3.2 Sonogashira reakcija
3.2.3 Sinteza 5-[2-(4-N,N-dimetilaminofenil)etinil]-2-pirimidinkarbonitrila
REZULTATI IN RAZPRAVA
13
3.2.3 Sinteza 5-[2-(4-N,N-dimetilaminofenil)etinil]-2-pirimidinkarbonitrila
Shema 11: Shema sinteze spojine 1c
Molekula je simetrična, kar pa nakazuje na več ekvivalentih vodikovih oziroma ogljikovih atomov. Čeprav je na enem delu molekule prisotna močna elektron-donorska skupina, se na drugem pojavi manjša elektronska gostota zaradi prisotnosti pirimidinskega obroča in močne elektron-privlačne nitrilne skupine. Na podlagi resonančnega efekta (Shema 12) sklepam na maksimume absorpcije in emisije pri nižjih valovnih dolžinah kot 1a in 1b.
Shema 12: Resonančni strukturi elektron-privlačne skupine 1c
Znanstveniki so v preteklosti že raziskovali tudi primerna topila, ki bi zvišala izkoristke reakcij podobnega tipa, vendar pa so ta odvisna od substratov. Dobre izkoristke (med 72 in 81%) pri sintezi 1a in 1b podobnim spojinam so dobili z uporabo Et3N v tetrahidrofuranu (THF).[16] Zelo obširna raziskava leta 2019 pa je pokazala, da med boljša topila sodijo N,N-dimetilfromamid (DMF), dioaksan, dimetilacetamid (DMAc) in, v primeru reakcije med fenilacetilenom in jodobenzenom, tudi sam etanol.[17] Kot zeleno topilo pa zelo visoke izkoristke omogoča tudi GVL (gama – valerolakton).[18]
Kot je navedeno že pri sintezi spojine 1b, se namesto paladijevega katalizatorja lahko uporablja tudi nikljev, vendar v nekoliko manjši meri. V raziskavi iz leta 2003, kjer so znanstveniki preučevali vpliv vrste nikljevega katalizatorja ter topila v katerem poteče sinteza 4-metoksitolana, se je kot najboljši nikljev katalizator izkazal Ni(PPh3)2Cl2, reakcija
REZULTATI IN RAZPRAVA
14
pa je potekla najbolje v prisotnosti K2CO3 in dioksana kot topila. Izkoristek reakcije tvorbe spojini 1b podobnega N,N-dimetil-4-[2-(3-piridinil)etinil]benzenamina je po tej poti zelo visok (93%).[15] Kljub temu se nikljevi kompleksi v splošnem skoraj ne uporabljajo, najverjetneje zaradi nižjih izkoristkov in nižjega nabora uporabnih substratov, saj so reakcije uspešne le pri prisotnosti določenih funkcionalnih skupin.[19]
REZULTATI IN RAZPRAVA
15
3.3 Suzuki-Miyaurijeva reakcija
Spojine skupine 2 na sliki 1 so substituirani aril-heteroarili. Tovrstne spojine lahko sintetiziramo z reakcijo spajanja po Suzuki-Miyauri, ki je prav tako kot spajanje po Sonogashiri katalizirana s paladijem. Splošna shema vključuje relativno stabilne organoborove spojine. Te se na paladiju v prisotnosti baze spojijo z alkil ali aril halogenidi, reakcija pa je v zadnjih desetletjih postala pomembna reakcijska pot organskih sintez.[20]
Shema 13: Splošna shema Suzuki reakcije
Celotna reakcija poteka podobno kot spajanje po Sonogashiri, torej ciklično. Na kompleks paladija se oksidativno adira aril halid, nastali kompleks pa se v prisotnosti baze pretvori v sol. V procesu transmetalacije se na kompleks veže še drug aril, ki izhaja iz fenilboronske kisline. Na koncu cikla se spojina reduktivno eliminira, paladijev kompleks pa se regenerira za začetek novega cikla.[21]
Shema 14: Mehanizem Suzuki-Miyaura reakcije
REZULTATI IN RAZPRAVA
16
Hitrost reakcije povečajo aril halidi z elektron-akceptorskimi skupinami in boronske kisline z elektron-donorskimi skupinami na orto in para mestih.[22]
3.3.1 Sinteza 6-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3-piridinkarbonitrila
Shema 15: Shema sinteze spojine 2a
Resonančna struktura elektron-privlačnega dela spojine 2a je enaka 1a, to pa naredi prenos elektronov po sistemu zelo ugoden. Posledično se absorpcijski in emisijski maksimum premakneta k višjim valovnim dolžinam, struktura pa pripomore k močnejšemu push-pull efektu.
Spojine podobnega tipa bi lahko dobili tudi z uporabo 3-piridilcinkovega bromida, ki nato reagira z ustreznim elektrofilom - ta je največkrat aril jodid. Izkoristek produkta 2a iz 3-piridilcinkovega bromida je okoli 65%[23] (Shema 16).
Shema 16: Shema spajanja s 3-piridilcinkovim bromidom[23]
Arilcinkove bromide lahko sintetiziramo iz aril bromidov pri refluksu v THF z aktiviranim cinkom, izkoristek pa poveča dodatek litijevega klorida.[23]
Neželen stranski produkt Suzuki reakcije (Shema 14) je tako imenovano deboriranje oziroma odstranitev borove skupine z obroča (produkt 5). Pri tem se tvori B(OH)3, ki vpliva na količino baze in tako upočasni reakcijo in vpliva na produkte. Drug možen stranski produkt je spajanje reaktanta samega s sabo, tako imenovan ''homocoupling'' produkt (produkt 6).[24]
REZULTATI IN RAZPRAVA
17
Shema 17: Možni produkti Suzuki spajanja: glavni produkt 2a, deboriranje 2d in spajanje reaktanta samega s sabo 2e
Homocoupling produktu 2e se lahko tako kot pri Sonogashira reakciji izognemo z izvedbo reakcije v inertnih pogojih, torej s popolno odstranitvijo kisika iz reakcijske posode.[25]
Deboriranje 2d je deloma možno preprečiti z uporabo brezvodnih topil in z delom v suhem okolju.[26]
3.3.2 Sinteza 5-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-piridinkarbonitrila
Shema 18: Shema sinteze spojine 2b
Podobno kot pri 1b je tudi tu resonančna struktura (Shema 10) nekoliko manj ugodna za prenos elektronov po sistemu, zato je push-pull efekt nekoliko manjši, prav tako pa se absorpcijski in emisijski spekter premakne k nižjim valovnim dolžinam v primerjavi z 2a.
REZULTATI IN RAZPRAVA
18
3.3.3 Sinteza 5-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-pirimidinkarbonitrila
Shema 19: Shema sinteze spojine 2c
Molekula je, podobno kot 1c, zelo simetrična. Prisotnost pirimidinskega obroča zmanjša elektronsko gostoto elektron-privlačnega dela spojine, resonančna struktura pa je manj ugodna (Shema 12). Na podlagi tega pričakujem absorpcijske in emisijske vrhove pri nižjih valovnih dolžinah kot pri 2a in 2b, saj kljub nitrilni skupini, pirimidinska dušika ne pripomoreta k dobrim optičnim lastnostim.
Pomembno je, da pri Suzuki reakcijah uporabimo brezvodno topilo, da se izognemo deboriranju boronske kisline, ki se uporablja pri tovrstnih reakcijah[26]. Za večjo reaktivnost boronskih kislin poskrbi dodatek kalijevega karbonata, vendar pa je njegova količina odvisna predvsem od pKa boronska kisline.[24]
Za zmanjšanje učinka na okolje, porabe energije, časa in denarja je prikladna tudi ideja o recikliranju katalizatorja. Kot vodotopni ligand se tako lahko uporabi metformin pri Suzuki-Miyaura reakciji, kar omogoči uporabo veliko nižje koncentracije paladija. Pri nekoliko višjih molskih vnosih paladija je celo možno izvesti več ciklov reakcij brez večjih izgub aktivnosti katalizatorja, kar v končni fazi omogoča veliko manjše porabe samega paladija. Za še višje količine pa se izkaže, da se število ciklov ne povečuje z višjim deležem paladija, ampak se katalitične zvrsti razgradijo, najverjetneje zaradi izpostavljenosti zraku in vodi.[21]
ZAKLJUČEK
19
4 Zaključek
Za reagente pri Sonogashira in Suzuki reakciji se mi zdi bolj smiselna uporaba komercialnih spojih, kot pa tistih, ki bi jih pripravili v laboratoriju. S tem prihranimo čas pri celotni pripravi končnih spojin. Vse izhodne spojine so dostopne pri večjih kemičnih proizvajalcih in so relativno poceni.
Najprimernejši katalizatorji pri obeh tipih spajanj so, glede na literaturo, kompleksi s paladijem. Za Sonogashira reakcijo pričakujem, da bi bilo primerno topilo DMF ali pa dioksan, pri reakciji spajanja po Suzukiju pa THF.
Najmočnejši push-pull efekt pričakujem pri spojinah 1a in 2a, saj sledi zahtevi po močnem elektron-akceptorju na enem in elektron-donorju na drugem koncu molekule, vmes pa ima konjugiran π-sistem, prav tako pa imata zelo ugodni resonančni strukturi za pretok elektronov po sistemu. To pripomore k dobrim optičnim lastnostim, saj premakne absorpcijske in emisijske maksimume k višjim valovnim dolžinam. Efekt se nekoliko zmanjša pri spojinah 1b in 2b, sledita pa 1c in 2c, saj kljub nitrilni skupini dušika na pirimidinskem obroču ne pripomoreta k dobrem prenosu elektronov po sistemu.
LITERATURA
20
5 Literatura
[1] M. C. Cui, Z. J. Li, R. K. Tang, B. L. Liu: Synthesis and Evaluation of Novel Benzothiazole Derivatives Based on the Bithiophene Structure as Potential Radiotracers for β-Amyloid Plaques in Alzheimer’s Disease. Bioorganic Med.
Chem. 2010, 18, 2777–2784.
[2] G. W. Small, S. Y. Bookheimer, P. M. Thompson, G. M. Cole, S. C. Huang, V.
Kepe, J. R. Barrio: Current and Future Uses of Neuroimaging for Cognitively Impaired Patients. The Lancet Neurology. 2008, pp 161–172.
[3] N. Jones: Light Fantastic. New Sci. 2016, 229, 30–33.
[4] D. Šarlah, A. Juranovič, B. Kožar, L. Rejc, A. Golobič, A. Petrič: Synthesis of Naphthalene-Based Push-Pull Molecules with a Heteroaromatic Electron Acceptor.
Molecules 2016, 21.
[5] F. Bureš: Fundamental Aspects of Property Tuning in Push-Pull Molecules. RSC Advances. 2014, pp 58826–58851.
[6] P. Kautny, H. Kriegner, D. Bader, M. Dušek, G. A. Reider, J. Fröhlich, B. Stöger:
Ethyne-Linked Push-Pull Chromophores: Implications of Crystal Structure and Molecular Electronics on the Quadric Nonlinear Activity. Cryst. Growth Des. 2017, 17, 4124–4136.
[7] J. F. Hartwig: Electronic Effects on Reductive Elimination to Form Carbon-Carbon and Carbon-Heteroatom Bonds from Palladium(Ll) Complexes. Inorganic Chemistry. 2007, pp 1936–1947.
[8] S. P. Nolan, O. Navarro: C-C Bond Formation by Cross-Coupling. In Comprehensive Organometallic Chemistry III; 2007; Vol. 11, pp 1–37.
[9] A. O. King, N. Yasuda: Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions in the Synthesis of Pharmaceuticals; 2017; pp 205–245.
[10] X. Wang, P. Rabbat, P. O’Shea, R. Tillyer, E. J. J. Grabowski, P. J. Reider: Selective Monolithiation of 2,5-Dibromopyridine with Butyllithium. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4335–4338.
[11] D. Y. Markevitch, M. Rapta, S. J. Hecker, T. E. Renau: An Efficient Synthesis of 5-Bromopyridine-2-Carbonitrile. ChemInform 2003, 34.
[12] R. Chinchilla, C. Nájera: Recent Advances in Sonogashira Reactions. Chem. Soc.
Rev. 2011, 40, 5084–5121.
[13] M. Gazvoda, M. Virant, B. Pinter, J. Košmrlj: Mechanism of Copper-Free Sonogashira Reaction Operates through Palladium-Palladium Transmetallation. Nat.
Commun. 2018, 9, 4814.
LITERATURA
21
[14] T. D. Nelson, R. D. Crouch: Cu, Ni, and Pd Mediated Homocoupling Reactions in Biaryl Syntheses: The Ullmann Reaction. In Organic Reactions; 2004; pp 265–555.
[15] I. P. Beletskaya, G. V. Latyshev, A. V. Tsvetkov, N. V. Lukashev: The Nickel-Catalyzed Sonogashira-Hagihara Reaction. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5011–5013.
[16] C. I. Nwachukwu, Z. R. Kehoe, N. P. Bowling, E. D. Speetzen, E. Bosch:
Cooperative Halogen Bonding and Polarized π-Stacking in the Formation of Coloured Charge-Transfer Co-Crystals. New J. Chem. 2018, 42, 10615–10622.
[17] J. Sherwood, J. H. Clark, I. J. S. Fairlamb, J. M. Slattery: Solvent Effects in Palladium Catalysed Cross-Coupling Reactions. Green Chemistry. 2019, pp 2164–
2213.
[18] G. Strappaveccia, L. Luciani, E. Bartollini, A. Marrocchi, F. Pizzo, L. Vaccaro: γ-Valerolactone as an Alternative Biomass-Derived Medium for the Sonogashira Reaction. Green Chem. 2015, 17, 1071–1076.
[19] A. K. Cooper, P. M. Burton, D. J. Nelson: Nickel versus Palladium in Cross-Coupling Catalysis: On the Role of Substrate Coordination to Zerovalent Metal Complexes. Synthesis. 2020, 52, 565–573.
[20] N. Miyaura, T. Yanagi, A. Suzuki: The Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reaction Of Phenylboronic Acid With Haloarenes In The Presence Of Bases. Synth.
Commun. 1981, 11, 513–519.
[21] S. Fortun, P. Beauclair, A. R. Schmitzer: Metformin as a Versatile Ligand for Recyclable Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions in Neat Water. RSC Adv. 2017, 7, 21036–21044.
[22] A. Suzuki: Recent Advances in the Cross-Coupling Reactions of Organoboron Derivatives with Organic Electrophiles, 1995-1998. J. Organomet. Chem. 1999, pp 147–168.
[23] S. H. Kim, R. D. Rieke: Recent Advance in Heterocyclic Organozinc and Organomanganese Compounds; Direct Synthetic Routes and Application in Organic Synthesis. Molecules. 2010, pp 8006–8038.
[24] C. F. R. A. C. Lima, A. S. M. C. Rodrigues, V. L. M. Silva, A. M. S. Silva, L. M. N.
B. F. Santos: Role of the Base and Control of Selectivity in the Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reaction. ChemCatChem 2014, 6, 1291–1302.
[25] C. Adamo, C. Amatore, I. Ciofini, A. Jutand, H. Lakmini: Mechanism of the Palladium-Catalyzed Homocoupling of Arylboronic Acids: Key Involvement of a Palladium Peroxo Complex. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6829–6836.
[26] B. H. Kaae, P. Krogsgaard-Larsen, T. N. Johansen: Synthesis of Aryl- and Heteroaryl-Substituted 3-Benzyloxyisothiazoles via Suzuki and Negishi Cross-Coupling Reactions. J. Org. Chem. 2004, 69, 1401–1404.