Pregled metod izdelave nanovlaken

V zadnjih letih so raziskovalci razvili več različnih metod, ki omogočajo izdelavo NV za dostavo ZU, odpravljajo slabosti predhodnih metod in prinašajo nove prednosti, hkrati pa tudi izzive. V preglednici III so navedene metode izdelave NV, ki smo jih zasledili v proučevanih raziskovalnih člankih, in njihova pogostost uporabe. V nekaterih člankih so celo opisali uporabo 2 ali 3 različnih metod, da so lahko primerjali njihovo uporabnost in lastnosti izdelanih NV.

29

Preglednica III: Metode izdelave NV in njihova pogostost uporabe (glede na opis v proučevanih raziskovalnih člankih).

Metoda izdelave NV (različne variacije) Pogostost uporabe Metoda klasičnega ES (angl. solvent-based

electrospinning)

26 ES z visoko hitrostjo (angl. high speed electrospinning) 1 ES z uporabo enosmernega toka (angl. direct current

electrospinning)

3 ES z uporabo izmeničnega toka (angl. alternating current

electrospinning)

3 ES brez uporabe šobe (angl. nozzle-free electrospinning) 1

ES talin (angl. melt electrospinning) 1

ES brez uporabe polimera (angl. polymer-free electrospinning)

7 ES s koaksialno šobo (angl. modified coaxial

electrospinning)

2 ES s triaksialno šobo (angl. modified tri-axial

electrospinning)

1 ES z dvojnim curkom (angl. double jets electrospinning) 1

ES z Nanospider TM tehnologijo 1

Izpihovanje taline (angl. melt blowing) 1

Sukanje pod vplivom centrifugalne sile in visokega tlaka (angl. pressurised gyration)

2 Metoda samozdruževanja (angl. self-assembly method) 1

Ugotovili smo, da se v raziskovalne namene najpogosteje uporablja klasična metoda ES, ki se pogosto omenja tudi kot ES z uporabo topil. Navedbo uporabe te metode smo zasledili v 33 člankih (61 %), od tega so v 7 člankih poročali o ES brez polimernega nosilca. Kljub številnim prednostim in možnostim uporabe, ki jih ta metoda ponuja, se povečuje število primerov uporabe modificirane standardne naprave za ES. Trenutni razvoj teži predvsem k iskanju metod za proizvodnjo NV v večjem merilu in razvoju naprednih metod, ki bi omogočale izdelavo NV z bolj kompleksno strukturo (npr. NV s strukturo jedro-ovojnica) (31). V proučevanih raziskovalnih člankih smo zasledili kar nekaj različic ES, ki so se med seboj razlikovale po sestavnih delih naprave za ES, predvsem po uporabljeni šobi in količini proizvedenih NV v določenem času.

Z zamenjavo enokanalne šobe z dvokanalno oz. koaksialno šobo lahko z ES izdelamo dvoslojna ali obložena NV. Pri pregledu izbrane literature smo v 2 člankih zasledili ES z

30

uporabo koaksialne šobe, pri enem pa ES z uporabo triaksialne šobe. Takšna izvedba ES omogoča izdelavo funkcionalnih večslojnih, najpogosteje dvoslojnih NV s strukturo jedro-ovojnica. Le-ta omogoča, da se ena od vgrajenih ZU sprošča hitro, druga pa zadržano. Z izdelavo večslojnih NV lahko odpravimo slabosti enoslojnih NV, ki so povezane predvsem z nenadzorovanim in hitrim začetnim sproščanjem ZU v velikem obsegu (angl. burst release). Prednost modificirane metode ES je tudi, da lahko pri pripravi tankega zunanjega sloja uporabimo raztopine, ki same niso primerne za ES, kar so dokazali Yu in sodelavci (31, 47). Yang in sodelavci pa so z uporabo triaksialne šobe dokazali, da lahko izdelamo NV, tudi če je le disperzija za srednji sloj NV primerna za ES, notranja in zunanja pa ne.

Za notranjo disperzijo so izbrali lecitin z natrijevim diklofenakom, ki ni primeren za ES, za uspešno ES je poskrbela raztopina Eudragita S100, ki je bila v sredini, za zunanjo tekočino pa so uporabili čisti etanol. V primeru, da je za sukanje primerna le zunanja ali notranja raztopina pa NV ni mogoče izdelati. Ker je število materialov, ki omogočajo ES precej omejeno, lahko takšna modifikacija metode ES poveča nabor funkcionalnih NV, ki jih lahko izdelamo z ES (31).

Izdelava polimernih NV je dokaj enostavna, medtem ko izdelava NV brez polimera predstavlja veliko večji izziv. V 7 člankih so raziskovalci kot alternativo polimernemu ogrodju NV uporabili ogrodje na osnovi modificiranih CD. Poleg sposobnosti CD za izboljšanje topnosti in stabilnosti ZU s tvorbo inkluzijskih kompleksov, predstavlja uporaba CD tudi obetaven pristop za formuliranje dostavnih sistemov, ki se hitro raztapljajo (17). Med ES pride do oblikovanja NV, ko se oligosaharidni obroči povežejo z vodikovimi vezmi s hidroksilnimi skupinami na vzporedno orientiranih obročih CD, istočasno pa se povežejo tudi lipofilne skupine v notranjosti CD in tako tvorijo cevaste strukture (33). Do vgradnje ZU v notranjost CD pride že med pripravo raztopine za ES, kar prikazuje slika 11. Tako lahko kot topilo za ogrodje in ZU uporabimo samo vodo, saj je hidrofobna ZU v inkluzijskih kompleksih s CD topna. S tem se izognemo uporabi organskih topil, hkrati pa to omogoča uporabo metode v industrijskem merilu (46). Gre za pristop z visoko stopnjo učinkovitosti pri vgrajevanju ZU.

31

Slika 11: Shematski prikaz tvorbe inkluzijskih kompleksov ZU s CD in nadaljnje ES ter izdelava NV (prirejeno po (46)).

Ambrus in sodelavci so naredili korak dlje od klasične naprave za ES. S tehnologijo ciljnega nalaganja (angl. Fused Deposition Modeling) so natisnili poceni 3D modularno napravo za ES z nasprotnim tokom zraka, s pomočjo katere so izdelali NV z loratadinom (8). To je bil tudi edini raziskovalni članek, kjer so za izdelavo naprave za ES uporabili 3D tiskanje.

Glavna ovira, ki preprečuje večjo razširjenost uporabe in komercializacijo klasičnega ES, je razpoložljiva tehnologija in oprema, ki zaenkrat omejujeta proizvodnjo NV v industrijskem merilu. Zaželena je neprekinjena proizvodnja NV, predvsem zaradi nižjih stroškov samega obratovanja, in večje robustnosti procesa. Proizvodnja v velikem merilu je lahko velik izziv, predvsem pri uporabi hlapnih organskih topil za pripravo raztopine za ES, saj je njihova uporaba v večjih količinah nezaželena predvsem, z vidika varnosti in same izvedbe procesa ES. Nagy in sodelavci so razvili tehnologijo, pri kateri so uporabili hitro rotirajočo šobo, ki je občutno povečala produktivnost naprave (48). Z uporabo hitro rotirajoče šobe in pretokom raztopine za ES 1500 mL/h so uspeli izdelali 450 g suhih NV v eni uri, s čimer se je produktivnost v primerjavi z uporabo klasične šobe povečala kar 75-krat (48). Med pregledom literature smo zasledili tudi ES brez uporabe šobe (36). To metodo so uporabili za izdelavo NV z nifluminsko kislino. Ta metoda prav tako omogoča proizvodnjo NV v večjem merilu, pri tem pa ni težav z mašenjem šobe, saj se NV oblikujejo iz proste površine raztopine za ES, brez uporabe šobe. Hkrati pa se med izdelavo še dodatno poveča površina formulacije, ki je na voljo za raztapljanje (36). Jirsak

32

in sodelavci so patentirali napravo za industrijsko proizvodnjo NV Nanospider TM, ki so jo Vrbata in sodelavci uporabili za izdelavo NV z diosminom (28). Njena prednost je, da NV nastajajo iz polimerne raztopine na površini vrteče elektrode, kar omogoča visoko produktivno proizvodnjo debelejšega sloja NV (28, 49). Še ena metoda, ki omogoča proizvodnjo v večjem merilu, je PG. V primerjavi z ES, kjer lahko z industrijsko opremo povprečno izdelamo 0,17 kg NV na uro, PG omogoča masovno proizvodnjo, približno 6 kg NV na uro (50). Balogh in sodelavci so z vidika produktivnosti primerjali ES z uporabo enosmernega toka in ES z uporabo izmeničnega toka. Glavna prednost ES z uporabo izmeničnega toka je večja produktivnost v primerjavi z ES z uporabo enosmernega toka, pri enaki geometriji šobe. Razlog za to je, da se pri ES z uporabo enosmernega toka običajno na konici šobe oblikuje samo en curek polimerne raztopine, medtem ko uporaba izmeničnega toka povzroči oblikovanje več curkov (51). Na izmenični električni tok, ki je po obliki podoben plamenu, ne vpliva gravitacijska sila, ampak “električni veter”, ki se ustvari okrog šobe, zato ne potrebujemo ozemljenega zbirala, s čimer se izognemo lepljenju vlaken na zbiralo (10). Za uspešno izvedbo ES z uporabo izmeničnega toka moramo zagotoviti tudi primerno prevodnost polimerne raztopine, ki jo lahko uravnavamo z dodatkom snovi za znižanje površinske napetosti (27).

Opis izdelave NV iz taline polimera smo zasledili le v enem članku, kjer so primerjali ES taline, ES na osnovi topil in izdelavo NV z izpihovanjem taline. Prednost ES taline je odprava vseh težav, ki so povezane z uporabo hlapnih topil. Uporaba metode je omejena z izbiro polimera, iz katerega lahko pripravimo talino, hkrati pa zaradi visoke viskoznosti taline ne moremo izdelati tako tankih NV kot iz polimerne raztopine. Še ena pomanjkljivost je uporaba visoke temperature med samim procesom, kar lahko povzroči termični razpad ali izhlapevanje ZU. Bolj konvencionalna metoda priprave NV, ki omogoča tudi industrijsko proizvodnjo, je izpihovanje taline. Pri tej metodi talino polimera z nizko viskoznostjo iztiskamo skozi šobo z majhno odprtino, ki jo obdaja plin za izpihovanje, kar omogoča oblikovanje mikro- in nanovlaken. Pri izdelavi NV iz taline je najpomembnejši formulacijski parameter viskoznost taline polimera, ki jo lahko uravnavamo z dodajanjem mehčal (npr. polietilenglikola 3000) (52).