DIPLOMSKO DELO

U

NIVERZA V

L

JUBLJANI

F

AKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJO

DIPLOMSKO DELO

Jakob Muhič

Ljubljana, 2021

U

NIVERZA V

L

JUBLJANI

F

AKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJO

UNIVERZITETNI ŠTUDIJSKI PROGRAM 1. STOPNJE KEMIJA

Sinteza in pretvorbe 4-benziliden-2-feniloksazolonov

DIPLOMSKO DELO

Jakob Muhič

MENTOR: prof. dr. Bogdan Štefane

Ljubljana, 2021

IZJAVA O AVTORSTVU

diplomskega dela

Spodaj podpisani Jakob Muhič sem avtor diplomskega dela z naslovom:

Sinteza in pretvorbe 4-benziliden-2-feniloksazolonov

S svojim podpisom zagotavljam, da:

• je diplomsko delo rezultat mojega raziskovalnega dela pod mentorstvom prof. dr.

Bogdana Štefaneta;

• sem poskrbel, da so dela in mnenja drugih avtorjev, ki jih uporabljam v predloženem diplomskem delu, navedena oziroma citirana v skladu z navodili;

• se zavedam, da je plagiatorstvo, v katerem so tuje misli oziroma ideje predstavljene kot moje lastne, kaznivo po zakonu (Zakon o avtorski in sorodnih pravicah – uradno prečiščeno besedilo (ZASP-UPB3) (Ur. list RS, št. 16/2007));

• sem poskrbel za slovnično in oblikovno korektnost diplomskega dela;

• je elektronska oblika diplomskega dela identična tiskani obliki diplomskega dela.

V Ljubljani, september 2021 Podpis avtorja:

ZAHVALA

Zahvaljujem se svojemu mentorju prof. dr. Bogdanu Štefanetu za potrpljenje in vso pomoč pri izdelavi diplomskega dela. Zahvaljujem se tudi celotni družini in prijateljem za vso podporo med pisanjem. Brez njih nebi bil, kjer sem zdaj.

Posebna zahvala še tebi Jan. Za vso pomoč v vseh letih študija in da si vedno bil tam ko sem rabil podporo.

Sinteza in pretvorbe 4-benziliden-2-feniloksazolonov Povzetek:

Oksazoloni so zaradi svoje reaktivnosti odlični izhodni substrati za odkrivanje sinteznih poti za nove heterociklične in aminokislinske produkte. Iz hipurne kisline in 2-bromobenzaldehida, v prisotnosti acetanhidrida in kalijevega acetata, sem po Erlenmeyer azlakton postopku sintetiziral 4-(2-bromobenziliden)-2-feniloksazolon. Produkt sem z dodatkom trietilamina v metanolu pretvoril do metil 2-N-benzamido-3-(2-bromofenil)akrilata. Za zaključek sem izvedel še hidrogeniranje akrilata, raztopljenega v metanolu, s 10 mol% katalizatorja tris(trifenilfosfin)rutenijev (II) diklorid in dobil končni produkt metil 2-N-benzamido-3-(2- bromofenil)propanoat. Ugotovil sem, da je celotna sintezna pot zadosti ponovljiva, ter ima dobre izkoristke na vseh sinteznih korakih.

Ključne besede: oksazolon, heterocikel, hidrogeniranje

Synthesis and transformations of 4-benzylidene-2-phenyloxazolones

Abstract:

Due to their reactivity, oxazolones make excellent starting substrates in diversity oriented synthesis for discovering new synthetic pathways for the formation of amino acid and heterocyclic products. Using the Erlenmeyer azlactone synthesis, I synthesized 4-(2- bromobenzylidene)-2-phenyloxazolone, using hippuric acid and 2-bromobenzaldehyde as starting substrates in the presence of acetic anhydride and potassium acetate. I converted the product to methyl 2-N-benzamido-3-(2-bromophenyl) acrylate by adding triethylamine in methanol. I finished the process with the hydrogenation of the obtained acrylate in methanol with 10 mol% of the catalyst tris(triphenylphosphine)ruthenium(II) dichloride. The final product was methyl 2-N-benzamido-3-(2-bromophenyl) propanoate. I found the method of synthesis to be sufficiently repeatable, and has good efficiencies at all steps.

Keywords: oxazolone, heterocycle, hydrogenation

Vsebina

1 Uvod ... 2

1.1 Oksazolonski obroč ... 3

1.1.1 Sinteza oksazolonov ... 4

1.1.2 Pretvorbe oksazolonov ... 5

1.1.3 4-Benziliden-2-feniloksazolon ... 9

1.2 Katalitsko hidrogeniranje ... 9

2 Namen ... 10

3 Rezultati ... 12

3.1 Sinteza 4-(2-bromobenziliden)-2-feniloksazolona ... 12

3.2 Sinteza metil 2-N-benzamido-3-(2-bromofenil)akrilata ... 13

3.3 Hidrogeniranje z rutenijevim katalizatorjem ... 14

4 Eksperimentalni del ... 16

4.1 Materiali in metode ... 16

4.1.1 Metode in aparature ... 16

4.1.2 Reagenti in topila ... 16

4.2 Sinteza 4-benziliden-2-feniloksazolona ... 17

4.3 Sinteza metil 2-N-benzamido-3-(2-bromofenil)akrilata ... 18

4.4 Hidrogeniranje z rutenijevim katalizatorjem ... 19

5 Zaključek ... 20

6 Literatura ... 22

Seznam uporabljenih kratic in simbolov

DOS sinteza, usmerjena v raznolikost (Diversity oriented synthesis) TLC tankoplastna kromatografija (Thin layer chromatography) NMR nuklearna magnetna resonanca (Nuclear magnetic resonance)

IR infrardeča spektroskopija

HRMS visoko-ločljivostna masna spektroskopija (High resolution mass spectrometry)

ESI electrospray ionizacija

THF tetrahidrofuran

LK Lewisova kislina

AgOAc srebrov acetat TMSCI trimetilsilil klorid AlCl3 aluminijev klorid

Ac2O acetanhidrid

AcOK kalijev acetat EtOAc etil acetat

PE petrol eter

Et3N trietilamin

MeOH metanol

RuCl2(PPh3)3 tris(trifenilfosfin)rutenijev(II) diklorid

Ttal temperatura tališča

Δ segrevanje

J sklopitvena konstanta

δ kemijski premik

(v/v) razmerje volumnov

1

2

1 Uvod

Prvo uspešno sintezo oksazolona je okoli leta 1883 izvedel J. Plochl. To je dosegel s kondenzacijo benzaldehida in hipurne kisline, ob prisotnosti acetanhidrida. Kasneje je Erlenmeyer, okoli leta 1900, prvi ugotovil pravo strukturo molekule.^[1]

Okoli leta 1940 se je pojavilo veliko zanimanje za raziskavo reaktivnosti oksazolonskega obroča. Povod za to je bilo visoko zanimanje za raziskovanje penicilina, za katerega so mislili, da vsebuje oksazolonski obroč. Kasneje so odkrili, da penicilin pravzaprav vsebuje β-laktamski obroč, vendar so njihove raziskave kljub vsemu vodile do boljšega razumevanja oksazolonskega obroča in do razvoja novih sinteznih poti, ki temeljijo na njemu.^[1]

Sinteza, usmerjena v raznolikost (DOS) je metoda razvijanja knjižnice spojin majhnih molekul z veliko raznolikostjo v strukturi in stereokemiji. Odlična izhodna spojina za tovrstno sintezo so oksazol-5-(4H)-oni 1, zaradi njihovih številnih reakcijskih mest.

Oksazolonski obroč nam omogoča veliko izbiro različnih pretvorb za sintezo aminokislinskih 2 in heterocikličnih produktov 3─8 (shema 1).[1],[2],[3]

Shema 1: Pretvorbe oksazol-5-(4H)-ona v DOS

3

1.1 Oksazolonski obroč

Oksazoloni so 5-členske heterociklične organske spojine. Njihov osnovni obroč je sestavljen iz kisikovega in dušikovega atoma, ter iz karbonilne skupine in ene dvojne vezi, ki se lahko nahajata na več možnih položajih. Osnovne obroče ločimo na 5 strukturnih izomerov v odvisnosti od položaja dvojne vezi in karbonilne skupine (slika 1). Skelet je lahko funkcionaliziran še z dvema stranskima verigama, R1 in R2. Njuni strukturi sta odvisni od izhodnih spojin, iz katerih je bil obroč tvorjen. Raziskovalcem najbolj zanimiv izomer osnovnega oksazolonskega obroča je oksazol-5-(4H)-on 1.^[2]

Slika 1: izomeri oksazolonov

Oksazolonski obroč je najpogosteje oštevilčen po Hantzsch-Widmanovih pravilih.

Prioriteto za začetek štetja ima kisik, štejemo v smeri dušikovega atoma. (slika 2).^[1]

Slika 2: oksazol-5-(4H)-on

Heterociklične spojine igrajo pomembno vlogo v farmacevtski industriji za odkrivanje novih zdravilnih učinkovin. Osnovna struktura oksazolonskega obroča je že prisotna v mnogih zdravilnih učinkovinah, kot so protimikrobna zdravila^[4], protivirusna zdravila^[5], zdravila proti raku^[6] in pomirjevala.^[7] Nekatere oksazolonske spojine se uporabljajo tudi v agrokemiji, kot fungicidi in insekticidi.^[8]

4

1.1.1

Sinteza oksazolonov

Najpogosteje uporabljena metoda za sintezo oksazolonov je Erlenmeyer azlaktonska sinteza. Postopek je enostaven in ugoden, saj poteče v enem koraku in daje visoke izkoristke. Pri sintezi gre za reakcijo med spojino s karbonilno skupino in z acil- ali aroil- glicinom v prisotnosti acetanhidrida, ki igra vlogo medija, in natrijevega acetata, kot baze.

Mehanizem tvorbe oksazolonskega obroča je intramolekularna kondenzacija glicinskega dela molekule (shema 2).^[2],[9]

Shema 2: Mehanizem Erlenmeyer azlakton kondenzacije

Za izboljšanje izkoristka, se sintezo lahko modificira z dodatkom primernih katalizatorjev, kot sta cinkov oksid^[10] in antimonov pentafluorid.^[11] Dalje se lahko uporabi tudi določena topila, kot so THF, acetonitril in diklorometan.^[12]

5

1.1.2 Pretvorbe oksazolonov

Oksazolonski obroč 1 nosi številna reakcijska mesta (shema 3), ki nam omogočajo velik izbor reakcij za tvorbo novih heterocikličnih produktov (glej shemo 1). Elektron donorski oziroma elektron akceptorski značaj substituent, prisotnih na položajih C2 in C4, imata močan vpliv na reaktivnost substrata. Vodikov atom na položaju C4 je kisle narave (pKa~9), kar omogoča nastanek enolnega intermediata 11a s C5 karbonilno skupino.

Slednji imajo dobro reaktivnost z elektrofilnimi substrati, zaradi negativnega naboja prisotnega na C5 kisiku.^[2]

Shema 3: Reaktivnost oksazolonov

6

Najpomembnejša pretvorba v kemiji oksazolonov je nukleofilno odpiranje oksazolonskega obroča. Nukleofil reagira s karbonilno skupino obroča, kar vodi do nastanka zaščitenih aminokislin 11d. Reakcija odprtja obroča je odvisna od elektron donorskega značaja substituente na C2 mestu obroča, ter od nukleofilnosti napadajoče zvrsti.^[2] Dinamična kinetična resolucija oksazolona (shema 4), je zelo uporabna metoda za pridobivanje enantiomerno čistih aminokislin iz racemnih zmesi oksazolonske spojine.

Reaktivni enantiomer 12a se, ob prisotnosti kiralnega katalizatorja in primernega nukleofilnega substrata (R3OH), selektivno in ireverzibilno pretvori v aminokislinski produkt 12c. Sočasno se nereaktivni enantiomer 12b pretvarja v reaktivnega, saj oksazolonski obroč že pri zelo milih pogojih epimerizira, kar povečuje izkoristek reakcije.^[13]

Shema 4: Dinamična kinetična resolucija

7

Uporaba Lewisovih kislin vodi do nastanka t.i. ''münchnone'' intermediata 11b (glej shemo 3). Ta ima zaradi nabojev na mestih 1 in 3 dipolni značaj.^[1] Reakcije, značilne za münchnone intermediat, so cikloadicije z dipolarofili (shema 5), kot so nitrili 13a in alkini 13b, produkti pa vodijo do imidazolov 14 in pirolov 15. S cikloadicijo iminov 13c v prisotnosti specifične Lewisove kisline TMSCI, pridobivamo imidazoline 16 in podobno, s cikloadicijo alkenov 13d v prisotnosti specifične Lewisove kisline AgOAc piroline 17.^[1],[14]

Shema 5: Reakcije cikloadicije na 1,3 dipolno obliko oksazolona

8

Intermediat 11b se lahko spontano pretvori do reaktivnega ketenskega intermediata 11c.

Zanj je značilna [2+2] cikloadicija v prisotnosti iminov 18, ki vodi do β-laktamskih heterocikličnih produktov 19 (shema 6).^[1]

Shema 6: [2+2] cikloadicija za tvorbo β-laktama

Sintezo raznih 2,4-di- in 2,4,5-trialkil-, alkil-, aril- in heteroaril- oksazolov lahko dosežemo z Robinson-Gabriel ciklodehidracijo 2-acilaminoketonov. Reakcijo lahko kombiniramo s Friedel-Crafts aciliranjem v t.i. »One pot Friedel-Crafts/Robinson- Gabriel« sintezo, za pridobivanje 2,4,5-trisubstituiranih oksazolov 21 (shema 7).^[14]

Shema 7: Ciklodehidracija oksazolona za tvorbo oksazola

9

1.1.3 4-Benziliden-2-feniloksazolon

4-Benziliden-2-feniloksazolon (slika 3) ali 2-fenil-4-ariliden-1,3-oksazol-5(4H)-on je disubstituiran oksazolon, s številnimi elektrofilnimi reakcijskimi mesti. Spojina 22 je odlična izhodna spojina za raziskovanje novih sinteznih metod za pridobivanje uporabnih heterocikličnih produktov, kot so pirazoli, imidazoli in triazini. Odkrili so, da nukleofili preferenčno reagirajo s karbonilno skupino na C5 mestu, kar vodi do odprtja obroča. V manj primerih so zasledili, da so nukleofili reagirali na dvojni vezji med ogljikom in dušikom, na mestu C2─N3.^[15],[16] Poleg njegove uporabe v sintezni kemiji, so v raziskavah odkrili, da ima molekula uporabo tudi v agrokemiji. Raziskovalci so pri spojini potrdili fungicidne, insekticidne in fitocidne lastnosti, katerih učinkovitosti so bile primerljive tistim komercialno dostopnih učinkovin.^[8]

Slika 3: 4-Benziliden-2-feniloksazolon

1.2 Katalitsko hidrogeniranje

Za redukcijo nenasičenih vezi v različnih substratih, je najpogosteje uporabljena metoda katalitsko hidrogeniranje. Gre za reakcijo, kjer s pomočjo katalizatorjev adiramo vodik na ogljikova atoma, med katerima je dvojna vez, in jo s tem nasičimo (shema 8).

Katalizatorji se uporabljajo za pospeševanje hitrosti kemijske reakcije. To dosežejo s tvorbo intermediata, ki spremeni mehanizem reakcije. Mehanizem katalizirane reakcije običajno potrebuje nižjo začetno energijo in omogoča uporabo bolj milih pogojev za izvedbo reakcije. Izolirana dvojna vez med dvema ogljikoma je zelo enostavna tarča za hidrogeniranje, saj reakcija ob prisotnosti heterogenih kovinskih katalizatorjev, kot so paladij in Raney nikelj, poteče že pri zelo milih pogojih. V ta namen so heterogeni katalizatorji uporabni, saj se nahajajo v drugi fazi kot reaktanti. To omogoča lažjo ločbo katalizatorja od reakcijske zmesi, po končani reakciji.^[17]

Shema 8: Katalitsko hidrogeniranje

10

2 Namen

Namen diplomskega dela je sinteza 4-(2-bromobenziliden)-2-feniloksazolona (27) po postopku Erlenmeyer azlakton sinteze. Kot izhodni spojini bom uporabil 2- bromobenzaldehid (25) in hipurno kislino (26). Nadaljeval bom z nukleofilnim odprtjem oksazolonskega obroča s pomočjo trietilamina v metanolu za tvorbo metil 2-N- benzamido-3-(2-bromofenil)akrilata (28). Spojino 28 bom nato hidrogeniral s pomočjo rutenijevega katalizatoja RuCl2(PPh3)3, do končnega produkta metil 2-N-(benzamido)-3- (2-bromofenil)propanoata (29) (shema 9).

Shema 9: Sinteza 4-(2-bromobenziliden)-2-feniloksazolona in njegova pretvorba do 2-N-benzamido-3-(2-bromofenil) propanoata

11

12

3 Rezultati

3.1 Sinteza 4-(2-bromobenziliden)-2-feniloksazolona

V začetku sinteze sem združil 1,5 ekv. 2-bromobenzaldehida (25) in 1 ekv. hipurne kisline (26). Zmesi sem nato dodal še 2,5 ekv. acetanhidrida in 0,74 ekv. kalijevega acetata (shema 10). Reakcijsko zmes sem mešal pri refluksu, pri čemer je nastajala rdeče-rjava obarvana raztopina. Po treh urah sem reakcijsko zmes ohladil na sobno temperaturo in mešal še nadaljnjih 48 h. V tem času se je raztopina začela strjevati, nastajal je viskozen produkt rumene barve. Reakcijski zmesi sem dodal vodo in eno uro mešal do nastanka suspenzije, ki sem jo nato filtriral pod znižanim tlakom. Oborino sem še dvakrat spral z vodo in jo nato pustil sušiti na zraku. Končni produkt po filtraciji je bila viskozna rumena trdna snov. Sinteza je bila izvedena trikrat z različnimi masami reagentov (tabela 1).

Produkt sem kromatografsko ovrednotil s TLC analizo, kjer sem kot standarda uporabil hipurno kislino (26) in standardno spojino 4-(2-bromobenziliden)-2-feniloksazolona (27). Kot mobilno fazo sem uporabil PE : EtOAc = 10:1 (v/v). Produkt je na kromatogramu imel eno liso, ki je imela enak retencijski faktor kot standard 27 in različnega od hipurne kisline (26). Iz kromatograma sem sklepal, da je zreagiral ves limitni reagent. Nastali produkt sem potrdil z ¹H NMR analizo.

Shema 10: Sinteza 4-(2-bromobenziliden)-2-feniloksazolona

13 Tabela 1: Rezultati sintez 4-(2-bromobenziliden)-2-feniloksazolona

Izvedba Substrat 25 [ml]

Substrat 26 [g]

Ac2O [ml]

AcOK [g]

Produkt 27

[g] Izkoristek

1 0.174 0.179 0.237 0.0726 0.276 84.0 %

2 1.25 1.31 2.62^* 0.53 2.1337 88.9 %

3 6.26 6.46 12.88^* 2.62 9.782 82.8 %

*: Ekvivalent spremenjen iz 2,5 → 3,75

3.2 Sinteza metil 2-N-benzamido-3-(2-bromofenil)akrilata

Suhemu produktu 27, katerega sem raztopil v metanolu, sem dodal 2.15 ekv. trietilamina in ju pustil mešati pri refluksu (shema 11). V raztopini so se začeli izločati bledo-rumeni kristali. Reakcijsko zmes sem po 48 h pustil ohladiti do sobne temperature in nato uparil topilo pri znižanem tlaku. Po koncu uparevanja je bila izolirana spojina bledo-rumena kristalinična snov.

Produkt 28 sem kromatografsko ovrednotil s TLC analizo, kjer sem kot standarda uporabil 4-(2-bromobenziliden)-2-feniloksazolon (27) in spojino metil 2-N-benzamido- 3-(2-bromofenil) akrilata (28). Kot mobilno fazo sem uporabil PE:EtOAc = 5:1 (v/v).

Kromatogram je kazal več lis za produkt 28, od katerih ni nobena imela isti retencijski faktor kot standard 27. Ena lisa je ustrezala retencijskemu faktorju standardne spojine 28.

Iz kromatograma sem sklepal, da je produkt 27 popolnoma zreagiral in da je produkt, poleg željenega končnega produkta 28, vseboval nečistote. Nastali produkt in nečistoče sem dalje potrdil tudi z ¹H NMR analizo.

Shema 11: Pretvorba 4-(2-bromobenziliden)-2-feniloksazolona do metil 2-N-benzamido-3-(2-bromofenil)akrilata

14

Produkt sem očistil s kolonsko kromatografijo, kjer sem uporabil mobilno fazo PE:EtOAc

= 3:1 (v/v) in stacionarno fazo silikagel. Produkt sem po končani separaciji izoliral kot belo kristalinično snov. Izolirani produkt sem ponovno kromatografsko ovrednotil na TLC ploščici, kjer sem kot standard uporabil samo standardno spojino 28. Ugotovil sem, da je produkt 28 na kromatogramu kazal le eno liso, od katere je retencijski faktor ustrezal standarda 28. Ponovno sem izvedel tudi ¹H NMR analizo, s katero sem potrdil prisotnost željenega produkta.

Čiščenje je bilo uspešno in masa končne spojine je znašala 1.03 g, kar ustreza izkoristku 43 %.

3.3 Hidrogeniranje z rutenijevim katalizatorjem

Suhi produkt 28 sem raztopil v metanolu. V raztopino sem dodal 10 mol% rutenijevega katalizatorja RhCl2(PPh3)3 in jo prepihoval z argonom za približno pet minut. Zmes sem nato hidrogeniral pri temperaturi 50 ᵒC in tlaku 20 bar (shema 12). Po 24 h sem brez ohlajanja zmes filtriral skozi silikagel in uparil filtrat pri znižanem tlaku, kjer sem končni produkt izoliral kot svetlo rjavo kristalinično snov. Hidrogeniranje sem izvajal trikrat, z različnimi količinami spojine 28 (tabela 2).

Produkt sem kromatografsko ovrednotil s TLC analizo, kjer sem kot standarde uporabil metil 2-N-benzamido-3-(2-bromofenil) akrilat (28) in standardno spojino metil 2-N- benzamido-3-(2-bromofenil) propanoat (29). Kot mobilno fazo sem uporabil PE : EtOAc

= 3:1 (V/V). Na kromatogramu so bile vidni dve lisi. Nobena od lis ni imela retencijskega faktorja, ki bi ustrezal spojini 28, ena lisa pa je ustrezala retencijskemu faktorju standardne spojine 29. Iz analize sem sklepal, da je metil 2-N-benzamido-3-(2- bromofenil) akrilat popolnoma zreagiral. Drugo liso prisotno na kromatogramu, ki ni ustrezala nobenemu standardu, sem ovrednotil kot nečistoto. Prisotnost produkta 29 sem potrdil tudi z ¹H NMR analizo.

Shema 12: Hidrogeniranje metil 2-N-benzamido-3-(2-bromofenil)akrilata

15

Tabela 2: Rezultati hidrogeniranja metil 2-N-benzamido-3-(2-bromofenil)akrilata

Izvedba Spojina 28 [g]

RuCl2(PPh3)3

[g]

Produkt 29 [g]

1. 0.504 0.134 0.390

2. 0.502 0.140 0.297

3. 1.00 0.270 0.562

Surovi produkt 2. in 3. izvedbe (tabela 2) sem očistil s kolonsko kromatografijo, kjer sem uporabil mobilno fazo PE:EtOAc = 5:1 (v/v) in stacionarno fazo silikagel. Po končani ločbi sem produkt izoliral kot svetlo-sivo kristalinično snov. Ponovno sem jo kromatografsko ovrednotil na TLC ploščici, kjer sem kot standard uporabil samo standardno spojino 29. Na kromatogram produkta po ločbi sta bili vidni dve lisi. Razlika v retenciji obeh lis je bila majhna. Ustrezno temu sem sklepal, da ni smiselno ponovno čistiti, saj bi z velikim večanjem razmerja volumnov mobilne faze porabil precej več topil in močno podaljšal čas ločbe.

Skupna masa očiščenega produkta 29 je znašala 665 mg, kar ustreza izkoristku 45 %.

16

4 Eksperimentalni del

4.1 Materiali in metode

4.1.1 Metode in aparature

- Za TLC sem uporabljal Fluca Silica Gel F-254 ploščice. Brezbarvne lise sem detektiral z UV lučko valovne dolžine 254 nm.

-1H NMR in ¹³C NMR analize sem izvajal na Bruker Avance III spektrometru, pri 500 MHz za ¹H in 126 MHz za ¹³C.

- IR spektre sem meril na ALPHA FT-IR spektrometru.

- Masne spektre sem meril na Aglient 6224 Accurate mass TOF LC/MS spektrometru.

- Za čiščenje produktov sem izvajal kolonsko kromatografijo s stekleno kolono. Za stacionarno fazo sem uporabljal silikagel Silica gel Fluca 0.035–0.070 nm.

- Temperaturo tališča očiščenih spojin sem meril s Koflerjev mikroskop z ogrevalno mizico.

- Uporabljena topila sem upareval z rotacijskim uprajevalnikom IKA RV 8.

4.1.2 Reagenti in topila

Vsi reagenti in topila uporabljeni v delu so komercialno dostopni.

Reagenti: 2-bromobenzaldehid, hipurna kislina, acetanhidrid, kalijev acetat, trietilamin, RhCl2(PPh3)3

Topila: metanol, petrol eter, etil acetat, CDCl3, diklorometan

17

4.2 Sinteza 4-benziliden-2-feniloksazolona

Shema 5: Sinteza 4-(2-bromobenziliden)-2-feniloksazolona

V stehtano bučko sem zatehtal 2-bromobenzaldehid (25) (0.174 mL, 1.50 mmol) in hipurno kislino (26) (179 mg, 1.0 mmol). Zmesi sem nato dodal še acetanhidrid (0.237 ml, 2.50 mmol) in kalijev acetat (72.6 mg, 0.74 mmol). Celotno zmes sem ob mešanju segreval pri refluksu. Po 3 h sem prenehal s segrevanjem in jo pustil hladiti na sobni temperaturi. Ko se je zmes ohladila sem mešal še nadaljnjih 48 h. Dodal sem vodo in zmes pustil mešati 1 h pri sobni temperaturi. Suspenzijo sem filtriral pod znižanim tlakom in spiral z vodo. Produkt 27 sem sušil na zraku pri sobni temperaturi. Produkta nisem čistil ali karakteriziral.

Masa produkta: 276 mg Izkoristek: 84 %

Izgled: rumena mazasta trdna snov

18

4.3 Sinteza metil 2-N-Benzamido-3-(2-bromofenil)akrilata

Shema 6: Pretvorba 4-(2-bromobenziliden)-2-feniloksazolona do metil 2-N-benzamido-3-(2-bromofenil)akrilata

Suhi 4-(2-bromobenziliden)-2-feniloksazolon (27) (2.214 g, 6.75 mmol) sem prenesel v bučko in ga raztopil v metanolu (40 mL). Raztopini sem dodal trietilamin (2 mL, 13.97 mmol) in zmes ob mešanju segreval na refluksu za 48 h. Ko se je zmes ohladila na sobno temperaturo, sem jo uparil pri znižanem tlaku. Posušeni produkt 28 sem očistil s kolonsko kromatografijo (Mobilna faza PE:EtOAc = 3:1).

Masa produkta: 1.03 g Izkoristek: 43 % Izgled: bela trdnina

Karakterizacija produkta 28:

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 – 7.75 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.45 (qd, J = 7.5, 1.7 Hz, 3H), 7.21 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.14 (td, J

= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).

IR (cm^-1): 3327, 3262, 2951, 2846, 1724, 1641, 1600, 1508, 1462, 1250, 1143, 762, 744, 708, 688

HRMS (ESI): izračunana za C17H15BrNO3(M+H⁺): m/z 360.0230, izmerjena 360.0237

Ttal: 108–110.5 ᵒC

19

4.4 Hidrogeniranje z rutenijevim katalizatorjem

Suhi metil 2-N-benzamido-3-(2-bromofenil) akrilat (28) (1502 mg, 4.14 mmol) sem prenesel v kovinski reaktor za hidrogeniranje in ga raztopil v metanolu (60 ml). Zatehtal sem 10 mol% rutenijevega katalizatorja RuCl2(PPh3)3 (420 mg, 0.414 mmol)in ga dodal raztopini. Reaktor sem prepihoval z argonom 5 minut in ga tesno zaprl. Zmes sem hidrogeniral, pri temperaturi 50ᵒC in tlaku 20 bar, za 24 h. Po končani reakciji sem reakcijsko zmes filtriral čez silikagel in filtrat upareval pod znižanim tlakom. Produkt sem očistil s kolonsko kromatografijo (mobilna faza PE:EtOAc = 5:1).

Masa produkta: 665 mg Izkoristek: 45 %

Izgled: svetlo-siva trdnina Karakterizacija produkta 29:

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.76–7.71 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.52 – 7.46 (m, 1H), 7.45 – 7.38 (m, 2H), 7.29 – 7.21 (m, 2H), 7.11 (ddd, J = 8.0, 6.7, 2.4 Hz, 1H), 5.10 (td, J = 7.9, 6.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 14.0, 6.1 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 13.9, 7.8 Hz, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm): 172.10, 167.02, 135.98, 133.72, 133.02, 131.79, 131.31, 128.88, 128.59, 127.69, 127.09, 124.99, 53.12, 52.64, 37.89.

IR (cm^-1): 3333, 3067, 2946, 1735, 1640, 1532, 1471, 1433, 1206, 1003, 758, 744, 717, 691, 657

HRMS (ESI): izračunana za C17H17BrNO3(M+H⁺): m/z 362.0386, izmerjena 360.0382 Ttal: 108.5–112 ᵒC

20

5 Zaključek

Oksazoloni so zaradi svoje reaktivnosti odlični izhodni substrati za odkrivanje novih sinteznih poti za heterociklične in aminokisline spojine.

Sinteza 4-(2-bromobenziliden)-2-feniloksazolona (27) je potekala z visokimi izkoristki (med 80–90 %). Poleg tega je limitni reaktant vsakič v celoti zreagiral, kar kaže da je ta metoda sinteze učinkovita in ponovljiva.

Pri pretvorbi do metil 2-N-benzamido-3-(2-bromofenil)akrilata (28) je zreagiral ves limitni reaktant. Sinteza željenega produkta je bila uspešna, vendar je bilo treba reakcijsko zmes po reakciji očistiti. Izkoristek po čiščenju je znašal 43 %, kar je bilo zadovoljivo.

Pri vsaki izvedbi hidrogeniranja metil 2-N-benzamido-3-(2-bromofenil)akrilata (28) do metil 2-N-benzamido-3-(2-bromofenil)propanoata (29) je limitni reaktant popolnoma zreagiral, kar pomeni da je bil izbrani katalizator RuCl2(PPh3)3 učinkovit. Problem je nastal pri čiščenju, saj je v zmesi ostala še ena komponenta, ki je kromatografsko nisem mogel ločiti od produkta. Te nečistoče bi se morda lahko znebil s primernejšo mobilno fazo, vendar bi s tem močno podaljšal čas ločbe.

Končni izkoristek sintezne poti je bil 43% za hidrogeniranje metil 2-N-benzamido-3-(2- bromofenil)akrilata (28). Na podlagi tega in popolnih pretvorb limitnih reaktantov v vseh sinteznih korakih sklepam, da je celotna sintezna pot učinkovita.

21

22

6 Literatura

[1] J. S. Fisk, R. A. Mosey, J. J. Tepe: The diverse chemistry of oxazol-5-(4 H)-ones.

Chem. Soc. Rev. 2007, 36(9), 1432–1440.

[2] N. Sharma, J. Banerjee, N. Shrestha, D. Chaudhury: A review on oxazolone, it’s method of synthesis and biological activity. Eur. J. Biomed. Pharm. Sci. 2015, 2(3) 964–

987.

[3] M. D. Burke, S. L. Schreiber: A planning strategy for diversity‐oriented synthesis.

Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 46–58.

[4] G. Naganagowda, A. Petsom: Synthesis and Antimicrobial Activity of Oxazolone, Imidazolone and Triazine Derivatives Containing Benzothiophene, J. Korean Chem. Soc.

2011, 55(5), 794–804.

[5] I. L. Pinto, A. West, C. M. Debouckm, A. G. DiLella, J. G. Gorniak, K. C. O'Donnell, D. J. O'Shannessy, A. Patel, R. L. Jarvest: Novel, selective mechanism-based inhibitors of the herpes proteases. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6(20), 2467–2472.

[6] R. L. Jat , R. Mishra, D. Pathak: Synthesis and anticancer activity of 4-benzylidene- 2-phenyloxazol-5-(4H)-one derivatives. Int. J. Pharm. Sci. 2012, 4(1), 378–380.

[7] K. M. Khan, U. R. Mughal, M. T. H. Khan, S. Perveen, M. I. Choudhary: Oxazolones:

new tyrosinase inhibitors; synthesis and their structure–activity relationships. Bioorg.

Med. Chem. 2006, 14, 6027–6033.

[8] A. S. Abdel-Aty: Pesticidal effects of some imidazolidine and oxazolone derivatives.

World J. Agric. Sci. 2009, 5(1), 105–113.

[9] A. El-Mekabaty: Erlenmeyer azlactones: synthesis, reactions and biological activity.

Int. J. Mod. Org. Chem 2013, 2(1), 40–66.

[10] M. A. Pasha, V. P. Jayashankara, K. N. Venugopala, G. K. Rao: Zinc Oxide (ZnO):

an efficient catalyst for the synthesis of 4-arylmethylidene-2-phenyl-5-(4H)-oxazolones having antimicrobial activity. J. Pharmacol. Toxicol. 2007, 2(3), 264–270.

[11] H. Hamidian, A. M. Tikdari: Synthesis of unsaturated 5 (4H)-oxazolone derivatives in the presence of antimony pentafluoride as catalyst. Asian J. Chem. 2007 19(2), 970.

[12]

V.

Siddaiah, G. M. Basha, D. Sudhakar, R. Srinuvasarao, Y. S. Kumar: Practical Synthesis of 4-Benzylidene-2-phenyl-5(4H)-oxazolones. Synth. Commun. 2013, 43(16), 2191–2197.

23

[13] H. Pellissier: Dynamic kinetic resolution. Tetrahedron 2003, 42(59), 8291–8327.

[14] M. Keni, J. J. Tepe: One-Pot Friedel− Crafts/Robinson− Gabriel Synthesis of Oxazoles Using Oxazolone Templates. J. Org. Chem. 2005, 70(10), 4211–4213.

[15] A. S. Youssef, F. A. El-Mariah, F. T. Abd-Elmottaleb, H. E. Hashem: Utility of 4‐

Benzylidene‐2‐phenyl‐5 (4H)‐oxazolone in Synthesis of Triazine, Oxadiazole and Imidazole Derivatives of Anticipated Biological Activity. J. Heterocycl. Chem. 2015, 52(5), 1467–1473.

[16] A. S. Youssef, F. A. El-Mariah, F. T. Abd-Elmottaleb, H. E. Hashem: Reaction of 2‐Phenyl‐4‐arylidene‐1, 3‐oxazolones with Different Nucleophiles for Synthesis of Some New Heterocycles. J. Heterocycl. Chem. 2019, 56(2), 456–463.

[17] S. Nishimura: Handbook of heterogeneous catalytic hydrogenation for organic synthesis. New York: John Wiley & Sons, inc. 2001.