U
NIVERZA VL
JUBLJANIF
AKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJODIPLOMSKO DELO
Gabrijela Pleterski
Ljubljana, 2021
U
NIVERZA VL
JUBLJANIF
AKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJOUNIVERZITETNI ŠTUDIJSKI PROGRAM 1. STOPNJE KEMIJA
Sinteza in optične lastnosti nekaterih N,N-dimetil-4- (piridil)anilinov
DIPLOMSKO DELO
Gabrijela Pleterski
M
ENTOR: prof. dr. Janez Košmrlj
Ljubljana, 2021
IZJAVA O AVTORSTVU
diplomskega/magistrskega dela
Spodaj podpisana Gabrijela Pleterski sem avtorica diplomskega dela z naslovom: Sinteza in optične lastnosti nekaterih N,N-dimetil-4-(piridil)anilinov.
S svojim podpisom zagotavljam, da:
je diplomsko delo rezultat mojega raziskovalnega dela pod mentorstvom prof. dr.
Janeza Košmrlja.
sem poskrbela, da so dela in mnenja drugih avtorjev, ki jih uporabljam v predloženem diplomskem delu, navedena oziroma citirana v skladu z navodili;
se zavedam, da je plagiatorstvo, v katerem so tuje misli oziroma ideje
predstavljene kot moje lastne, kaznivo po zakonu (Zakon o avtorski in sorodnih pravicah – uradno prečiščeno besedilo (ZASP-UPB3) (Ur. list RS, št. 16/2007);
sem poskrbela za slovnično in oblikovno korektnost diplomskega dela;
je elektronska oblika diplomskega dela identična tiskani obliki diplomskega dela.
V Ljubljani, 18. 8. 2021 Podpis avtorja/-ice:
Zahvala
Zahvaljujem se mentorju prof. dr. Janezu Košmrlju in delovnemu mentorju dr. Luki Rejcu za nasvete, vzpodbude in pomoč pri pisanju diplomske naloge, ki je bila zaradi
epidemiološke situacije izvedena v nekoliko drugačni obliki, kot je bilo sprva zastavljeno.
Velika zahvala gre sošolkam Zali, Moniki, Aleksandri in Petri, ki so naredile študentska leta bolj zabavna in prijetnejša.
Hvala tudi staršem, sostanovalcem APP300 in fantu Vitu, ki so mi stali ob strani, me bodrili in mi vedno dali vedeti, da mi bo uspelo.
Sinteza in optične lastnosti nekaterih N,N-dimetil-4-(piridil)anilinov
Povzetek: V diplomskem delu je predstavljena sinteza N,N-dimetil-4-(piridil)anilinov preko spajanja po Sonogashiri in Suzuki-Miyaura. Predstavljena so teoretična ozadja o poteku reakcij, uporabi najustreznejših topil in katalizatorjev. Zasnovane so sintezne poti za sintezo šestih N,N-dimetil-4-(piridil)anilinov, ter glede na obliko push-pull sistema, opisane njihove predvidene optične lastnosti.
Ključne besede: push-pull, Sonogashira spajanje, Suzuki-Miyaura reakcija
Synthesis and optical properties of some N,N-dimethyl-4-(pyridyl)anilines
Abstract: This thesis introduces the synthesis of some N,N-dimethyl-4-(pyridyl)anilines through Sonogashira and Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions. The synthetic ways, the use of catalysts and the most suitable solvents are conceptual. The molecules contain electron-accepting and electron-donating groups, creating the push-pull effect, which can contribute to favourable optical properties.
Keywords: push-pull, Sonogashira coupling, Suzuki-Miyaura reaction
Kazalo
1 Uvod ... 1
1.1 Fluorofori ... 1
1.2 Sinteza fluoroforov ... 2
2 Namen dela ... 5
3 Rezultati in razprava ... 6
3.1 Sinteza 5-bromopiridin-2-karbonitrila ... 7
3.2 Sonogashira reakcija ... 9
3.2.1 Sinteza 6-[2-(4-N,N-dimetilaminofenil)etinil]-3-piridinkarbonitrila ... 10
3.2.2 Sinteza 5-[2-(4-N,N-dimetilaminofenil)etinil]-2-piridinkarbonitrila ... 12
3.2.3 Sinteza 5-[2-(4-N,N-dimetilaminofenil)etinil]-2-pirimidinkarbonitrila ... 13
3.3 Suzuki-Miyaura reakcija ... 15
3.3.1 Sinteza 6-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3-piridinkarbonitrila ... 16
3.3.2 Sinteza 5-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-piridinkarbonitrila ... 17
3.3.3 Sinteza 5-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-pirimidinkarbonitrila ... 18
4 Zaključek ... 19
5 Literatura ... 20
Kazalo slik
Slika 1: Struktura push-pull molekul ... 2Slika 2: Premik absorpcijskih in emisijskih maksimumov pri višanju elektron-akceptorske moči[6] ... 2
Slika 3: Nekateri N, N-dimetil-4-(piridil)anilini ... 5
Kazalo shem
Shema 1: Katalitski cikel pripajanja ... 3
Shema 2: Retrosinteze spojin skupine 1 ... 6
Shema 3: Retrosinteze spojin skupine 2 ... 7
Shema 4: Sinteza 5-bromopiridin-2-karbonitrila ... 8
Shema 5: Pripajanje po sonogashiri ... 9
Shema 6: Shema sinteze spojine 1a ... 10
Shema 7: Resonančne strukture elektron-privlačnega dela spojine 1a ... 11
Shema 8: Možni produkti pri sintezi spojine 1a ... 11
Shema 9: Shema sinteze spojine 1b ... 12
Shema 10: Resonančne strukture elektron-privlačnega dela 1b ... 12
Shema 11: Shema sinteze spojine 1c ... 13
Shema 12: Resonančni strukturi elektron-privlačne skupine 1c... 13
Shema 13: Splošna shema Suzuki reakcije ... 15
Shema 14: Katalitični cikel Suzuki-Miyaura reakcije ... 15
Shema 15: Shema sinteze spojine 2a ... 16
Shema 16: Shema pripajanja s 3-piridilcinkovim bromidom[26]... 16
Shema 17: Možni produkti Suzuki pripajanja: glavni produkt 2a, deboronacija 2d in spajanje reaktanta samega s sabo 2e ... 17
Shema 18: Shema sinteze spojine 2b... 17
Shema 19: Shema sinteze spojine 2c ... 18
UVOD
1
1 Uvod
V zadnjih letih je medicina izjemno napredovala, kljub temu pa obstajajo bolezni, za katere ni razvitega zdravila in je zato njihovo zdravljenje le simptomatsko. Ena takšnih je Alzheimerjeva bolezen (AB), za katero sicer najpogosteje zbolijo ljudje nad 65. letom starosti. Vzroki za nastanek AB še niso popolnoma razjasnjeni, zato je bolezen nemogoče napovedati in je za uspešno zdravljenje oziroma zmanjševanje tveganja za napredovanje bolezni še toliko bolj pomemben razvoj sredstev za zgodnje odkrivanje bolezni.[1] Pravilno diagnosticiranje proteinskih agregatov v možganih, ki so povezani z napredkom bolezni, je med drugim možno s pomočjo pozitronske emisijske tomografije (PET) in fluorescenčnih molekul oziroma fluoroforov, ki se vežejo na tarčne proteine v celicah.[2]
1.1 Fluorofori
Biofluorescenca in bioluminiscenca sta značilni za nekatere živali, kot so meduze in kresnice, vendar pa so znanstveniki znanje o fotofizikalnih lastnostnih prenesli tudi v biološke raziskave.[3] Postopoma se je tudi razvijalo znanje o fluoroforih, ki so spojine, za katere vemo, da se po vzbujanju z visokoenergijskimi delci, kot so elektroni, vračajo nazaj v osnovno stanje in pri tem emitirajo fotone nižjih energij. Pravimo, da spojina fluorescira, kar se lahko s pridom izkorišča tudi v fluorescenčni spektroskopiji. Ta metoda je še posebej uporabna zato, ker ohranja nativno strukturo proteinov med preučevanjem konformacijsko nespremenjeno. Ta tehnika je za razliko od PET večinoma primerna le post mortem.
Preden določeno spojino sintetiziramo in ji določimo optične lastnosti, je težko vedeti ali bo fluorescirala. Na optične lastnosti vpliva izbira in pozicija elektron-donorskih skupin, predvsem tistih, ki močno povečajo elektronsko gostoto aromatskega obroča. Takšen pozitiven resonančni efekt največkrat dobimo z N,N-dialkilamino skupinami. Drug faktor, ki prav tako vpliva na optične lastnosti, so konjugirani sistemi. Pogosto sta to dva ali več obročev (kot recimo v kumarinu), kar pa naredi molekulo planarno, saj se ta ne upogiba zaradi steričnih ovir. Če je v molekuli prisoten konjugiran sistem, bo fluorescirala močneje, če jo pomerimo v bolj viskoznem mediju, saj so rotacije okoli dvojnih vezi omejene. Dobre optične lastnosti lahko imajo tudi spojine z močnimi elektron-akceptorskimi skupinami, ki so pripojene na heterocikle, kot so imidazol, piridin ali tiazol.[4]
Molekule, ki na enem koncu vsebujejo elektron-donorsko, na drugem pa elektron privlačno skupino, ti pa sta vmes povezani s konjugiranim π-sistemom[4] (Slika 1), bodo torej z veliko verjetnostjo izražale fluorescenčne lastnosti. Takšna oblika molekule namreč ustvari ''push- pull'' sistem, ki omogoča prost pretok elektronov po sistemu, zaradi katerega so spojine pogosto obarvane, v idealnih primerih pa doprinese tudi k ugodnim optičnim lastnostim.[5]
UVOD
2
Slika 1: Struktura push-pull molekul
Z močnejšim elektron-akceptorjem se absorpcijski maksimum premakne k višjim valovnim dolžinam. Na Sliki 1 lahko vidimo, da je absorpcijski vrh spojine C, ki vsebuje močnejši elektron-akceptor, premaknjen k višji valovni dolžini kot pri spojini A.[6]
Slika 2: Premik absorpcijskih in emisijskih maksimumov pri višanju elektron-akceptorske moči[6]
1.2 Sinteza fluoroforov
Sinteza fluoroforov, ki pogosto vsebujejo konjugirane sisteme, velikokrat zahteva tvorbo vezi ogljik-ogljik. Za sintezo tovrstnih spojin je primernih več reakcij spajanja v prisotnosti kovinskega katalizatorja. Spajanje je katalizirano s souporabo sterično oviranih ligandov, kar zviša aktivnost katalitskega kompleksa in pospeši reakcijo.[7] Takšne reakcije potekajo v obliki katalitskega cikla (Shema 1). Ta se prične z oksidativno adicijo organskega halogenida na kovinski kompleks. Nato poteče transmetalacija, pri kateri se halogen substituira z drugim substituentom, na koncu, v procesu reduktivne eliminacije, pa se katalizator regenerira in tvori vez ogljik-ogljik, da nastane produkt.
UVOD
3
Shema 1: Katalitski cikel spajanja
Primeri takšnih spajanj so Heckovo, Stillejevo, Sonogashira in Suzuki spajanje in so v splošnem zelo pomembne v proizvodnji farmacevtskih učinkovin.[8] S Sonogashira reakcijo se recimo pripravita tazaroten, zdravilo za zdravljenje aken, in terbinafin, ki se uporablja za zdravljenje glivičnih vnetij. Primer farmacevtika, pripravljenega s Suzuki reakcijo, je rofekoksib, protivnetno zdravilo za zdravljenje osteoartritisa in revmatoidnega artritisa.[9]
Skozi leta so se seveda razvijale oblike katalizatorja ter mediji, v katerih reakcija poteka.
V zadnjem času kemijske znanosti vedno bolj stremijo k zeleni kemiji in zmanjšanju posledic našega načina življenja na okolje. Idealno je, da spojine v reakcijah niso toksične, katalitične zvrsti pa se tvorijo in situ, da se zniža poraba energije, časa in denarja ter izogne korakom čiščenja spojine, na koncu pa se katalizator reciklira in tako uporabi za prihodnje reakcije.
NAMEN
5
2 Namen dela
Namen naloge je sprva najti in raziskati enostavne reakcijske postopke za učinkovito sintezo nekaterih N,N-dimetil-4-(piridil)anilinov (Slika 3) iz lahko dostopnih reagentov, brez tvorbe neželenih stranskih produktov. Končne spojine naj bi bile fluorescenčne in v idealnem primeru uporabne tudi v biologiji ter medicini.
Slika 3: Nekateri N, N-dimetil-4-(piridil)anilini
REZULTATI IN RAZPRAVA
6
3 Rezultati in razprava
Načrtovane spojine (Slika 3) je na podlagi njihove strukture mogoče razdeliti v dve skupini, saj bodo postopki sinteze končnih spojin in same vrste reakcij za vsako od skupin različni.
Spojine lahko po retrosintezni poti razčlenimo na izhodne spojine (Shema 2 in Shema 3).
V skupini 1 se kot izhodna spojina v vseh primerih lahko uporabi 4-etinil-N,N-dimetilanilin (3), pri skupini 2 pa 4-(dimetilamino)fenilboronska kislina (7). Drugi gradnik molekule predstavljajo 2-bromopiridin-5-karbonitrila (4) (v primeru končnih spojin 1a in 2a), 5- bromopiridin-2-karbonitrila (5) (v primeru končnih spojin 1b in 2b) ali pa 5-bromo-2- pirimidinkarbonitrila (6) (v primeru končnih spojin 1c in 2c).
Shema 2: Retrosinteze spojin skupine 1
REZULTATI IN RAZPRAVA
7
Shema 3: Retrosinteze spojin skupine 2
3.1 Sinteza 5-bromopiridin-2-karbonitrila
Vse izhodne spojine so komercialno dostopne, lahko pa si ogledamo postopek sinteze za eno izmed njih. Pripravljanje spojin v laboratoriju na manjši skali lahko pomeni manj učinkovito pripravo, zato je v tem primeru potrebno izbrati časovno in finančno najprimernejšo možnost.
Spojino 5 bi lahko pripravili po že preizkušenem postopku preko litijevega intermediata.
Sinteza zajema tvorbo reaktivne organolitijeve spojine, ki ji sledi pretvorba v terc- butilamid, katerega nato dehidriramo s fosforil kloridom do nitrila (Shema 4).[10][11]
Izkoristek reakcije opisane v literaturi je okoli 75%.
REZULTATI IN RAZPRAVA
8
Shema 4: Sinteza 5-bromopiridin-2-karbonitrila (5)
REZULTATI IN RAZPRAVA
9
3.2 Sonogashirova reakcija
Če si podrobneje ogledamo spojine skupine 1 (Shema 2), lahko opazimo, da se med obema benzenovima obročema nahaja trojna vez. Ena izmed reakcij, s katero lahko dobimo takšno obliko molekul, je spajanje po Sonogashiri, katalizirano s paladijevim kompleksom, kot kokatalizator pa se lahko uporabi bakrov jodid. Halogeniran benzenov obroč se z oksidativno adicijo pretvori v paladijev intermediat, ki v naslednji stopnji reagira z bakrovim acetilidom v reakciji transmetalacije. Bakrov acetilid nastane iz terminalnega acetilena v prisotnosti bakrovega jodida in baze. V končni fazi se obnovi še paladijev katalizator in obenem eliminira željen produkt. Celotno spajanje tako poteka v dveh ciklih.[12]
Shema 5: Spajanje po Sonogashiri
Čeprav dodatek bakra kot kokatalizatorja poveča izkoristke reakcij, je slaba stran uporabe tudi potreba po delu v okolju brez kisika. Slabost take reakcije je tudi nastanek tako imenovanega Glaserjevega stranskega produkta, kjer se med seboj spojita istovrstna alkina.
V izogib dimerizaciji se je razvila reakcija brez dodatka bakrovega kompleksa.[13]
REZULTATI IN RAZPRAVA
10
Na zgoraj omenjen način so bile pripravljene spojine A, B in C (Slika 2). Pri sintezah vseh treh se je kot katalizator uporabil paladijev kompleks z dodatkom CuI kot kokatalizatorja.
Reagenta za sintezo A in C sta bila raztopljena v trimetilaminu, topilo pri sintezi spojine B pa je bil diizopropilamin (DIPA). Medtem, ko je bilo možno spojino C izolirati z zadovoljivim izkoristkom (58%), sta bila izkoristka A (16%) in B (37%) nizka. To pripisujejo predvsem nastanku Glaserjevega produkta, ki lahko v večji meri nastane zaradi nezadostno odstranjenega kisika iz reagenčne posode. K nizkemu izkoristku pripomore tudi otežena ločba glavnega produkta od stranskih s pomočjo kolonske kromatografije.[6]
3.2.1 Sinteza 6-[2-(4-N,N-dimetilaminofenil)etinil]-3-piridinkarbonitrila
Shema 6: Shema sinteze spojine 1a
Spojina 1a se po spojini B iz literature razlikuje le po dodatni nitrilni skupini na piridinskem obroču. Pričakujem, da bi sinteza te potekla po podobnem načinu kot v literaturi[6], a z višjim izkoristkom zaradi dodanega elektron-akceptorskega efekta nitrilne skupine.
Pričakovala bi tudi tvorbo Glaserjevega produkta, vendar se temu lahko izognemo z izvedbo reakcije pod inertnimi pogoji.
V skladu z optičnimi lastnostmi spojine B[6] pričakujem, da bi spojina 1a posedovala absorpcijski in emisijski maksimum pri višjih valovnih dolžinah zaradi prisotnosti nitrilne skupine na piridinskem obroču in posledično močnejšega push-pull efekta. K temu pripomore struktura elektron-privlačnega dela spojine, ki ima od naslednjih spojin najugodnejšo resonančno strukturo (Shema 7), zato se pričakuje najlažji prenos elektronov po sistemu glede na naslednje spojine.
REZULTATI IN RAZPRAVA
11
Shema 7: Resonančne strukture elektron-privlačnega dela spojine 1a
Pri sintezi 6-[2-(4-N,N-dimetilaminofenil)etinil]-3-piridinkarbonitrila lahko tako pride do nekaterih neželenih produktov (Shema 7). Poleg glavnega produkta 1a lahko zaradi prisotnosti bakrovega katalizatorja pride do tvorbe Glaserjevega produkta, pri čemer 4- etinil-N,N-dimetilanilin reagira sam s sabo (produkt 1d). Druga stranska reakcija pa združi istovrstna aril halida, da se tvori Ullmannov produkt 1e.[14]
Shema 8: Možni produkti pri sintezi spojine 1a
REZULTATI IN RAZPRAVA
12
3.2.2 Sinteza 5-[2-(4-N,N-dimetilaminofenil)etinil]-2-piridinkarbonitrila
Shema 9: Shema sinteze spojine 1b
Spojina se od 1a razlikuje po poziciji dušikovega atoma na piridinskem obroču. Struktura elektron-privlačnega dela je manj ugodna glede na resonančne strukture (Shema 10), delokalizacija elektronov je nekoliko otežena, posledično pa lahko pričakujemo nekoliko slabše optične lastnosti.
Shema 10: Resonančne strukture elektron-privlačnega dela 1b
Menim, da bi reakcijo lahko izvedli tudi z nikljevim katalizatorjem, saj je bila sinteza podobne spojine že opravljena in je opisana v literaturi[15], z njo pa je možno dobiti visoke izkoristke (okoli 90%).
REZULTATI IN RAZPRAVA
13
3.2.3 Sinteza 5-[2-(4-N,N-dimetilaminofenil)etinil]-2-pirimidinkarbonitrila
Shema 11: Shema sinteze spojine 1c
Molekula je simetrična, kar pa nakazuje na več ekvivalentih vodikovih oziroma ogljikovih atomov. Čeprav je na enem delu molekule prisotna močna elektron-donorska skupina, se na drugem pojavi manjša elektronska gostota zaradi prisotnosti pirimidinskega obroča in močne elektron-privlačne nitrilne skupine. Na podlagi resonančnega efekta (Shema 12) sklepam na maksimume absorpcije in emisije pri nižjih valovnih dolžinah kot 1a in 1b.
Shema 12: Resonančni strukturi elektron-privlačne skupine 1c
Znanstveniki so v preteklosti že raziskovali tudi primerna topila, ki bi zvišala izkoristke reakcij podobnega tipa, vendar pa so ta odvisna od substratov. Dobre izkoristke (med 72 in 81%) pri sintezi 1a in 1b podobnim spojinam so dobili z uporabo Et3N v tetrahidrofuranu (THF).[16] Zelo obširna raziskava leta 2019 pa je pokazala, da med boljša topila sodijo N,N- dimetilfromamid (DMF), dioaksan, dimetilacetamid (DMAc) in, v primeru reakcije med fenilacetilenom in jodobenzenom, tudi sam etanol.[17] Kot zeleno topilo pa zelo visoke izkoristke omogoča tudi GVL (gama – valerolakton).[18]
Kot je navedeno že pri sintezi spojine 1b, se namesto paladijevega katalizatorja lahko uporablja tudi nikljev, vendar v nekoliko manjši meri. V raziskavi iz leta 2003, kjer so znanstveniki preučevali vpliv vrste nikljevega katalizatorja ter topila v katerem poteče sinteza 4-metoksitolana, se je kot najboljši nikljev katalizator izkazal Ni(PPh3)2Cl2, reakcija
REZULTATI IN RAZPRAVA
14
pa je potekla najbolje v prisotnosti K2CO3 in dioksana kot topila. Izkoristek reakcije tvorbe spojini 1b podobnega N,N-dimetil-4-[2-(3-piridinil)etinil]benzenamina je po tej poti zelo visok (93%).[15] Kljub temu se nikljevi kompleksi v splošnem skoraj ne uporabljajo, najverjetneje zaradi nižjih izkoristkov in nižjega nabora uporabnih substratov, saj so reakcije uspešne le pri prisotnosti določenih funkcionalnih skupin.[19]
REZULTATI IN RAZPRAVA
15
3.3 Suzuki-Miyaurijeva reakcija
Spojine skupine 2 na sliki 1 so substituirani aril-heteroarili. Tovrstne spojine lahko sintetiziramo z reakcijo spajanja po Suzuki-Miyauri, ki je prav tako kot spajanje po Sonogashiri katalizirana s paladijem. Splošna shema vključuje relativno stabilne organoborove spojine. Te se na paladiju v prisotnosti baze spojijo z alkil ali aril halogenidi, reakcija pa je v zadnjih desetletjih postala pomembna reakcijska pot organskih sintez.[20]
Shema 13: Splošna shema Suzuki reakcije
Celotna reakcija poteka podobno kot spajanje po Sonogashiri, torej ciklično. Na kompleks paladija se oksidativno adira aril halid, nastali kompleks pa se v prisotnosti baze pretvori v sol. V procesu transmetalacije se na kompleks veže še drug aril, ki izhaja iz fenilboronske kisline. Na koncu cikla se spojina reduktivno eliminira, paladijev kompleks pa se regenerira za začetek novega cikla.[21]
Shema 14: Mehanizem Suzuki-Miyaura reakcije
REZULTATI IN RAZPRAVA
16
Hitrost reakcije povečajo aril halidi z elektron-akceptorskimi skupinami in boronske kisline z elektron-donorskimi skupinami na orto in para mestih.[22]
3.3.1 Sinteza 6-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3-piridinkarbonitrila
Shema 15: Shema sinteze spojine 2a
Resonančna struktura elektron-privlačnega dela spojine 2a je enaka 1a, to pa naredi prenos elektronov po sistemu zelo ugoden. Posledično se absorpcijski in emisijski maksimum premakneta k višjim valovnim dolžinam, struktura pa pripomore k močnejšemu push-pull efektu.
Spojine podobnega tipa bi lahko dobili tudi z uporabo 3-piridilcinkovega bromida, ki nato reagira z ustreznim elektrofilom - ta je največkrat aril jodid. Izkoristek produkta 2a iz 3- piridilcinkovega bromida je okoli 65%[23] (Shema 16).
Shema 16: Shema spajanja s 3-piridilcinkovim bromidom[23]
Arilcinkove bromide lahko sintetiziramo iz aril bromidov pri refluksu v THF z aktiviranim cinkom, izkoristek pa poveča dodatek litijevega klorida.[23]
Neželen stranski produkt Suzuki reakcije (Shema 14) je tako imenovano deboriranje oziroma odstranitev borove skupine z obroča (produkt 5). Pri tem se tvori B(OH)3, ki vpliva na količino baze in tako upočasni reakcijo in vpliva na produkte. Drug možen stranski produkt je spajanje reaktanta samega s sabo, tako imenovan ''homocoupling'' produkt (produkt 6).[24]
REZULTATI IN RAZPRAVA
17
Shema 17: Možni produkti Suzuki spajanja: glavni produkt 2a, deboriranje 2d in spajanje reaktanta samega s sabo 2e
Homocoupling produktu 2e se lahko tako kot pri Sonogashira reakciji izognemo z izvedbo reakcije v inertnih pogojih, torej s popolno odstranitvijo kisika iz reakcijske posode.[25]
Deboriranje 2d je deloma možno preprečiti z uporabo brezvodnih topil in z delom v suhem okolju.[26]
3.3.2 Sinteza 5-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-piridinkarbonitrila
Shema 18: Shema sinteze spojine 2b
Podobno kot pri 1b je tudi tu resonančna struktura (Shema 10) nekoliko manj ugodna za prenos elektronov po sistemu, zato je push-pull efekt nekoliko manjši, prav tako pa se absorpcijski in emisijski spekter premakne k nižjim valovnim dolžinam v primerjavi z 2a.
REZULTATI IN RAZPRAVA
18
3.3.3 Sinteza 5-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-pirimidinkarbonitrila
Shema 19: Shema sinteze spojine 2c
Molekula je, podobno kot 1c, zelo simetrična. Prisotnost pirimidinskega obroča zmanjša elektronsko gostoto elektron-privlačnega dela spojine, resonančna struktura pa je manj ugodna (Shema 12). Na podlagi tega pričakujem absorpcijske in emisijske vrhove pri nižjih valovnih dolžinah kot pri 2a in 2b, saj kljub nitrilni skupini, pirimidinska dušika ne pripomoreta k dobrim optičnim lastnostim.
Pomembno je, da pri Suzuki reakcijah uporabimo brezvodno topilo, da se izognemo deboriranju boronske kisline, ki se uporablja pri tovrstnih reakcijah[26]. Za večjo reaktivnost boronskih kislin poskrbi dodatek kalijevega karbonata, vendar pa je njegova količina odvisna predvsem od pKa boronska kisline.[24]
Za zmanjšanje učinka na okolje, porabe energije, časa in denarja je prikladna tudi ideja o recikliranju katalizatorja. Kot vodotopni ligand se tako lahko uporabi metformin pri Suzuki-Miyaura reakciji, kar omogoči uporabo veliko nižje koncentracije paladija. Pri nekoliko višjih molskih vnosih paladija je celo možno izvesti več ciklov reakcij brez večjih izgub aktivnosti katalizatorja, kar v končni fazi omogoča veliko manjše porabe samega paladija. Za še višje količine pa se izkaže, da se število ciklov ne povečuje z višjim deležem paladija, ampak se katalitične zvrsti razgradijo, najverjetneje zaradi izpostavljenosti zraku in vodi.[21]
ZAKLJUČEK
19
4 Zaključek
Za reagente pri Sonogashira in Suzuki reakciji se mi zdi bolj smiselna uporaba komercialnih spojih, kot pa tistih, ki bi jih pripravili v laboratoriju. S tem prihranimo čas pri celotni pripravi končnih spojin. Vse izhodne spojine so dostopne pri večjih kemičnih proizvajalcih in so relativno poceni.
Najprimernejši katalizatorji pri obeh tipih spajanj so, glede na literaturo, kompleksi s paladijem. Za Sonogashira reakcijo pričakujem, da bi bilo primerno topilo DMF ali pa dioksan, pri reakciji spajanja po Suzukiju pa THF.
Najmočnejši push-pull efekt pričakujem pri spojinah 1a in 2a, saj sledi zahtevi po močnem elektron-akceptorju na enem in elektron-donorju na drugem koncu molekule, vmes pa ima konjugiran π-sistem, prav tako pa imata zelo ugodni resonančni strukturi za pretok elektronov po sistemu. To pripomore k dobrim optičnim lastnostim, saj premakne absorpcijske in emisijske maksimume k višjim valovnim dolžinam. Efekt se nekoliko zmanjša pri spojinah 1b in 2b, sledita pa 1c in 2c, saj kljub nitrilni skupini dušika na pirimidinskem obroču ne pripomoreta k dobrem prenosu elektronov po sistemu.
LITERATURA
20
5 Literatura
[1] M. C. Cui, Z. J. Li, R. K. Tang, B. L. Liu: Synthesis and Evaluation of Novel Benzothiazole Derivatives Based on the Bithiophene Structure as Potential Radiotracers for β-Amyloid Plaques in Alzheimer’s Disease. Bioorganic Med.
Chem. 2010, 18, 2777–2784.
[2] G. W. Small, S. Y. Bookheimer, P. M. Thompson, G. M. Cole, S. C. Huang, V.
Kepe, J. R. Barrio: Current and Future Uses of Neuroimaging for Cognitively Impaired Patients. The Lancet Neurology. 2008, pp 161–172.
[3] N. Jones: Light Fantastic. New Sci. 2016, 229, 30–33.
[4] D. Šarlah, A. Juranovič, B. Kožar, L. Rejc, A. Golobič, A. Petrič: Synthesis of Naphthalene-Based Push-Pull Molecules with a Heteroaromatic Electron Acceptor.
Molecules 2016, 21.
[5] F. Bureš: Fundamental Aspects of Property Tuning in Push-Pull Molecules. RSC Advances. 2014, pp 58826–58851.
[6] P. Kautny, H. Kriegner, D. Bader, M. Dušek, G. A. Reider, J. Fröhlich, B. Stöger:
Ethyne-Linked Push-Pull Chromophores: Implications of Crystal Structure and Molecular Electronics on the Quadric Nonlinear Activity. Cryst. Growth Des. 2017, 17, 4124–4136.
[7] J. F. Hartwig: Electronic Effects on Reductive Elimination to Form Carbon-Carbon and Carbon-Heteroatom Bonds from Palladium(Ll) Complexes. Inorganic Chemistry. 2007, pp 1936–1947.
[8] S. P. Nolan, O. Navarro: C-C Bond Formation by Cross-Coupling. In Comprehensive Organometallic Chemistry III; 2007; Vol. 11, pp 1–37.
[9] A. O. King, N. Yasuda: Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions in the Synthesis of Pharmaceuticals; 2017; pp 205–245.
[10] X. Wang, P. Rabbat, P. O’Shea, R. Tillyer, E. J. J. Grabowski, P. J. Reider: Selective Monolithiation of 2,5-Dibromopyridine with Butyllithium. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4335–4338.
[11] D. Y. Markevitch, M. Rapta, S. J. Hecker, T. E. Renau: An Efficient Synthesis of 5- Bromopyridine-2-Carbonitrile. ChemInform 2003, 34.
[12] R. Chinchilla, C. Nájera: Recent Advances in Sonogashira Reactions. Chem. Soc.
Rev. 2011, 40, 5084–5121.
[13] M. Gazvoda, M. Virant, B. Pinter, J. Košmrlj: Mechanism of Copper-Free Sonogashira Reaction Operates through Palladium-Palladium Transmetallation. Nat.
Commun. 2018, 9, 4814.
LITERATURA
21
[14] T. D. Nelson, R. D. Crouch: Cu, Ni, and Pd Mediated Homocoupling Reactions in Biaryl Syntheses: The Ullmann Reaction. In Organic Reactions; 2004; pp 265–555.
[15] I. P. Beletskaya, G. V. Latyshev, A. V. Tsvetkov, N. V. Lukashev: The Nickel- Catalyzed Sonogashira-Hagihara Reaction. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5011–5013.
[16] C. I. Nwachukwu, Z. R. Kehoe, N. P. Bowling, E. D. Speetzen, E. Bosch:
Cooperative Halogen Bonding and Polarized π-Stacking in the Formation of Coloured Charge-Transfer Co-Crystals. New J. Chem. 2018, 42, 10615–10622.
[17] J. Sherwood, J. H. Clark, I. J. S. Fairlamb, J. M. Slattery: Solvent Effects in Palladium Catalysed Cross-Coupling Reactions. Green Chemistry. 2019, pp 2164–
2213.
[18] G. Strappaveccia, L. Luciani, E. Bartollini, A. Marrocchi, F. Pizzo, L. Vaccaro: γ- Valerolactone as an Alternative Biomass-Derived Medium for the Sonogashira Reaction. Green Chem. 2015, 17, 1071–1076.
[19] A. K. Cooper, P. M. Burton, D. J. Nelson: Nickel versus Palladium in Cross- Coupling Catalysis: On the Role of Substrate Coordination to Zerovalent Metal Complexes. Synthesis. 2020, 52, 565–573.
[20] N. Miyaura, T. Yanagi, A. Suzuki: The Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reaction Of Phenylboronic Acid With Haloarenes In The Presence Of Bases. Synth.
Commun. 1981, 11, 513–519.
[21] S. Fortun, P. Beauclair, A. R. Schmitzer: Metformin as a Versatile Ligand for Recyclable Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions in Neat Water. RSC Adv. 2017, 7, 21036–21044.
[22] A. Suzuki: Recent Advances in the Cross-Coupling Reactions of Organoboron Derivatives with Organic Electrophiles, 1995-1998. J. Organomet. Chem. 1999, pp 147–168.
[23] S. H. Kim, R. D. Rieke: Recent Advance in Heterocyclic Organozinc and Organomanganese Compounds; Direct Synthetic Routes and Application in Organic Synthesis. Molecules. 2010, pp 8006–8038.
[24] C. F. R. A. C. Lima, A. S. M. C. Rodrigues, V. L. M. Silva, A. M. S. Silva, L. M. N.
B. F. Santos: Role of the Base and Control of Selectivity in the Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reaction. ChemCatChem 2014, 6, 1291–1302.
[25] C. Adamo, C. Amatore, I. Ciofini, A. Jutand, H. Lakmini: Mechanism of the Palladium-Catalyzed Homocoupling of Arylboronic Acids: Key Involvement of a Palladium Peroxo Complex. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6829–6836.
[26] B. H. Kaae, P. Krogsgaard-Larsen, T. N. Johansen: Synthesis of Aryl- and Heteroaryl-Substituted 3-Benzyloxyisothiazoles via Suzuki and Negishi Cross- Coupling Reactions. J. Org. Chem. 2004, 69, 1401–1404.
