl3(caffeine)], (2)
Spojina 2 je bila pripravljena pri reakciji 0,249 g K2PtCl4 in 0,116 g kofeina v 10 mL vode. Reakcijska zmes se je mešala štiri dni. Nato se 1,5 mL te raztopine razredči s 15 mL H20 in doda 1,5 mL 0,2 M raztopine [PPh3Me]Cl. Raztopino odparimo do suhega in dobimo bledorumeno viskozno snov. Z ekstrakcijo te trdne snovi s 5 mL metanola dobimo rumeno raztopino, ki jo pustimo odparevati pet dni. Nastanejo rumeni kristali spojine 2. [9].
3.2.3 Opis sinteze poti spojine cis-[PtCl(caffeine)(PEt3)2][BF4], (3)
Sintezna pot za spojino 3 je enaka kot pri spojini 1, le da pri kristalizaciji spojino produkta v metanolu pustimo v hladilniku štiri dni in ne samo preko noči. [15]
3.2.4 Opis sintezne poti spojine cis-[Pt(caffeine)2Cl2]∙H20, (4)
Raztopina 0,083 g kofeina v diklorometanu je bila po kapljicah dodana v mešajočo se raztopino 0,237 g [Pt2Cl2(PEt3)4][BF4] v diklorometanu in v dušikovi atmosferi pri temperaturi 25 ⁰C. Med tri urnim mešanjem je raztopina odparevača pod znižanim tlakom do majhnega volumna. Ob dodatku Et2O je izpadla bela oborina cis-
[PtCl(caffeine)(PEt3)2][BF4]. Kristali spojine 3, primerni za rentgensko strukturno analizo so bili dobljeni pri počasni parni difuziji dietiletra v raztopino bele oborine cis- [PtCl(caffeine)(PEt3)2][BF4] raztopljene v diklorometanu. [14]
24
3.3 Elementna analiza spojin 1,2,3 in 4
3.3.1 Elementna analiza spojine 1
Preglednica 17: Delež ogljika C, vodika H in dušika N v spojini 1. [8]
Iz Preglednica 17 lahko odčitamo, da se eksperimentalni rezultati ne razlikujejo bistveno od teoretičnih izračunov. Do največjega odstopanja je prišlo pri ogljiku, in sicer za 4,23
%, medtem ko je do najmanjšega odstopanja prišlo pri vodiku, in sicer za 1,06 %. [8]
3.3.2 Elementna analiza spojine 2
Elementne analize za spojino 2 nisem našel.
3.3.3 Elementna analiza spojine 3
Preglednica 19: Delež ogljika C, vodika H in dušika N v spojini 4. [15]
Iz Preglednica 19 lahko odčitamo, da se eksperimentalni in teoretični rezultati ujemajo.
Do največjega odstopanja je prišlo pri dušiku, in sicer za -1,20 %, medtem ko je do najmanjšega odstopanja prišlo pri vodiku, in sicer za -0,55 %. [15]
3.3.4 Elementna analiza spojine 4
Preglednica 18: Delež ogljika C, vodika H in dušika N v spojini 3. [14]
Iz Preglednica 18 je razvidno, da so eksperimentalni podatki skladni teoretičnim. Do najmanjšega odstopanja je prišlo pri ogljiku, in sicer za 1,58 %, medtem ko je do največjega odstopanja prišlo pri vodiku, in sicer za 6,31 %. [14]
Element C H N
Teoretično [%] 17,97 1,88 10,48
Eksperimentalno [%] 17,21 1,86 10,13
Element C H N
Teoretično [%] 29,04 3,17 16,94
Eksperimentalno [%] 28,58 2,97 16,62
25
4 Zaključek
Opisal sem štiri koordinacijske spojine s platino(II) kot centralnim kovinskim ionom in kofeinom kot ligandom in s kemijskimi formulami: K[PtCl3(caffeine)] (1), [PPh3Me][PtCl3(caffeine)] (2), cis-[PtCl(caffeine)(PEt3)3][BF4] (3), cis- [Pt(caffeine)2Cl2]∙H20 (4). Vse štiri koordinacijske spojine so bile predhodno že opisane in raziskane. Iz že narejenih raziskav in virov sem črpal podatke za diplomsko delo. V raziskanih virih so avtorji opravili rentgensko strukturno analizo, IR in NMR analizo ter elementno analizo vseh štirih koordinacijskih spojin (spojine 1,2,3 in 4). Vsem štirim koordinacijskim spojinam je skupno to, da vsebujejo platino(II) kot centralni kovinski kation, vsaj en kloridni anion in molekulo kofeina kot ligand. Namen raziskavsintez in karakterizacij koordinacijskih spojin s platino(II) in kloridnimi ligandi je tudi v tem, da tvorijo citostatike. Citostatiki so zdravila oziroma kemoterapevtiki, ki jih uporabljajo pri zdravljenju nekaterih vrst raka.
26
5 Seznam uporabljenih virov
[1] B. Čeh: Splošna kemija. Ljubljana: UL, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo 2018, str. 298-333.
[2] F. Lazarini, J. Brenčič: Splošna in anorganska kemija. 3. izdaja. Ljubljana: UL, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo 2011, str. 240-281.
[3] Koordinacijska geometrija. Wikipedia, the free encyclopedia.
https://sl.wikipedia.org/wiki/Koordinacijska_geometrija/ (pridobljeno 28. maj 2021) [4] Caffeine. Wikipedia, the free encyclopedia. https://sl.wikipedia.org/wiki/Kofein/
(pridobljeno 29. maj 2021)
[5] Kava. Wikipedia, the free encyclopedia. https://sl.wikipedia.org/wiki/Kava/
(pridobljeno 29.maj 2021)
[6] Xanthine. Wikipedia, the free encyclopedia. https://en.wikipedia.org/wiki/Xanthine (pridobljeno 30.maj 2021)
[7] Caffeine. https://www.chemicalforums.com/index.php?topic=46530.0 (pridobljeno 3.maj 2021)
[8] S. Jovanović, R. Puchta, O. Klisurić, Ž. D. Bugarčić: Crystal structure of K[PtCl3(caffeine)] and its interactions with important nitrogen-donor ligands. Journal of Coordination Chemistry. 2016, 69, 735-747.
[9] R. E. Cramer, D. M. Ho, W. V. Doorne, J. A. Ibers, T. Norton, M. Kashiwagi:
Triphenylmethylpjosphonium Trichloro(caffeine)platinum(II), [P(C6H5)3(CH3)][PtCl3(caffeine)], Structure and Anticancer Activity. Inorg. Chem. 1981, 20, 2457-2461.
[10] Platinum. Wikipedia, the free encyclopedia. https://en.wikipedia.org/wiki/Platinum (pridobljeno 5. maj 2021)
[11] Platina v trdnem stanju. https://www.azom.com/article.aspx?ArticleID=1238 (pridobljeno 5. maj 2021)
27
[12] Cisplatin. Wikipedia, the free encyclopedia. https://sl.wikipedia.org/wiki/Cisplatin (pridobljeno 13. avg. 2021)
[13] B. Čeh: Anorganska kemija. 1. izdaja. Ljubljana: UL, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo 2019, str. 258.
[14] D. M. L. Goodgame, P. B. Hayman, R. T. Riley, D. J. Williams: Caffeine Complexes of Platinum(II): Crystal Structure of Cis-[Pt(caffeine)2Cl2]∙0.4H20. Inorganica Chimica Acta. 1984, 91, 89-93.
[15] G. W. Bushnell, R. J. Densmore, K. R. Dixon, A. C. Ralfs: Purine complexes of platinum: synthesis, nmr, and crystal and molecular structures of cis- chloro(caffeine)bis(triethylphosphine)platinum(II) fluoroborate and cis- bis(isocaffeine)bis(triethylphosphine)platinum (II) fluoroborate. Can. J. Chem. 1983, 61, 1132.
[16] DIAMOND – Crystal and Molecular Structure Visualization, Crystal Impact, H.
Putz, K. Brandenburg, Bonn, Germany [17] J. Appl. Cryst, 2008, 41, 466-470.
