Strokovno srečanje so omogočili: •

(1)

Strokovno srečanje so omogočili:

• MSD

• Abbvie

• Bayer

• Pfizer

• Roche

• Novo Nordisk

• Biogen

• Mednarodni forum znanstvenoraziskovalnih farmacevtskih družb

• Oktal Pharma

• Pharmamed

• Lek

• Apta Medica

• Medis

• Medias

• Takeda

• Amgen

(2)

Farmakovigilanca in zagotavljanje sledljivosti zdravil v vsakdanji

bolnišnični praksi

Mag. Liljana Zwittnig Čop, mag. farm., spec.

(3)

RBZ/PBZ

 Uporabnost podobnih bioloških zdravil (PBZ)

izboljšuje dostopnost pacientov do bioloških zdravil

 Predpisovalci zdravil – možnost izbire varnih in visoko kakovostnih bioloških zdravil

 Izpolnjevanje potreb vseh zainteresiranih strani

(pacient, zdravstveni delavec, ponudnik, plačnik, proizvajalec)

 Vzdržnost sredstev obstoječih proračunov zdravstvenega varstva

 Ohranja zdravo raven konkurence in ponudbe

(4)

Referenčna in podobna biološka zdravila (RBZ, PBZ)

 Oznake podobnih bioloških zdravil temeljijo na oznakah referenčnih bioloških zdravil

Referenčno biološko zdravilo

SmPC Podobno biološko zdravilo

SmPC

=

Isti INN

SmPc podobnega biološkega zdravila je enak SmPc-ju referenčnega zdravila, razen v primerih na izdelek vezanih

razlik:

• V poglavju 5.1. je navedeno, da je zdravilo podobno biološko zdravilo

• Razlike v sestavi farmacevtske oblike (npr. pomožne snovi)

• Če podobno biološko zdravilo nima vseh indikacij

(5)

Referenčna in podobna biološka zdravila

Znižanje cene zaradi konkurence

Večja dostopnost zaradi nižjih cen

Vlaganje prihrankov v

razvoj

(6)

Na kaj moramo pomisliti ob uvajanju podobnih bioloških zdravil

 Namen podobnih bioloških zdravil je, da delujejo na enak način

 Zaradi njihove kompleksne narave in procesa proizvodnje pri bioloških zdravilih ne moremo govoriti o identičnosti, ampak govorimo o

podobnosti

 Vprašanje je, kako pomembne so razlike

 Cilj preizkušanj ekvivalentnosti je podobnost in

ne katero zdravilo je boljše

(7)

Presoja ustreznosti podobnih bioloških zdravil

• European biosimilar expert panel: 31 glavnih kriterijev za izbiro

• 10 od teh velja za relevantne pri presojanju za klinično prakso

• Matrika za odločanje: primerjava podobnega biološkega zdravila z originalnim zdravilom

•

Pregled vsebine - eksperti

•

Zdravniki in farmacevti imajo možnost podajanja lastnih mnenj na kriterije

•

Kriteriji v zvezi z dostopnostjo, povračilom stroškov,…

• Zanesljivost dobave

(8)

Kriteriji za izbiro podobnih bioloških zdravil – 1

1. Proizvajalec – proizvodni proces:

o

Usposobljenost proizvajalca učinkovine za proizvodnjo bioloških zdravil (dokaz – zapisi GMP nadzorov)

o

Čas prisotnosti na tržišču

o

Število uporabljenih odmerkov na dan npr. na določenem območju v določenem obdobju

2. Specifikacije zdravila:

◦ Razlike v farmacevtski obliki in načinu aplikacije med referenčnim in podobnim biološkim zdravilom

◦ Razlika med številom registriranih indikacij med RBZ in PBZ

(9)

Kriteriji za izbiro podobnih bioloških zdravil – 2

3.

Klinična učinkovitost

◦ Primerljivost rezultatov z RBZ

◦ Ekstrapolacija pomeni razširitev podatkov o učinkovitosti in varnosti s preizkušane terapevtske indikacije na ostale

terapevtske indikacije referenčnega zdravila

4.

Varnost in prenašanje zdravila

◦ Pogostost poročanja o neželenih učinkih v kliničnih študijah PBZ

◦ Kontraindikacije, previdnostni ukrepi, opozorila, ki se razlikujejo od tistih pri RBZ

◦ Imunogenost – homogena protitelesa, ali velika variabilnost med posamezniki oz. pri posamezniku: PBZ/RBZ

◦ Razlike pri pojavljanju in pogostosti interakcij z drugimi zdravili

(10)

Imunogenost



Imunogenost PBZ je treba ocenjevati pri najbolj občutljivi in homogeni populaciji



PBZ lahko izkazujejo manjšo imunogenost ob enaki učinkovitosti kot jo ima RBZ



Imunogenost pri naivnih pacientih (z zdravilom neobremenjenih pacientih) primerjamo 12 mesečne rezultate z rezultati po

preklopu



Resne in blage neželene učinke in njihovo pogostnost

primerjamo med pacienti z in brez ADA (anti drug antibodies – protitelesa proti zdravilu)



Klinično učinkovitost v kliničnih študijah ocenjujemo primerjalno med pacienti z izraženo imunogenostjo in tistimi, ki je ne

izkazujejo

(11)

Obveščanje strokovnih delavcev o lastnostih novega zdravila

 Povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC) – identičen RBZ

◦ Uraden dokument, ki vsebuje premalo informacij

 EPAR – zelo specifične informacije o zdravilu

◦ Podatki o kakovosti zdravila

◦ Predklinični podatki

◦ Klinični podatki

◦ Morebitne negotovosti, ocena tveganja

 V EPAR poročilih – kritične informacije za

odločanje

(12)

Vidik pacienta

Prepričanje

(Belief)

Prepričanje je notranji občutek, ki nam pove, da je nekaj res, čeprav je ta občutek lahko neracionalen ali pa neresničen

Pričakovanje

(Expectation)

Močno prepričanje, da se bo nekaj zgodilo

Vrednota

(Value)

Merilo za to ali je nekaj vredno ali pomembno za posamezno osebo

Odnos Način kako posameznik izraža ali uveljavlja

svoja prepričanja in vrednote se kaže z

(13)

Komunikacija med pacientom in strokovnimi delavci pri preklopu

Pogosta vprašanja pacienta:

◦

Ali je moje zdravilo PBZ?

◦

Zakaj spreminjate mojo terapijo na terapijo z PBZ?

◦

Kako veste, da je PBZ varno?

◦

Kako veste, da je enako učinkovito kot RBZ?

◦

PBZ je cenejše. Ali to ne pomeni, da ni učinkovito?

◦

Zdravilo je potrjeno za neko indikacijo, kako veste, da bo delovalo pri meni?

◦

Ali je PBZ lahko drugače pakirano in ima drugačen dostavni sistem?

◦

Sem v stabilnem stanju in ne želim menjave zdravila

◦

Ali je možno, da pride do ponovne menjave zdravila?

◦

Ali lahko pride do zmanjšanja učinkovitosti terapije po zamenjavi zdravila?

◦

Kaj boste naredili, če bom mislil, da imam več neželenih učinkov?

(14)

Učinkovita komunikacija s pacientom

1. Kontakt

2. Ozaveščanje

3. Razumevanje

4. Pozitivno zaznavanje

5. Preizkušanje

6. Posvojitev

7. Institucionalizacija

8. Ponotranjenje

(15)

Vsem skupaj želim uspešno delo na

današnjem dogodku!

(16)

mag. Franci Tratar, mag. farm.,

(17)

2

(18)

• Kaj je farmakovigilanca (FV)?

• Zakaj je farmakovigilanca pomembna?

• Neželeni učinek zdravila

• Poročanje o NUZ

(19)

- - ^- - -

•Kaj je farmakovigilanca?

(20)

• pharmakon = gr. zdravilo;

• vigilare = lat. biti buden, oprezen

(21)

• Farmakovigilanca je sistem odkrivanja, ocenjevanja,

razumevanja in preprečevanja neželenih učinkov zdravil in

drugih spoznanj o varnosti zdravil in ukrepanja z namenom

upravljanja in zmanjševanja

tveganja, povezanega z zdravili.

(22)

- - ^- - -

•Zakaj je farmakovigilanca

pomembna?

(23)

Klinično preizkušanje

• Omejeno št. bolnikov

• Nadzorovano sočasno zdravljenje

• Definirane indikacije

• Definirano odmerjanje

Zdravilo na trgu

• Veliko št. bolnikov

• „Nenadzorovano“ sočasno

• zdravljenje

• „Off label”– uporaba zdr. v neskladju z odobrenimi podatki o zdravilu

• Stopnja sodelovanja bolnika pri zdravljenju skladno z navodili

(komplianca)

(24)

- - ^- - -

•Kaj je neželeni učinek?

(25)

• odziv pacienta na zdravilo, ki je škodljiv in nenameren (in se lahko se pojavi pri predpisani uporabi zdravila pri ljudeh ali živalih).

N EŽELENI UČINEK ZDRAVILA

• NUZ, ki povzroči smrt,neposredno življenjskoogroženost, zahtevahospitalizacijo ali podaljšanjeobstoječehospitalizacije, dolgotrajnoali izrazito nezmožnostali nesposobnost,prirojeno anomalijo ali okvaroob rojstvupacienta.

R ESEN NEŽELENI UČINEK ZDRAVILA

• sum na neželeni učinek, pri katerem je vzročna povezava med zdravilom in neželenim

dogodkom vsaj razumno mogoča.

D ^OMNEVNI

NEŽELENI UČINEK

• neželeni učinek, čigar narava, resnost ali posledica ni v skladu s povzetkom glavnih značilnosti zdravila.

N EPRIČAKOVAN

NEŽELENI UČINEK

(26)

• (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 bolnikov)

ZELO POGOSTI

• (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 bolnikov)

POGOSTI

OBČASNI

REDKI

ZELO REDKI

NEZNANA

(27)

- - ^- - -

•Poročanje o NUZ

(28)

Obveznost poročanja o domnevnih ne želenih učinkih zdravil

• Skladno z Zldr-2 je poročanje o

domnev' nih neželenih učinkih zdravil za zdravstvene delavce

obvezno.

• Zdravstveni delavec na j kasneje v 15

dneh od ugotovitve poroča nacionalnemu centru za

farmakovigila nco. Kontaktni

podatk i in načini poročanja so ,

navedeni v SmPC in navo dilu za

uporabo zdravila .

(29)

• vseh resnih domnevnih neželenih učinkih

• vseh nepričakovanih domnevnih neželenih učinkih, ki niso resni

• vseh domnevnih neželenih učinkih, ki so posledica napake, povezane z uporabo zdravila, nepravilne uporabe, zlorabe, prevelikega odmerjanja, neodobrene uporabe in poklicne izpostavljenosti zdravilu

(30)

• vseh domnevnih neželenih učinkih, če je zdravilo na seznamu zdravil, za katera se izvaja dodatno spremljanje varnosti.*

• kadar je uporaba zdravila povzročila ali se sumi, da je povzročila škodljivo medsebojno delovanje z drugim zdravilom,

• o kakršnemkoli sumu na povečanje pogostnosti pojavljanja neželenih učinkov,

• o sumu na neučinkovitost zdravila, katere posledica je ocenjena kot klinično pomembna

(31)

• Spletni obrazec JAZMP

• Spletni obrazec LZS

• Tiskan obrazec, ki ga pošljete

nacionalnemu centru.

(32)

(33)

(34)

• (začetnice imena in priimka in/ali starost in/ali datum rojstva, spol)

podatke o bolniku v kodirani obliki

• (lastniško ime zdravila, farmacevtska oblika, jakost, indikacija, za katero je bilo zdravilo predpisano, način aplikacije, trajanje zdravljenja)

podatke o zadevnem zdravilu

opis domnevnega neželenega učinka

• (za pridobitev morebitnih dodatnih

informacij, potrebnih za oceno neželenega učinka zdravila)

podatke o

poročevalcu

(35)

• obv · ezno ^navajanje lastniškega imena zdravila in serije

Poročanje o domnevnem nezaželenem

učinku biološkega zdravila

(36)

• Vsi enaki, vsak drugačen

(37)

• Prejeta poročila so evidentirana v podatkovni zbirki. Letna poročila o

prejetih poročilih o domnevnih NUZ v Republiki Sloveniji so objavljena na

spletni strani JAZMP (povezava).

• poročila o resnih NUZ v podatkovno

bazo neželenih učinkov zdravil EU –

EudraVigilance (povezava).

(38)

Farmakovigilanca je sistem

za spremljanje varnosti zdravil v prometu, s pomočjo katerega lahko pridobimo nove podatke o varnosti zdravila in izvedemo ustrezne ukrepe na osnovi teh podatkov. Ker v fazi kliničnega

preizkušanja ni možno pridobiti

vseh podatkov o pogostnosti posameznih NUZ ali o vseh vrstah NUZ,

(39)

Hvala za pozornost!

22

VPRAŠANJA ?

(40)

Strokovno srečanje

Farmakovigilanca in zagotavljanje sledljivosti zdravil v vsakdanji bolnišnični praksi – 22. 11. 2018

Tomi Laptoš, mag. farm., spec.

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Lekarna

Specifike

farmakovigilance

bioloških zdravil

(41)

41

Razkritje

Predavanja ali svetovanje za:

› AbbVie

› Marand

› MSD

› Novartis

› Pfizer

› Roche

› Servier

(42)

ORIS

2

POT ZDRAVILA OSNOVE

1

REALNOST

3

DOBRE PRAKSE

4

VIZIJA

5

(43)

Pravna podlaga (osnova)

1

(44)

Farmakovigilanca (ZZdr-2)

› Farmakovigilanca je sistem odkrivanja,

ocenjevanja, razumevanja in preprečevanja

neželenih učinkov zdravil in drugih spoznanj o

varnosti zdravil in ukrepanja z namenom upravljanja in zmanjševanja tveganja, povezanega z zdravili.

› Dolžnost vseh zdravstvenih delavcev.

› Povod: talidomid

(45)

45

Farmakovigilanca (Pravilnik o farmakovigilanci )

› Poročilo o domnevnem neželenem učinku zdravila vsebuje najmanj naslednje podatke:

- podatke o zadevnem zdravilu (ime, farmacevtska oblika, jakost, indikacija, za katero je bilo zdravilo predpisano, način aplikacije, trajanje zdravljenja);

- opis domnevnega neželenega učinka zdravila;

- podatke o poročevalcu;

- podatke o pacientu v kodirani obliki (začetnice imena in priimka in/ali starost in/ali datum rojstva, spol);

- številko serije zdravila, če se poročilo o domnevnem neželenem

učinku nanaša na biološko zdravilo.

(46)

PRCA

› epoetin-associated pure red cell aplasia (1998)

› posledica spremembe v formulaciji zdravila

› vpliv na imunogenost, razvoj protiteles, ipd

(47)

47

(48)

EU direktiva o ponarejenih zdravilih

› EU direktiva 2016/161

› uveljavitev 9. februar 2019

› dejanska implementacija?

(49)

Pot zdravila

2

(50)

Koraki od prihoda do aplikacije (in dlje)

› Predpis zdravila

› Nabava zdravila

› Izdelava zdravila

› Aplikacija zdravila

› Ostala administrativna (strokovna)

dela

(51)

51

Informacijski sistemi

› Klinični informacijski sistem

› Poslovni informacijski sistem

› Lekarniški informacijski sistem

› Klinični informacijski sistem

› Ostali sistemi

(52)

Sodelovanje informacijskih sistemov

LEKARNIŠKI INFORMACIJSKI SISTEM

POSLOVNI

INFORMACIJSKI SISTEM

KLINIČNI INFORMACIJSKI SISTEM

OSTALI SISTEMI SISTEM

FARMAKOVIGILANCE

(53)

3 _REALNOST

(54)

Informacijski sistemi in pot zdravila v praksi

(55)

55

Informacijski sistemi in pot zdravila v praksi

NAROČILNICA ZA PRIPRAVO NEVARNIH ZDRAVIL

LEKARNA, ODDELEK ZA PCT Telefon: 37-68 Fax: 01 23 23 059

NAROČILNICA ŠT.: __________

ZA PRIPRAVO NEVARNIH ZDRAVIL NAROČNIK:

Klinika: __________________________________ Oddelek: ________________________________

Telefon.št. kontak.osebe: ____________________ Ambulanta: ______________________________

PODATKI O BOLNIKU:

Priimek in ime: _______________________ Tel.masa: ______________ Sprejemna številka: ______________

Datum rojstva: _______________________ Tel.višina: ______________ KZZ št.: ________________________

Diagnoza: __________________________ Tel.površina: ____________

PODATKI O ZDRAVLJENJU:

Protokol terapije: __________________________ Datumi terapije: ________________________________

________________________________

SHEMA TERAPIJE:

Zdravilo Odmerek (mg)

(Prilagoditev odmerka v %)

Infuzijska raztopina

(ml) Način

aplikacije Datum in Ura aplikacije

Podporna terapija: _______________________________________________________

Datum in ura naročila: ______________________ Ime in priimek zdravnika: ______________________________

Podpis zdravnika: ___________________________________

Podpis odgovor.osebe za aplik.: ________________________

Podpis farmacevta: __________________________________

OPOMBE in OPOZORILA:

Lastniško ime

(56)

Informacijski sistemi in pot zdravila v praksi

LEKARNIŠKI INFORMACIJSKI SISTEM

POSLOVNI

INFORMACIJSKI SISTEM

KLINIČNI INFORMACIJSKI SISTEM

OSTALI SISTEMI SISTEM

FARMAKOVIGILANCE

(57)

57

(58)

DOBRE PRAKSE

› Beleženje serijske številke zdravila v bolnikovo

dokumentacijo

(59)

5 ^{VIZIJA IN} _ZAKLJUČEK

(60)

VIZIJA IN ZAKLJUČEK

› Sledljivost zdravila od predpisa do aplikacije

› Povezljivost informacijskih sistemov

› Poenotenje na institucionalnem/državnem nivoju

› Vloga in odgovornost zdravstvenih delavcev

› Pravi podatek ob pravem času na pravem mestu

dostopen ustreznemu sistemu.

(61)

M1 M2 M3 M4 M5

(62)

•

(63)

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

•

• •

•

22.11.2018

(64)

Značilnosti podobnih bioloških zdravil (PBZ, ang. Biosimilars)

Visoka podobnost referenčnemu zdravilu • PBZ je biološko zdravilo, ki je zelo podobno drugemu, v EU že odobrenemu zdravilu (referenčno zdravilo).

Odsotnost klinično pomembnih razlik v primerjavi z referenčnim zdravilom

• Ni pričakovati klinično pomembnih razlik.

• Klinične študije morajo potrditi, da morebitne razlike ne bodo vplivale na varnost in učinkovitost.

Variabilnost PBZ je strogo zamejena

• Dopustni razpon variabilnosti za PBZ je enak razponu, ki je dovoljen med serijami referenčnega zdravila.

Enaki strogi standardi kakovosti, varnosti in učinkovitosti

• PBZ so odobrena na podlagi enako strogih standardov kakovosti, varnosti in učinkovitosti, kot se uporabljajo za vsa biološka zdravila odobrena v EU.

(65)

(66)

•

(67)

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke 22.11.2018

•

Vir: EMA

(68)

•

(69)

•

22.11.2018

(70)

•

Načrtza obvladovanje tveganja Načrtza obvladovanje tveganja

Klinične študije:

• varnost in učinkovitost dokazana neposredno pri paceintih

• farmakokinetika/farmakodinamika

• imunogenost

Neklinične študije Primerjalne študije kakovosti

Študije farmacevtske

kakovosti Študije farmacevtske kakovosti

Primerjalne klinične študije:

• varnost in učinkovitost dokazana z ugotovitvijo biološke podobnosti z referenčnim zdravilom;

• farmakokinetika, farmakodinamika, klinične študije imunogenosti

Primerjalne neklinične študije

(71)



•

22.11.2018

(72)

Imunogenost



•

(73)

Imunogenost

•

(74)

•

(75)

•



22.11.2018

(76)

•

(77)

(78)

(79)

•

22.11.2018

(80)

•

(81)

JAZMP

Slovenčeva 22, Ljubljana, SI

www.jazmp.si

Nova lokacija (marec 2019):

Amsterdam, Nizozemska

www.ema.europa.eu

(82)

(83)

BIOLOŠKA in

PODOBNA BIOLOŠKA ZDRAVILA

Prof.dr. Borut Štrukelj

.

(84)

Sodobna biološka zdravila

• Sodobna biološka zdravila so pridobljena s tehnologijo rekombinantne DNA. Osnova je vnos gena za tarčni protein v celico (kvasna, bakterijska, sesalska).

• Tako spremenjena celica začne proizvajati rekombinantno biološko zdravilno učinkovino, iz katere po dodatku

pomožnih snovi dobimo končno biološko zdravilo.

(85)

Značilnosti bioloških zdravil:

• imajo visoko molekulsko maso

• imajo kompleksno trodimenzionalno strukturo

• proizvedeni so s pomočjo živih organizmov

• so pogosto heterogene molekule

• zelo težko se jih ovrednoti v celoti s fizikalno-kemičnimi analitičnimi metodami in določi njihovo biološko

delovanje (še posebej večje in pa glikozilirane molekule )

• ponovljivost njihovega proizvodnega procesa je odvisna od biološke aktivnosti, in hišnih standardov

• so lahko imunogeni

• kot posledica tega, je njihova proizvodnja veliko bolj zapletena, zato jih izdelujejo le visokotehnološka

farmacevtska inovativna podjetja.

(86)

ZAKAJ NA PODROČJU BIOLOŠKIH ZDRAVIL NI GENERIKOV?

Po poteku patentih pravic bioloških zdavil bi pričakovali generična biološkda zdravila. Zakaj generični pristop za biološka zdravila ni možen?

• Za razliko od majhnih, sinteznih zdravil, velja za biološka zdravila pravilo: od produkcijskega procesa je odvisna struktura nastalega proteina!

• MINIMALNA SPREMEMBA V KOMPLEKSNEM

PROIZVODNEM PROCESU LAHKO VODI DO

SPREMEMB V STRUKTURI!

(87)

Značilnosti generičnih učinkovin:pogoji za pridobitev dovoljenja za promet

Čas

Potek patenta

Majhna sintezna molekula

Registarcija generika

Če ima identično strukturo, jakost in delovanje, pridobi dovoljenje:

• Potrebna bioekvivalenca

• Brez obširnih kliničnih študij

• Lahko se sklicuje na podatke inovativnega zdravila

(88)

Kompleksnost bioloških zdravil

• Razlika v velikosti med nekaterimi učinkovinami:

Zdravilna učinkovina Molekulska masa (kDa) Število aminokislin

Propranolol 0.259 Jih ni

Fluoksetin 0.346 Jih ni

Kalcitonin 4.5 32

Humani rastni hormon 22.0 191

(89)

IgG Antibody

~ 25,000 atoms 21 atomovASA

~ 3000 hGH

atomov

Največje biološke molekule kot

učinkovine Majhna

sintezna molekula

Velika biološka molekula

Car F16 Jet

Bike

Proteini: velikost, struktura in kompleksnost

Kompleksnostvelikost

Source: Genentech

(90)

Potencialna imunogenost

• Biološka zdravila so proteini ali glikoproteini in lahko v organizmu izzovejo imunski odgovor- nastajati začnejo protitelesa proti biološki učinkovini- SPECIFIČNOST BIOLOŠKIH ZDRAVIL!

Ime

produkta

protein indikacija % bolnikov s protitelesi Refacto Faktor VIII hemofilija 24-30%

Intron A, Roferon A

Interferon alfa

Hepatitis C

7-12%

(91)

Imunogenost

Imunogenost se lahko pojavi kot:

• Splošna aktivacija imunskega odgovora

• Nevtralizacija rekombinantnega proteina-biološkega zdravila

• Nevtralizacija telesu lastnega proteina (resni neželjeni učinek, npr protitelsa proti lastnemu endogenemu

eritropoetinu)

• Imunogenost potencialno lahko nastane pri vseh bioloških in podobnih bioloških zdravilih. Večja kot je izkušenost

proizvajalca na področju sodobne biotehnologije, manjša je verjetnost nastanka imunogenosti strukturno podobnih

bioloških zdravil.

(92)

Rekombinantna monoklonska protitelesa-

primer potencialne imunogenosti

(93)

DNA Vector Kloniranje v vektor

Kompleksna fermentacija

Zapleteno čiščenje

Prenos informacije v celico

Končna oblika

Proizvodnja rekombinantnega proteina je kompleksen, visoko zahteven proces

Bakterijska, glivna ali sesalska celica

(94)

Biološko primerljiva zdravilna učinkovina:

nekoliko drugačen proces– drugačna učinkovina!

DNA Vector Kloniranje

fermentacija

Downstreaming Izražanje (ekspresija)

Verjetno enako gensko informacijo

Verjetno drug vektor

Drug ekspresijski

Drug

fermentorski sistem

Drugačen postopek

čiščenja Drugačna

medprocesna kontrola Drugi proizvajalec uporablja...

(95)

Dva kompleksna biofarmacevtika torej ne moreta biti identična, ampak podobna

Torej, ,“Biogenrikov” NI!.

IDENTIČNOST PODOBNOST

(96)

KAJ SO PODOBNA BIOLOŠKA ZDRAVILA?

Enostavni ali kompleksni proteini, pridobljeni s tehnologijo rekombinantne DNA, ki jih proizvaja sodobna farmacevtska industrija po poteku patentne zaščite inovativnega zdravila

Glede učinkovitosti, varnosti in kakovosti morajo ustrezati

strogim merilom in registracijskim postopkom, ki jih izvajata

Evropska agencija za zdravila (EMA) ali Ameriška agencija

za zdravila in hrano (FDA).

(97)

Podobna biološka zdravila ali biosimilarji so nova skupina zdravil, za katero je potrebno narediti primerjalne analizne, predklinične in klinične študije!

EMA zahteva za skupino podobnih bioloških zdravil označbo navzdol obrnjenega črnega trikotnika v SmPC in Navodilu za bolnike, ki zahteva poročanje o vseh domnevnih neželjenih učinkih (princip dobre farmakovigilance) zaradi:

- Ker gre za novo zdravilo

- Ker je podatkov o zdravilu malo

- Ker želimo pridobiti nove podatke za oceno tveganja

Označba s črnim trikotnikom velja za ko konretno zdravilo

(zaščiteno ime) in ne za zdravila z nezaščitenim mednarodnim imenom INN (princip dobre sledljivosti)

▼

(98)

Na osnovi navedenih dejstev je EMA kot prva uvedla novo skupino bioloških

dravil: podobna biološka zdravila ali biosimilarji

(99)

Primerjava študij, potrebnih za pridobitev dovoljenja za promet med originatorskim biološkim zdravilom in

biosimilarjem

Obvezno: za primerjalno študijo moramo vedno uporabiti referenčno zdravilo originatorja! Eno podobno biološko zdravilo ne more biti standard drugemu!

(100)

Mora biti enako :

• Aminokislinsko zaporedje (možne izjeme, s prepričljivimi primerjalnimi kliničnimi študijami)

• Indikacija in način aplikacije Mora biti podobno :

• Učinkovina glede na molekularne in biološke lastnosti

•Dokazati je potrebno primerljivost:

• Razlike v jakosti, farmacevtski obliki, formulaciji Ni dovoljeno:

• Vpeljane strukturne razlike z namenom povečanja

Podobno biološko zdravilo proti referenčnemu biološkemu

zdravilu- „Koliko podobnosti je še dovoljeno?“

(101)

Katere biotehnološka podjetja in katera podobna biološka zdravila lahko

pričakujemo na tržišču v naslednjih nekaj letih:

(102)

Zamenljivost bioloških in podobnih bioloških zdravil

Večina generičnih zdravil je strukturno identičnih s referenčnim zdravilom, zato je možna avtomatska.

Avtomatska zamenjava pomeni, da lahko farmacevt v lekarni vsakič, ko dobi bolnik predpisano neko zdravilo, farmacevt izda drugo, generično zdravilo z identično učinkovino-zamenjava-NE VELJA ZA BIOLOŠKA IN PODOBNA BIOLOŠKA ZDRAVILA!

To ne velja za podobna biološka zdravila, saj so le ta PODOBNA in ne identična originalnemu biološkemu zdravilu, zato avtomatska zamenjava ne pride v poštev. Možna je zamenjava po skrbni odločitvi zdravnika, v sodelovanju z bolnikom, a svetujemo, da prejema bolnik po zamenjavi dalj časa (nekaj mesecev) isto

(103)

Regulatorni vidik zamenljivosti

FDA EMA WHO

FDA dovoljuje zamenljivost

originalnega biološkega zdravila s podobnim biološkim zdravilom, kadar:

1) Je dokazana podobnost s

primerljivimi kliničnimi študijami in

2) Lahko pričakujemo enake klinične rezultate kot pri originatorskem zdravilu pri vsakem pacientu, ne glede na stadij in obliko bolezni.

3) Pri bolnikih, ki dobijo večkrat podobno biološko zdravilo, le-to ne predstavlja večjega tveganja za pojav neželjenih učinkov kot pri originatorskem referenčnem zdravilu.

Odločitev zamenljivosti je podana na

NACIONALNEM nivoju, izven EMA!

WHO ni podala standardov za zamenljivost bioloških in podobnih

bioloških zdravil- vse je na nivoju posameznih držav.

Splošen nasvet v EU:podobna biološka zdravila naivnim

bolnikom, nujen sistem

sledljivosti (zaščiteno ime, št.

serije)

(104)

Mnenje o uvajanju podobnih bioloških zdravil s strani Javne Agencije za zdravila (JAZMP)

(povzetek iz GIZ foruma, junij 2014):

1) JAZMP podpira uvajanje tistih podobnih bioloških zdravil, kjer je podobnost oziroma primeljivost ned podobnim

bioloških zdravilom in inovativnim biološkim zdravilom z vidika vanosti, učinkovitosti in kakovosti dokazana v okviru postopka registracije na EMA

2) Koncept zamenjave med biološkimi in podobnimi biološkimi zdravili, ki velja za majhne sintezne generične molekle NI primeren! Odločitev o zamenjavi je v rokah lečečega

zdravnika in mora biti predmet medicinske obravnave vsakega posameznega bolnika!

3) Predpisovanje po INN imenih v praksi ni priporočljivo, saj ne

omogoča dobre sledljivosti

(105)

V kolikor je originatorsko referenčno zdravilo pridobilo

dovoljenje za promet za več kot eno terapevtsko indikacijo, podobnemu biološkemu zdravilu ni potrebno opraviti

primerjalnih kliničnih študij za vse indikacije, vendar mora biti molekularni mehanizem delovanja enak pri vseh indikacijah (npr, antagonisti TNFalfa) in učinek primerljiv pri najbolj

občutljivi skupini bolnikov.

Ekstrapolacijo indikacij lahko dovoli le izbrana komisija

strokovnjakov po preučitvi dokazov za vsako podobno biološko zdravilo in proizvajalca posebej!

Ekstrapolacija indikacij

(106)

Farmakovigilanca in sledljivost

V času vloge za pridobitev dovoljenja za promet mora proizvajalec biološkega in/ali podobnega biološkega zdravila podati izjavo, da

-je pripravil zadovoljiv farmakovigilančni sistem, ki vključuje odgovorne osebe za spremljanje farmakovigilančnih parametrov :

- Pred in post-avtorizacijsko primerjalno testiranje

- Redno testiranje proizvodnega procesa, saj je od tega odvisna strukturna podobnost in posledično potencialna imunogenost

- Plan tveganj in prikaz obvladovanja problemov v primeru resnih neželenih učinkov zdravila (t.i. RMP)

- Primeren sistem, ki nedvoumno omogoča dobro sledljivost biološkega ali podobnega biološkega zdravila (zapis zaščitenega imena in št. serije)

(107)

Zaključki

• Podobna biološka zdravila, odobrena s strani EMA, so enakovredna po kakovosti in varnosti glede na originalni referenčni produkt

• Ker so podobna biološka zdravila biosintetizirana v živih celicah, je velika verjetnost majhne razlike v strukturi, ki pa ne sme vplivati na klinični izid, torej ne sme biti razlik v

varnosti in učinkovitosti glede na referenčni standard. Zato

so nujne primerjalne klinične študije med podobnim bioloških

zdravilom in originalnim biološkim zdravilom.

(108)

• Zaradi varnosti, ki mora biti znanstveno dokazana, je pri podobnih bioloških zdravilih možen sistem uvedbe

ekstrapolacije indikacijskih področij, a le, če je mehanizem delovanja enak (npr: anti TNFalfa protitelesa)

• JAZMP im EMA priporoča, da o zamenjavi med enim in drugim biološkim zdravilom (iz originatorskega na podobno biološko zdravilo ali iz enega podobnega biološkega zdravila na drugega na drugega) o tem odloči zdravnik (skupaj s

pacientom), pri čemer je zelo pomembno paziti na sledljivost produkta

(109)

Vloga bolnišnične lekarne v procesu

zagotavljanja FV in sledljivosti

(110)

Predpisovanje zdravil

Pooblaščene osebe za predpisovanje zdravil

• Doktor medicine ali doktor dentalne medicine z veljavno licenco.

• Zdravniki z opravljenim strokovnim izpitom in specializanti: predpisovanje zdravil na podlagi pooblastila pristojnega zdravnika (Podpis izjave o seznanjenosti s tem postopkom in da prevzema s predpisovanjem povezano odgovornost)

(111)

Predpisovanje zdravil

• Predpisovanje na temperaturni list

• S celim imenom zdravila: lastniško ime in v oklepaju nelastniško (okrajšave niso dovoljene)

• Biološka zdravila: lastniško ime zdravila

• Jasno in čitljivo predpisovanje

• V primeru, da predpis ni jasen in čitljiv, je potrebno pred aplikacijo razrešiti vse nejasnosti.

(112)

Predpisovanje zdravil

Potrebni podatki pred predpisovanjem: starost in telesna masa pacienta, telesna višina in površina, kadar je to potrebno.

Zdravilo je predpisano pravilno, če vsebuje naslednje elemente:

• Lastniško (zaščiteno) ime zdravila in nelastniško ime zdravila v oklepaju ter farmacevtsko obliko,

• Jakost zdravila – samo kadar je to nujno potrebno,

• Odmerek,

• Topilo in/ali nosilno raztopino, kadar je to primerno glede na predpisano zdravilo,

• Količino in/ali trajanje oz. hitrost aplikacije (kar je primerno),

• Pot in način dajanja (če je primerno – na primer per os po sondi ali samo per os),

• Odmerni interval,

• Razlog za predpis zdravila oz. indikacijo za uporabo,

• Uro in datum predpisovanja,

• Posebna navodila za uporabo,

(113)

Predpisovanje zdravil

Podaljšanje – nadaljevanje zdravljenja z istim zdravilom:

• Podaljševanje terapije s simbolom »puščica« () NI DOVOLJENO!

•

Nadaljevanje predhodno predpisane terapije  na terapijskem listu v isti vrstici, kjer je predpisano ime zdravila, ponovno predpiše odmerek zdravila.

Uporaba puščic – rezultati nadzorov:

•

V ½ primerov se za nadaljevanje terapije še vedno uporabljajo puščice. Ker so v ta

rezultat vključeni tudi intenzivni oddelki, kjer terapijo predpisujejo dnevno, gre velik del

pravilnih predpisov (brez uporabe puščic) na račun teh oddelkov

(114)

Predpisovanje zdravil

Popravki na terapijskem listu:

• Dovoljeni samo v primeru, ko zdravilo še ni bilo aplicirano!

•

Prvotno predpisano zdravilo čitljivo prečrtano, poleg jasno in nedvoumno nov predpis, podpis z uro in datum popravka.

• Popravljanje zapisov po tem, ko je pacient že prejel zdravilo, ni dovoljeno!

(115)

Predpisovanje zdravil

Odkloni pri predpisovanju zdravil:

•

Nečitljiv predpis zdravila,

•

Uporaba nedovoljenih okrajšav pri predpisovanju,

•

Nepopoln predpis zdravila,

•

Neutemeljeno ali neustrezno dokumentirano ustno ali telefonsko odrejanje zdravil

•

Nepravilna izbira zdravila, predpis nepravilnega odmerka, odmernega intervala,

jakosti, načina ali poti aplikacije zdravila.

(116)

Aplikacija zdravil

• V primeru, ko terapijski list ni sestavni del temperaturnega lista, NI DOVOLJENO PREPISOVANJE TERAPIJE na temperaturni list. V tem primeru se aplikacije zdravil beleži na terapijski list. Vpis zdravila v temperaturni list ob aplikaciji ne pomeni prepisovanja terapije, ampak njeno

evidentiranje.

• Aplikacija zdravila v skladu z zdravnikovimi navodili.

• Beleženje aplikacije na temperaturni ali terapijski list (ura, minuta, parafa).

• Aplikacija medsebojno zamenljivih zdravil: MS zdravilo aplicira in zabeleži dejansko aplicirano zdravilo – zdravnik zamenjavo praviloma parafira pred aplikacijo, najkasneje pa ob naslednji

(117)

Aplikacija zdravil

Aplikacija BIOLOŠKEGA ZDRAVILA

^:

• Na terapijski list zabeležiti lastniško (!) ime zdravila, serijsko številko in rok uporabnosti zdravila, ki je bilo aplicirano, oz. nalepiti na terapijski list ustrezno originalno nalepko apliciranega zdravila.

(118)

Aplikacija zdravil

Odkloni pri aplikaciji zdravil:

•

Zdravilo dano napačnemu pacientu,

•

Dan napačen odmerek zdravila,

•

Napačen način aplikacije,

•

Pretečen rok uporabnosti zdravila,

•

Izpuščen odmerek zdravila,

•

Pacient je dobil napačno zdravilo,

•

Podvojen odmerek zdravila,

•

Napačen čas aplikacije zdravila,

•

Napačna količina infuzijske raztopine,

•

Alergija/preobčutljivost,

(119)

(120)

(121)

(122)

Farmakovigilanca: kako določiti resnost

neželenih učinkov zdravil in vzročno povezavo

Monika Sonc

(123)

Za uvod…

poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravil je za zdravstvene delavce OBVEZNO*

(15 dni)

*Zakonu o zdravilih (Ur.l. RS, št. 17/14) in

Pravilnik o farmakovigilanci zdravil za uporabo v humani medicini (Ur.l. RS, št. 57/14 in 27/17)

zdravljenje z zdravili

tveganje povezano z neželenimi učinki

zdravil (NUZ) poročanje

NUZ VARNOST

(124)

Pomen izrazov



Farmakovigilanca  spremljanje varnosti zdravil po pridobitvi dovoljenja za promet

CILJ  zmanjšati tveganja zaradi NUZ



Domnevni NUZ  sum na NUZ, pri katerem je vzročna povezanost

med zdravilom in NUZ vsaj razumno mogoča

(125)

Pogostnost NUZ



temelji na podatkih pridobljenih v kliničnih raziskavah in se dopolnjuje



dogovor:

◦ Zelo pogosti (pri več kot 1 od 10 bolnikov)

◦ Pogosti (pri največ 1 od 10 bolnikov)

◦ Občasni (pri največ 1 od 100 bolnikov)

◦ Redki (pri največ 1 od 1000 bolnikov)

◦ Zelo redki (pri največ 1 od 10 000 bolnikov)

◦ Neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti)

(126)

Resnost neželenih učinkov

Nepričakovan neželeni učinek zdravila je tisti, katerega narava, resnost ali posledica niso v skladu s SmPC

Resen neželeni učinek zdravila je vsaka neželena reakcija, ki ima za posledico:

◦ smrt;

◦ neposredno življenjsko ogroženost;

◦ bolnišnično obravnavo ali podaljšanje obstoječe bolnišnične obravnave;

◦ dolgotrajno ali izrazito nezmožnost ali nesposobnost;

◦ prirojeno anomalijo ali okvaro ob rojstvu;

(127)

Ocenjevanje resnosti NUZ

resni neželeni učinki

↔

visoka stopnja toksičnosti NUZ

Stopnja toksičnosti onkoloških zdravil je v SmPC navadena :

v skladu z verzijo 4.0 Terminološko poenotenih meril neželenih učinkov Nacionalnega onkološkega

inštituta

(NCI-CTCAE v4; “National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0”)

(128)

NCI CTCAE

 je opisna terminologija, ki se lahko uporabi za poročanje o neželenih dogodkih (AE)

 za vsak NUZ je predvidena merilna lestvica resnosti / izraženosti NUZ (5 stopenj) na podlagi kliničnega opisa

 27. novembra 2017 objavljena verzija 5

PRIMER:

(Organski sistem)

CTCAE v4.0 Termin

Stopnja 1 Stopnja 2 Stopnja 3 Stopnja 4 Stopnja 5 CTCAE v4.0 AE definicija termina

kožein a čaj Papule in/ali pustule prekrivajo <10%

Papule in/ali pustule prekrivajo 10-30% telesne površine, ki so lahko povezani s simptomi pruritusa ali občutljivosti;

povezan s psihosocialnim

Papule in/ali pustule prekrivajo >30% telesne površine, ki so lahko povezani s simptomi pruritusa ali občutljivosti;

bolnik pokreten, vendar ni popolnoma zmožen skrbeti zase (npr.

Papule in/ali pustule prekrivajo katerikoli % telesnepovršine, ki so lahko povezani s simptomi pruritusa ali občutljivosti;

povezano z obširno Za motnjo je značilen

(129)

◦ za zdravila na tem seznamu je zahtevano poročanje o VSEH domnevnih neželenih učinkih zdravil

◦ Zakaj?

 Novo zdravilo

 Malo podatkov o dolgotrajni uporabi

 Potrebni dodatni podatki za oceno tveganja

◦ seznam objavljen na spletni strani EMA-e

(oktober 2018 – na seznamu 361 zdravil)*

* Vir: https://www.ema.europa.eu/human-regulatory/post-authorisation/pharmacovigilance/medicines-under- additional-monitoring/list-medicines-under-additional-monitoring, Dostop 3.10.2018)

Seznam zdravil, za katera se izvaja dodatno spremljanje varnosti

*

(130)

Varnostni signal

je informacija, ki se pridobi iz enega ali več virov, vključno z

opazovanjem in eksperimenti, in ki nakazuje novo morebitno vzročno povezanost ali nov vidik znane vzročne povezanosti med

izpostavljenostjo zdravilu in dogodkom ali vrsto povezanih dogodkov,

neželenih ali koristnih, za katerega se presodi, da je dovolj verjeten, da

upraviči preverjanje*

(131)

Vzročna povezava

 metoda, ki se uporablja za ocenjevanje moči povezave med NUZ in zdravilom

 bistven del poročila o NUZ

 ocenjujejo jo lahko kliniki, akademiki, farmacevtska industrija in regulatorni organi

 … ocenjujemo vsakodnevno – ko se odločamo o nadaljnji

terapiji bolnikov

(132)

Vzročna povezava – pogosti NUZ

Ali zdravilo povzroča določen NUZ v celotni populaciji?

je pomembneje kot

Ali je zdravilo povzročilo določen NUZ pri določenem bolniku?

KLINIČNE RAZISKAVE: običajno ocenjujemo vzročno

povezanost na podlagi primerjave pojavnosti poročil o NUZ v skupini bolnikov zdravljenih z testnim zdravilom in kontrolno

(133)

Vzročna povezava – redki NUZ

če se NUZ pojavi izjemoma (npr. manj kot 1/1000 primerov)  primerjava s kontrolno skupino ni

koristna 

potrebno oceniti verjetnost, ali je NUZ povezan z zdravilom

- Ali je bolnik bil izpostavljen zdravilu / ali se NUZ pojavil med izpostavljenostjo zdravilu?

- Ali obstaja za pojav NUZ morda drug vzrok?

(134)

PRIMER

NUZ, ki NE zgleda povezan z zdravilom, pa je:

Tendinitis oz. rupture kit (npr. Ahilove tetive) pri uporabi kinolonov (npr. ciprofloksacin)

„Got Cipro?

ZATO… bodite brez predsodkov pri ocenjevanju vzročne povezave med zdravili in NUZ pri kliničnem delu

(135)

Z zdravilom povezani NUZ

Potrebna dodatna analiza:

◦ odmerek NUZ?

◦ kdaj je NUZ nastopil?

◦ adaptacija in toleranca na NUZ (npr. slabost, zaspanost)

◦ interakcije

◦ sočasna obolenja

◦ demografski podatki

◦ analiza resnosti NUZ

(136)

Metode ocenjevanja

3 kategorije metod

Klinična presoja /

(globalna introspekcija)

Algoritmi

Verjetnostna analiza / druga statistična analiza

(137)

Načini določanja vzročne povezave



Klinična presoja (globalna introspekcija)

◦ presoja izkušenih klinikov na osnovi znanja in predhodnih izkušenj



Algoritmi

◦ formalni, definirani postopki - npr. odločitveno drevo

◦ Običajno vprašalnik + lestvica izidov

◦ npr. Roussel-Uclaf (Francija), Venulet (Švica), Karsh-Lasagna (ZDA), WHO (Švedska), Naranjo (Kanada)



Verjetnostna analiza, Bayesova ali druga statistična analiza

◦ običajno žal zahteva večjo količino podatkov kot jih imamo na razpolago

(138)

Osnovna merila vzročne povezave



Farmakološka povezava / predhodno vedenje o NUZ



Povezava (čas & prostor) med NUZ in zdravilom



Prepričljivost (zdravstvena / biološka)



Verjetnost oziroma izključitev drugih vzrokov

(139)

Naranjo algoritem - vprašalnik

Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, Janecek E, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharacol Ther 1981; 30: 239-45

(140)

Naranjo algoritem - interpretacija

• vprašanja vrednotimo glede na odgovor

• število točk se sešteva in končno število poveže s kategorijo verjetnosti povezave NUZ z zdravilom

• 4 kategorije:

• več kot ≥ 9 točk = zagotovo NUZ

• 5–8 = verjetno NUZ

• 1– 4 = mogoče NUZ

• 0 = dvomljivo NUZ

• omejitve vprašalnika

(141)

WHO-UMC algoritem

UPC = The Uppsala monitoring center*

http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/WHOcausality_assessment.pdf; Dostop 9.10.2018)

(142)

Primerjava algoritmov

 razlike v oceni vzročne povezave ob uporabi različnih algoritmov in klinične presoje

 nobena metoda ni idealna ali boljša, saj vse vsebujejo vsaj delno globalno introspekcijo - opazovanje (klinično presojo)

 najpogosteje v uporabi WHO in Naranjo uporabna lestvica:

gotova  verjetna  možna  manj verjetna  neverjetna POVEZAVA

ali enostavneje:

NUZ JE povezan / NI povezan z zdravilom

(143)

JAZMP

za oceno vzročne povezanosti domnevnega neželenega učinka z zdravilom JAZMP uporablja algoritem Svetovne zdravstvene

organizacija (WHO-UMC algoritem)

Vzročna povezanost z zdravilom je lahko*:

- Gotova (v povezavo prepričani; npr. gre za značilen farmakološki fenomen, prisoten je z objektivno diagnostično metodo pridobljen dokaz, zdravilo po ponovni uvedbi na novo sproži določen NUZ)

- Verjetna (kadar ni druge enakovredne obrazložitve za pojav NUZ)

- Možna (iz podatkov sklepamo, da je možna tudi druga, enakovredna razlaga)

- Ni verjetna (možna druga, bolj verjetna razlaga ali zaradi časovnega poteka dogodkov)

- Ni dovolj podatkov, da bi jo lahko ocenili.

*https://www.jazmp.si/fileadmin/datoteke/dokumenti/SFV/JAZMP_navodila/Kako_porocati_o_domnevnem_NUZ_posodo bitev_julij_2017_corr.pdf; Dostop 9.10.2018

(144)

Težave pri ocenjevanju



nepopolne informacije v poročilu



polifarmacija – katero zdravilo povzroča NUZ?



variabilnost kliničnih odzivov



predoziranje z zdravilom



bolezen podobna NUZ



…

… VENDAR:

bolje kot ne-poročanje NUZ

(145)

Ključni kriteriji za vzročno povezanost

 Indikacija zdravila

 Trajanje zdravljenja z zdravilom

 Čas pojava NUZ

◦ Pojav NUZ  NUZ izzveni  ponovni pojav NUZ?

 Predhodna izpostavljenost

◦ NUZ se je že / se ni pojavil v preteklosti ob jemanju zdravila

 Popis bolezni / zdravljenja bolnika

◦ Ali se je NUZ v preteklosti pojavil brez izpostavljenosti zdravilu?

 Sočasna zdravila (indikacije, odmerjanje)

 Predhodna / sočasna obolenja

(146)

PRIMERI

 Gotova povezava med zdravilom in NUZ

◦ omotica 1 uro po zaužitju antihipertenziva

◦ reakcija ob vbodnem mestu 1 minuto po subkutanem injiciranju

 Verjetna povezava med zdravilom in NUZ

◦ trombocitopenija ob jemanju protitumornih zdravil

◦ diareja ob zdravljenju z antibiotiki

 Povezava med zdravilom in NUZ ni verjetna

◦ rak črevesja po nekaj odmerkih antibiotika

(147)

Sekundarni vzroki:

bolnik jemlje zdravilo, ki povzroča omotico, zaradi česar pade in si zlomi nogo

 Ali je zlom noge vzročno povezan z zdravilom?

Vir: http://www.fspt.guru/news/2015/12/2/dizziness-increases-your-risk- for-falls-and-fractures; Dostop 9.10.2018