UNIVERZA V LJUBLJANI Fakulteta za strojništvo
Mikro injekcijsko brizganje mikro/nano oblik in struktur
Jaka Škrbinc
Ljubljana, september 2021
Zaključna naloga Univerzitetnega študijskega programa I. stopnje Strojništvo – Razvojno raziskovalni program
UNIVERZA V LJUBLJANI Fakulteta za strojništvo
Mikro injekcijsko brizganje mikro/nano oblik in struktur
Zaključna naloga Univerzitetnega študijskega programa I. stopnje Strojništvo – Razvojno raziskovalni program
Jaka Škrbinc
Mentor: prof. dr. Joško Valentinčič, univ. dipl. inž.
Somentor: doc. dr. Andrej Lebar
Ljubljana, september 2021
Zahvala
Zahvalil bi se profesorju dr. Joškotu Valentinčiču za njegov čas in trud ter svoji družini in prijateljem, ki so mi stali ob strani skozi celoten študijski proces.
vi
Izvleček
UDC 621.9.04:678.027.74(043.2) Tek. štev.: UN I/1519
Mikro injekcijsko brizganje mikro/nano oblik in struktur Jaka Škrbinc
Ključne besede: mikro injekcijsko brizganje mikroigla
polimer
višina mikroigle pregled mikroigel medicinski obliž
Tema diplomske naloge je pregled literature na področju mikroinjekcijskega brizganja mikro in nano struktur s poudarkom na mikroiglah v zdravstvu. Cilj raziskave je pregledati celotno literaturo na področju izdelave mikroigel od leta 2018 do leta 2021. Nato izvleči bistvo ter ga predstaviti v nalogi. Metodologija pri izdelavi raziskave je pregledovanje literature, večinoma člankov na spletnih znanstvenih brskalnikih. Nato opravljanje selekcije ustreznih člankov in z njimi opravljanje raziskave. Namen raziskave je pregled stanja, kje smo s tehnologijo izdelave mikroigel in ali je sploh mogoče brizgati tako majhne oblike s polimeri, da so še dovolj trdne in ne napokajo. Drugi cilj je ugotoviti, ali je mogoče najti cenovno dostopno metodo za masovno izdelavo mikroigel, in poiskati cenovno dostopen način, s katerim lahko proizvajamo na masovnem nivoju. Rezultati raziskave so bili pozitivni;
ugotovili smo, da se lahko z mikro injekcijskim brizganjem znatno skrajša čas izdelave več igel naenkrat in doseže zadovoljivo kvaliteto.
viii
Abstract
UDC 621.9.04:678.027.74(043.2) No.: UN I/1519
Micro-injection moulding of micro/nano features Jaka Škrbinc
Key words: micro-injection moulding cavities
polymer microneedles production medical patch
The subject of my academic paper is to conduct a literature review in the category of micro injection moulding with a focus on microneedles for medical purposes. The aim of the research is to review all the literature on the topic of microneedles from 2018 to 2021. Then read all the articles from these years and use all the important information. The methodology of the research is to sift through articles on the topic and summarise the most important and meaningful information. I searched for articles in scientific search engines. The aim of the research is to find out where we are in terms of microneedle manufacturing technology. And whether it is possible to produce such small particles and still be mechanically functional.
The second major goal is to determine if we can produce such microneedles at a price that is acceptable for mass production. And if so, to find a suitable production process. The results of the research have been positive, as we have found that we can produce large quantities of microneedles in a reasonable time at a reasonable price using the injection moulding process.
Kazalo
1 Uvod ... 1
1.1 Ozadje problema ... 1
1.2 Cilji ... 1
2 Mikroigle ... 2
2.1 Predstavitev mikroigel ... 2
2.2 Vrste mikroigel ... 3
Razgradljive mikroigle ... 3
Standardne mikroigle ... 4
Mikroigle s premazom ... 5
Votle mikroigle ... 5
3 Tehnologije izdelave ... 7
3.1 Osnove injekcijskega brizganja ... 7
3.2 Mikro injekcijsko brizganje ... 9
3.3 Osnova za mikro injekcijsko brizganje ... 10
3.4 Kontrolni sistem ... 12
3.5 Ponovljivost mikroigel ... 13
3.6 Meritev mikroigel ... 16
4 Rezultati in diskusija ... 18
5 Zaključek ... 21
Literatura ... 21
x
Kazalo slik
Slika 2.1: Prikaz kože po slojih ter načini dostave zdravil [5] ... 3
Slika 2.2: Razgradljive mikroigle [5] ... 4
Slika 2.3: Standardne mikroigle [5] ... 4
Slika 2.4: Mikroigle s premazom [5] ... 5
Slika 2.5: Votle mikroigle [5] ... 5
Slika 3.1: Injekcijsko brizganje [8] ... 8
Slika 3.2: Zrnasti polimeri [8] ... 8
Slika 3.3: Mizica za brizganje in gabaritne mere igle [2] ... 11
Slika 3.4: Princip delovanja tehnike laserskega gtaviranja [2] ... 11
Slika 3.5: Mikroinjekcijski brizgalni cikel [2] ... 13
Slika 3.6: Ponovljivost, prikazana procentualno z odstopanji med materiali [9] ... 15
Slika 3.7: Komponente merilnega sistema [3] ... 16
Slika 3.8: Preračun višine konice [4] ... 17
Slika 4.1: Medinski obliž z mikroiglami ... 19
Kazalo preglednic
Preglednica 3.1: Tabela prednosti in slabosti mikroigel ... 6 Preglednica 3.2: Karakteristike materiala HMG94MD ABS [1] ... 9 Preglednica 3.3: Mikrolaserski obdelovalni podatki [2] ... 12
xii
Seznam uporabljenih simbolov
Oznaka Enota Pomen
T K temperatura
𝛽 skrčljivost
d mm premer
P Pa, bar tlak
V m2 volumen
𝑟! faktor skrčljivosti
v s
m s-1 volumski pretok linearni skrček
_________________________________________________________________________
Seznam uporabljenih okrajšav
Okrajšava Pomen
P20 CAD CAM PP PC SEM CoV SEM
orodno jeklo
computer-aided design
computer-aided manufacturing polipropilen
polikarbonat
akrilonitril butadin stiren statistični koeficient variacije skenirni elektronski mikroskop
1
1 Uvod
1.1 Ozadje problema
Dandanes se soočamo z vedno hitrejšim razvojem industrije. Hiter razvoj industrije vodi k vedno manjšim obdelovalnim prostorom, kjer operiramo/obdelujemo materiale. Pred 50 leti je bilo na primer treba oblikovati delce iz polimerov oziroma kovine premera, višine ali globine velikosti nekaj cm ali mm, danes pa stremimo k mnogo manjšim meram, govora je o nekaj mikro, nano metrih. Cilj naloge je raziskati, kakšna je trenutno tehnologija, katere so najmanjše mere, s katerimi še lahko funkcionalno pravilno oblikujemo polimer oziroma kovino, in kakšna je implementacija takšnih postopkov v industriji z namenom masovne in cenovno dostopne proizvodnje. Problem je, da postopki kot so lasersko graviranje, mikro elektroerozija, ter kemično graviranje za izdelavo tako majhnih oblik potrebujejo zelo veliko časa, ter njihova izdelava je zelo draga. Potencialno bi lahko z injekcijskim mikrobrizganjem skrajšali čas izdelave in znatno znižali ceno. V nalogi je opravljena raziskava, kakšna je trenutna tehnologija in ali je mogoče z mikro injekcijskim brizganjem doseči tako majhne oblike in še doseči trdnost, funkcionalnost in žilavost, da je primerno za masovno izdelavo.
1.2 Cilji
Cilj naloge je raziskati, kje smo s tehnologijo pri masovni izdelavi delcev velikosti od 1 mm gabaritnih mer do čim manjših in ožjih oblik, ki gredo tudi proti velikosti 1 mikro meter.
Raziskava se bo fokusirala na stebričaste mikrometrske oblike ter na proces za masovno in cenovno ugodno izdelavo takšnih oblik.
Naloga bo strukturirana sledeče. V uvodu se predstavi problem in pove, kaj je pričakovati od raziskave. Nato se opravi pregled literature in opravi raziskavo na področju mikroinjekcijskega brizganja stebričastih struktur. Pregled literature zajema preučitev člankov od leta 2018 do danes (tudi 2021). Za nas pomembno vsebino čim enostavneje predstavi v nalogi. Za raziskavo so bistveni podatki, katere so najmanjše možne gabaritne mere izdelave stebričastih oblik, da so še funkcionalne. Pri tem je treba predstaviti tudi probleme, ki se lahko pojavijo pri njihovi izdelavi, kot npr. lomljenje konic pri konicah, krhkost materiala itd. V zaključku se predstavi, do kakšnih ugotovitev smo prišli.
2 Mikroigle
2.1 Predstavitev mikroigel
Naloga je teoretično usmerjena. Preučujemo problematiko izdelave mikrostruktur, ki se uporabljajo v medicini. Problem je proizvesti dovolj majhne in natančno izdelane mikrostrukture, v našem primeru v obliki igel, da bi te še zdržale dovolj veliko trdnost in žilavost. Uporaba mikroigel ima veliko prednosti v medicini. Ena od teh je, da lahko z njihovo pomočjo predremo kožo na neboleč način in s tem omogočimo prehod večjih molekul v sistem. Tak mehanizem se je izkazal za izredno učinkovitega. Iglice del obliža, ki si ga pacient sam zalepi na kožo, s tem pa ne potrebujemo zdravstvenega delavca, ki bi moral ta postopek izpeljati s kakšno drugo metodo. Velikost iglic je ponavadi na mikrometerskem nivoju (<1000 µm) [1]. Možnosti za aplikacijo takšnih ali drugačnih oblik mikrostruktur so skoraj neomejene. Težava, s katero se soočamo danes, je proizvodnja mikroiglic in ugotovitev prave metode za masovno proizvodnjo, ki bi bila cenovno dostopna in bi omogočala proizvodnjo velikega števila kosov v zadovoljivem časovnem okviru. Z napredovanjem tehnologije, se je razvilo več metod s katerimi jih lahko izdelamo, kot naprimer fotolitografija, lasersko graviranje, mikro elektrokemični sistemi, ter kemično graviranje. [2] [3] [4]
Transdermalna metoda dostave zdravil velja za najenostavnejši in najbolj neboleč mehanizem dostave zdravil v telo. Zdravila po transdermalni poti zagotavljajo veliko višjo biorazgradljivost kot po absorpciji po gastro poti oziroma skozi želodec. Kljub veliko prednostim pa smo zaenkrat še omejeni na velikost molekul, ki jim ustrezajo redka zdravila.
Idealni kandidat za transdermalno metodo mora imeti težo molekule manj kot 500 Da in log P v rangu 2–3. Plast Stratum Corneum je glavna meja pri transdermalni punkcuaciji. Razvitih je več metod, s katerimi prebijemo Stratum Corneum v namen dostave zdravil v telo.
Mikroigle
3 človeški sistem. Pred kratkim so začeli pospešeno testirati in analizirati votle ter oplaščene mikroigle kot nadomestek tradicionalnemu cepljenju. Raziskave in razvoj so pripeljali do te mere, da so mikroigle pripravljene in širše sprejete za masovno proizvodnjo ter komercializacijo.
Treba je poudariti, da mikroigle niso uporabljene samo za transdermalno metodo aplikacije, ampak tudi za okularno, diagnostično in oralno metodo apliciranja. Ta raziskava se osredotoča na mikroigle, ki obetajo pozitivne rezultate za preboj Stratum Corneuma in s tem transdermalno metodo aplikacije.
Problem pri sprejetju mikroigel na trg so seveda regulacije, tako kot pri vsaki novi tehnologiji. Naša raziskava preučuje variacije kritičnih aspektov, kot so vrste mikroigel, materiali, iz katerih so narejene, geometrije, penetracijske globine in oddajanje zdravila v sistem.
Slika 2.1: Prikaz kože po slojih ter načini dostave zdravil [5]
2.2 Vrste mikroigel
Razgradljive mikroigle
Razgradljive mikroigle delujejo na principu »poke and release« ali »prebij in spusti«. Njihov proizvodnji proces in uporaba sta dokaj enostavna v primerjavi z drugimi vrstami mikroigel, zato je skozi zadnja leta pridobil veliko pozornosti. [5] [6]
Izdelane so iz biorazgradljivih materialov, kot na primer sladkor ali biorazgradljivi polimeri, ki vsebujejo tarčno zdravilne molekule. Enkrat, ko so mikroigle aplicirane v koži, začnejo
Mikroigle
oddajati zdravilne molekule v človeški sistem. Take vrste mikroigel predstavljajo prednost pred klasičnimi in votlimi mikroiglami zaradi svojega enostavnega proizvajalnega cikla in enostavne uporabe. Raziskovane mikroigle so bile proizvedene iz hiloronske kisline. Ko so igle v koži, potrebujejo 5 min, da se razgradijo v sistemu. [5] [6]
Slika 2.2: Razgradljive mikroigle [5]
Standardne mikroigle
Standardne trdne mikroigle so uporabljene, da prebijejo kožo in s tem omogočijo, da zdravilo pride skozi pore v sistem. Delujejo na principu »poke and patch« oziroma »prebij in zaceli«.
Ti mikrokanali omogočajo prehod zdravila direktno v dermalno cono. Raziskave so pokazale, da mikroluknjice ostanejo na koži tudi do 72 ur po procesu, če so pod idealnimi pogoji. Če ni idealnih pogojev, se mikrokanali zaprejo po 2 urah, kar je dovolj, da se celotno zdravilo spravi v sistem. Obstaja še en mehanizem pri trdnih mikroiglah, in sicer »scrape and patch« oziroma »strgaj in zaceli«, kjer mikroigle, mikroprojekcije ali mikrorezila natrgajo kožo, da ustvarijo mikrorane, čez katere potem potuje zdravilo. [5] [6]
Mikroigle
5
Mikroigle s premazom
Mikroigle, ki delujejo na princip »coat and poke« oziroma »oplašči in prebij«, so mikroigle, ki vsebujejo poseben premaz. Take vrste mikroigel so premazane s premazom, ki vsebuje zdravilo. Več metod je bilo uporabljenih za premaz mikroigel. Najbolj uporabljena je metoda globokega premazovanja, vendar je komplicirana, ker mora biti kontrola procesa na zelo visokem nivoju, kar je zamudno. Sprejno premazovanje je alternativni postopek, vendar se ta metoda ne more izogibati izgubam zdravila, ko nanesemo sprej na mikroigle, zaradi postavitve le-teh, zato ta metoda ni uporabna v industriji. [5] [7]
Slika 2.4: Mikroigle s premazom [5]
Votle mikroigle
Tak mehanizem je miniaturna verzija klasičnih injekcijskih hipodermičnih igel, s katerimi se cepimo danes. Na sliki 3.5.4 je prikazana mikroskopska verzija votlih mikroigel.
Mehanizem dostave zdravil v sistem je dosežen skozi tlak na tekočino. Velike količine zdravila so lahko dostavljene v dermalno cono s takšno aplikacijo. Vendar pa so votle mikrokonice težke za proizvodnjo, saj so zelo krhke zaradi svoje strukture. V raziskavi so naredili teste na podganah za doziranje inzulina pri diabetikih in metoda se je izkazala za učinkovito, ima pa podobne lastnosti kot injekcije v pravi velikosti. [5] [7]
Slika 2.5: Votle mikroigle [5]
Mikroigle
V tabeli 3.3 so zbrane prednosti in slabosti posamezne vrste mikroigle ter mehanizma dostave zdravil. Klasična mikroigla ustvari mikroranice v človeški koži, kjer zdravilo vstopa prek mikrokanalov v telo. Prednosti take vrste mikroigle so, da je lahko narejena iz veliko različnih materialov, slabosti, da ustvari manjši utor za zdravila in tako lahko v telo preide manjša količina le-tega.
Votla mikroigla prebije kožo tako kot trdna, vendar ima v svoji notranjosti odprtino ali kanal, čez katerega gre zdravilo zaradi pritiska v telo. Prednost je, da je lahko dostavljena večja količina zdravil, slabost, da mora biti igla proizvedena iz bolj čvrstih materialov.
Razgradljiva mikroigla prebije kožo, se v njej razgradi ter izloči zdravilo. Prednost je enostaven proizvodni proces, slabost, da je lahko proizvedena samo iz biorazgradljivih materialov.
Mikroigla, ki je oplaščena s premazom, prebije kožo, pod kožo pa se premaz izloči v sistem.
Prednosti so, da se uporablja za zdravila, kjer je potrebna manjša doza zdravila, slabosti pa, da se pojavijo določene izgube zdravil ob proizvodnji, poleg tega še temperaturne omejitve, pri katerih so igle izdelane. [6] [7]
Preglednica 3.1: Tabela prednosti in slabosti mikroigel
7
3 Tehnologije izdelave
3.1 Osnove injekcijskega brizganja
Injekcijsko brizganje je postopek predelave plastičnih mas pri katerem se izvaja brizganje ogrevane mase v orodno lupino skozi razdelilni sistem za dovod mase. Ko se masa ohladi, odpremo orodje, ter izvržemo nastali del (slika 3.1). Danes je zelo razširjen, uporablja se za izdelavo predmetov kot so igrače, sestavni deli avtomobilov, telefonov, steklenice za vodo, itd. Danes je injekcijsko brizganje zelo razširjeno, uporablja se tako za izdelavo posameznih primerkov, kot tudi za masovno proizvodnjo. Brizgalne glave, ki so na voljo imajo velik razpon po sili spenjanja orodja, ki lahko varira od 180 kN pa celo do 100 000 kN ali celo več.[8]
Tehnologije izdelave
Slika 3.1: Injekcijsko brizganje [8]
Uporabljene mase pri injekcijskem brizganju se razlikujejo od stekla do različnih plastičnih mas. Pri brizganju se uporabljajo različne vrste plastike, polimeri, termosetiranje ali termoplastika (slika 3.2) . Termosetirne plastike, nastanejo z katalično rekacijo in uporabo toplote. Ni jih mogoče ponovno uporabiti po ohladitvi, saj je kemičen postopek, ki se zgodi nepovraten. Termoplastike pa lahko še enkrat uporabimo. Sepravi lahko jih segrejemo, stopimo in ponovno uporabimo. [8]
Termoplastika vključuje naprimer zelo razširjene polietilen (PE), polipropilen (PP), polistiren (PS), akrilonitril butadien stiren (ABS), medtem ko termosetirne plastike epoksi, poliester in fenolne smole.
Slika 3.2: Zrnasti polimeri [8]
Proces injekcijskega brizganja je sestavljen iz naslednjih korakov. Prvi korak je zapiranje orodja, sepravi zapiralna enota zapre obe polovici orodja. Sledi proces brizganja, kjer najprej nasujemo v lijak umetno maso v obliki zrn. V lijaku se stopijo, nato jih polž potisne naprej.
Ko se stali dovolj materiala, polž porine material naprej in potisne stopljeno maso skozi šobo v orodje. Nato, ko je plastika dodana v orodje sledi pavza, ter dodatno doziranje materiala, zaradi primanjkljaja mase pri krčenju med strjevanjem. Sledi ohlajanje materiala, kjer material pustimo da se ohladi in strdi v orodju. Nato odpremo orodje, ter ločimo obe polovici.
Tehnologije izdelave
9 investicija v nakup orodja in postavitev proizvodnje, visoki obratovalni stroški in seveda oblika izdelka mora biti taka, da se lahko vbrizga v orodje. [8]
3.2 Mikro injekcijsko brizganje
Mikro injekcijsko brizganje je brizgalni proces za proizvajanje plastičnih delov maksimalne teže do nekaj gramov, z zelo nizkimi tolerancami, ter najmanjša velikost nekaj mikrometrov.
Ta brizgalni proces omogoča izdelovanje zelo majhnih kompleksnih geometrij z maksimalno možno preciznostjo. Mikroinjekcijsko brizganje ima veliko podobnosti z injekcijskim brizganjem. Uporaba in razvoj mikroinjekcijskega brizganja se začne v 80ih in 90ih letih. V začetkih sta bili razviti dve metodi, za mikroinjekcijsko brizganje. Prva je dvostopenjska električna enota za vbrizgavanje, ki jo opravi ekstruder in bat za vbrizgavanje, druga pa enota s vijakom za vbrizgavanje taljenca v kalup. V industriji je uveljavljenih več sistemov za mikroinjeksijsko brizganje začetniki so bili Milacron, Arbug in Sumitomo Demag, kasneje so se priključili še Wittmann-Battenfeld, Babyplast, Desma in še veliko novih se pojavlja na trgu. [8]
V moji raziskavi bom podrobneje predstavil Wittmann-Battenfeldov sistem. Enota za brizganje je nameščena na glavni glavi brizgalnega stroja pod kotom 45°, kjer je nameščen za industrijo standardni vbrizgalni vijak dolžine 14 mm. Vbrizgalni bat s premerom 5 mm je uporabljen za brizganje taljenega polimera, ki prihaja iz dozirne enote. Zaprtozančni sistem Wittmann-Battenfeld Micropower 15 je uporabljen pri našem procesu. To je zaprtozančni sistem, ki zagotavlja hitre in natančne povratne informacije, ki so ključne pri kontroli izhodnega tlaka polimera na izhodni glavi. Zaprtozančna kontrola sistema brizganja zagotavlja konstanten izhodni tlak z minimalnimi odstopanji in je do sedaj najbolj znana in zanesljiva metoda kontroliranja. Material, ki se uporablja pri brizganju, je akrilonitril butadin stiren (ABS). Izbran je zaradi odlične sposobnosti brizganja, primeren je za brizganje zelo tankih plasti, je organsko kompatibilen in je primeren za uporabo v biomedicini. Naslednji pomemben aspekt je krčljivost materiala, ABS ima amorfno strukturo in posledično vrednost krčitve okoli 0,5–0,8 %, kar je v primerjavi s kristalnimi polimeri malo. Karakteristike materiala so predstavljene v preglednici 3.2. [2] [9]
Preglednica 3.2: Karakteristike materiala HMG94MD ABS [1]
Tehnologije izdelave
Pri brizganju s tako majhnimi gabaritnimi merami je zelo pomemben radij konice na koncu iglice, ne samo zaradi funkcionalnosti, ampak tudi zaradi proizvodnega procesa. Ostre konice, ki gredo proti radiju 1 µm, so lahko zelo krhke, se rade nakrhajo in prelomijo.
Z raziskavami so ugotovili, da lahko konice radija 30 µm prenesejo vse obremenitve in še prebijejo kožo z relativno nizkim pritiskom 1,3 N (kar še ni boleče za pacienta) in so dovolj trdne, da se ne nakrhajo in prelomijo. V raziskavah je še ugotovljeno, da se z manjšanjem radija tudi linearno niža sila pritiska na kožo. Stremimo k čim manjšim radijem konic, s tem manjšamo pritisk na kožo in dobimo pacientu bolj prijazen produkt.
3.3 Osnova za mikro injekcijsko brizganje
Pri mikroinjekcijskem brizganju, potrebujemo osnovo v katero brizgamo tekočo maso.
Osnova v kateri so kalupi in v katere brizgamo maso je lahko narejena iz različnih materialov, kot npr. kovine ali polimeri. Uporablja se veliko različnih postopkov, s katerimi graviramo kolupe. Lahko graviramo med drugim z laserskim graviranjem, globoko reaktivno ionsko gravuro ali z mikro elektro erozijo. V moji nalogi bi se osredotočil na jekleno osnovo z lasersko graviranimi kalupi [10].
Osnova za brizganje je narejena iz orodnega jekla P20, v katero so lasersko gravirani kalupi, v katere se brizga polimer (slika 3.3). Osnova je okrogle oblike, zgoraj in spodaj ravna, pravokotno na radij s premerom 17,5 mm in višine 0,5 mm, s to višino zagotovimo zadostno stabilnost. Orodno jeklo P20 je primerno za brizganje materialov, saj ima zelo dobre polirne in obdelovalne lastnosti ter žilavost. Zgornja ploskev osnove je fino spolirana, posledično, da se ne poznajo sledi prejšnjih obdelovalnih procesov.
Metoda, s katero je proizvedena mikrojamica, se imenuje layer-by-layer oziroma plast na plast. Princip je enostaven, vendar v praksi težje izvedljiv, ker so plasti tako tanke. Vsaka plast mikrojamice je debela okoli 1 µm, lasersko se gravira ena plast za drugo, se pravi: pri iglici višine 900 µm je 900 plasti.
Tehnologije izdelave
11 Slika 3.3: Mizica za brizganje in gabaritne mere igle [2]
Jamice, narejene za mikroinjekcijsko brizganje, so narejene z laserskim graviranjem, gabaritne mere jamic (slika 3.3) so 900 µm – višina, 630 µm – širina osnove. Cilj je čim večja produktivnost procesa, zato se v kalupu naenkrat proizvaja 36 iglic z razporeditvijo 6×6 v pravilno kvadratno obliko. Prvi razlog za razporeditev v kvadratno obliko 6×6 je pregled kvalitete iglic, veliko hitrejši je pod telecentričnim optičnim sistemom s takim razporedom. Drugi pomemben parameter je razdalja med iglicami, ki znaša 1 mm. Razlog je pritisk iglic na material; če bi bile iglice preveč skupaj, bi prišlo do tako imenovanega učinka »bed-of-nails« in material bi napokal.
Slika 3.4: Princip delovanja tehnike laserskega gtaviranja [2]
Pri laserskem graviranju mikrojamic operiramo s tako majhnimi gabaritnimi merami, da moramo uporabiti femtolaser ter odstopanj pri graviranje praktično ne sme biti. Femtolaser je laser, ki deluje z valovno dolžino 1053nm in deluje v zelo kratkih impulzih, en impulz na femtosekundo (manj kot miljardinka sekunde). Tak sistem je sestavljen iz po meri narejenega procesorja s programom CAD/CAM in femtolaserja, vgrajenega v večosnem sistemu. S tehniko graviranja mikrojamice, se glava rotira v smeri x-y, smer graviranja pa se spreminja za 45° glede na predhodni sloj. Višina vsakega sloja je cca. 1 µm, osnovna ploskev v z-osi je izbrana za prerez in meritve 3D-skenirne glave (RhoThor RTA Newson).
Mikrolaserski obdelovalni podatki so podani v tabeli 3.1.
Tehnologije izdelave
Preglednica 3.3: Mikrolaserski obdelovalni podatki [2]
3.4 Kontrolni sistem
Kontrolni sistem pri procesu mikroinjekcijskega brizganja se je izkazal kot eden ključnih členov za uspešno izpeljan postopek. Baza je opremljena z več izhodnimi kanali in senzorji za zbiranje podatkov med brizganjem. Podatki zajemajo izhodni pritisk polimera, pozicijo brizgalne injekcije in tlak v stenah kalupov. Analiza podatkov je narejena z ekstraktiranjem procesnih indikatorjev ali proksijev v koleraciji z dimenzijskimi in funkcionalnimi lastnostmi oblike mikroigel. Izkaže se, da vlada linearna koleracija med preračunanimi podatki izhodnega tlaka in kritičnimi dimenzijami oblike mikroigle. Preračuni izhodnih podatkov so dober indikator defektov v produkcijski liniji. Raziskave so potrdile, da se napake večajo z manjšanjem luknjic, da se kontrolne metode pokažejo za kritične pri eliminiranju defektov ter da poškodovani kosi ne pridejo do uporabnika [12].
V nadaljevanju bom predstavil standardni proces mikroinjekcijskega brizgalnega cikla. Slika 3.5 prikazuje tipičen proces brizgalnega cikla. Modra črta predstavlja premik bata, po katerem se lahko orientiramo, kje v brizgalnem ciklu smo. Druga črta, rdeča, predstavlja
Tehnologije izdelave
13 katero se pojavijo skrčki materiala, ki so kompenzirani med konstantnim tlakom. Točka, ki nas najbolj zanima v danem ciklu, je 𝑃"#$%, maksimalna vrednost izhodnega tlaka polimera, ki se zgodi tik po menjavi hitrosti bata. 𝑃"#$% je pomemben kontrolni indikator procesa, saj velikost razlike v pritiskih pritiska bata in vbrizgavanja injekcijske igle predstavlja indikator o kvaliteti kontrolnega procesa ter kako potem preide v stagnirano fazo. Parameter vsebuje tudi informacije o tem, kako se brizgalna glava upočasnjuje; to je bil tudi pomemben aspekt kvalitete procesa. Vrednosti 𝑃"#$% so izmerjene in preračunane za vsak proizveden kos v vsakem ciklu posebej. [5] [7]
Slika 3.5: Mikroinjekcijski brizgalni cikel [2]
3.5 Ponovljivost mikroigel
Pri mikroinjekcijskem brizganju se pojavi velik problem pri ponovljivosti izdelkov. Lahko pride do tega, da so znotraj serije izdelki z različnimi odstopanji. Odstopanja so za industrijo nezaželjena. Stremimo k čim višji ponovljivostni stopnji. Ponovljivost mikroigel je ocenjena s primerjavo višine mikroigle in globine vzajemnega kalupa. Percentualna razlika med kalupom in višino mikroigle predstavlja vrednost uspešnosti ponovljivosti mikroigle.
Pomembno je tudi, kateri material uporabljamo za brizganje, ter kateri za osnovo. Lahko imamo polimere, steklo, kovine, itd.
V raziskavi se osredotočim predvsem na volumetričen skrček, ter faktor skrčljivosti in linearen skrček pri dveh različnih vrstah polimera, polipropilen in polikarbonat. Pri procesu brizganja staljeni polimer napolni mikrokalup, kjer se strdi in ohladi ter skrči do svoje končne prostornine. To pripelje do spremembe specifičnega volumna materiala. Pri koncu
Tehnologije izdelave
ohlajevalne faze se je specifični volumen zmanjšal, kar neposredno vpliva na skrčevanje polimera. Volumetrično krčenje je lahko določeno s stiskalno vrednostjo polimera. Ta je lahko določena z enačbo (3.1), ki določa specifični volumen kot funkcijo talilnega pritiska in temperature. Zadovoljivo natančna vrednost volumetričnega skrčka je lahko izračunana, če sta znana končna temperatura in tlak polimera. Predvidevamo, da je končni pritisk enak pritisku pred izstiskanjem ter končna temperatura enaka temperaturi polimera v izstiskalnem batu. Specifični volumen je izračunan kot funkcija tlaka in temperature po spodnji enačbi:
𝑣(𝑇, 𝑃) = 𝑣&∙ 81 − 0.0894 ∙ ln >1 +'(@A + 𝑣) (3.1)
Pri tem je 𝑣& začetni specifični volumen, T temperatura, P pritisk, 𝛽 je skrčljivost in 𝑣) predstavlja končni specifični volumen.
Naslednji pomemben je faktor skrčljivosti 𝑟!, ki je izračunan kot ulomek, kjer je v števcu specifični volumen pred brizganjem, v imenovalcu pa specifični volumen končnega izdelka, enačba (3.2):
𝑟! = !()!()!"č, '!"č)
$%&, '$%&) (3.2)
Če predpostavljamo, da je polimer izotropen, se lahko linearen skrček izračuna z enačbo (3.3):
𝑠 = 1 − C𝑟( ! (3.3)
Pri sobni temperaturi 20 ℃ in začetnem tlaku je bil izračunan skrček 0,43 % za polikarbonat in 2,22 % za polipropilen, kar je v skladu z literaturo.
Ponovljivost mikroigel iz polikarbonata in polipropilena je prikazana v spodnjih grafih. Vsak izmed grafov predstavlja mikroponovljivostjo konic z osnovo, v kateri so gravirane mikrojamice iz drugačnega materiala. Z leve proti desni so postavljene različne vrste kovine.
Prvi graf z leve je izrisan za standardno orodno jeklo, drugi z leve je izrisan za bakrovo zlitino, tretji po vrsti pa za aluminijevo zlitino. Kot je razvidno iz grafov, se nakloni le-teh precej razlikujejo. Standardna deviacija za višino je v povprečju 15 𝜇𝑚 za vse ponovitve.
To je dokaz, da ima mikroinjekcijsko brizganje zelo visoko stopnjo ponovljivosti. V grafih
Tehnologije izdelave
15 razmerje med širino in višino, se poveča tudi razmerje med površino ter njenim volumnom, kar privede do višjega prenosa toplote med staljenim polimerom ter površino jamice. To privede do hitrejšega strjevanja polimera. Zaradi »učinka oklevanja« je mikrojamica samo delno napolnjena s polimerom med prvo polnitveno fazo. Dodatno, ko je na makro nivoju jamica napolnjena in se pritisk poveča, je polimer že strjen zaradi višjega prenosa toplote.
Posledično imajo mikrojamice z višjim razmerjem med širino in višino nižjo stopnjo ponovljivosti.
Na sliki 3.6 lahko opazimo razlike stopnje ponovljivosti med grafi med tremi različnimi materiali. Ponovljivost mikroigel iz polipropilena je za vse tri materiale osnove dokaj podobna, se pa razlikujejo nakloni krivulj. Najmanjši je naklon pri jeklu, sledi baker in nato aluminij. Za mikroigle iz polikarbonata lahko opazimo, da so krivulje bolj strme kot pri polipropilenu, kar pomeni, da se ponovljivost manjša hitreje za povečanje razmerja med širino in višino mikroigle. Dodatno imajo mikroigle iz polikarbonata, brizgane v aluminijevo osnovo, nižji ponovljivostni odstotek pri nižjem razmerju širine in višine igle v primerjavi z jeklom in bakrom. Podobno kot mikroigle iz polipropilena so nakloni linearnih funkcij manjši pri jeklu in bakru ter višji pri aluminiju. Iz tega lahko razberemo, da lahko primerjamo mikroigle, proizvedene na jeklu in bakru, medtem ko aluminij izstopa. Razlike med materiali se pojavijo zaradi termičnih lastnosti in sposobnosti ohranjanja kapljevin na površini materiala. Odkrili so, da material osnove z nizko termalno difuzijo lahko izboljša odstotek ponovljivosti z visokim razmerjem med višino in širino mikroigle. To je povezano s sposobnostjo materiala, da podaljša fazo formacije vrhnje plasti kože na polimeruru pri strjevanju. Posledično je v stagnirani (cooling – hlajeni) fazi polimer še vedno lahko deformiran, da zagotovi polnitev mikrojamic. V našem primeru je termalna difuzija jekla desetkrat večja kot v primerjavi z aluminijem in bakrom. Če bi sklepali samo po tem, bi lahko rekli, da ima jeklo višji ponovljivostni odstotek kot baker in aluminij. Vendar razlika v termalnih lastnostih materiala ni edini faktor za razliko v ponovljivosti. Sposobnost oprijemanja kapljevine na material je drugi pomemben faktor pri ponovljivosti mikroigel.
Boljša sposobnost oprijemanja kapljevine na material dokazano pomaga izboljšati polnitve mikrolukenj v kalupih. [9]
Slika 3.6: Ponovljivost, prikazana procentualno z odstopanji med materiali [9]
Tehnologije izdelave
3.6 Meritev mikroigel
Naslednje zelo pomembno poglavje pri mikroinjekcijskem brizganju mikroigel je pregled le teh. Problem izdelave mikroigel nastane pri pregledu kvalitete, za masovno proizvodnjo.
Razlog tiči v do sedaj znanih mikroskopskih tehnikah, kot so elektronska mikroskopija, konformična mikroskopija in druge konvencionalne mikroskopske tehnike v proizvodnih obratih. Kljub temu da lahko s temi metodami vršimo dobro 3D-kontrolo posameznih igel, so za masovni pregled na primer 100.000 ali več igel neprimerne, saj je čas pregleda ene igle neprimerno predolg. To je velik problem, ko govorimo o brizganju mikrostruktur, s tem se spopada tudi v raziskavah mikroigel. Išče se dovolj hitro in zanesljivo tehnologijo, s katero bi lahko opravljali pregled več 100.000 konic. Tako se je iznašla nova metoda, s katero pregledujejo konice. Spodaj navedena metoda je bazirana na tehnologiji telecentričnega slikanja in mikroskopskega vida na nivoju < 1 mm. [3] [9]
Nadalje vam bom podrobneje predstavil tehnologije pregleda mikroigel s principom telecntričnega slikanja. Slika 3.7 prikazuje vse komponente merilnega sistema. Plastno- snemalna kamera (Pixelink PL-D725CU) posname slike senc mikroiglic, ki so postavljene na sredini med kamero in osvetljenim ozadjem. Petkrat povečani telecentrični objektiv je bil uporabljen za fokusiranje slike na senzor kamere. Senzor CMOS ima kapaciteto narediti slike s 5,3 megapikselno resolucijo pri hitrosti sličic 75 Hz. Dva transverzalna sistema, ki se premikata v x- in y-smereh, usmerjata fokus kamer na 36 igel, ki so v obravnavi. Mikroigle so razporejene pod kotom 5° vzporedno z x- in y-osjo z minimalnimi odstopanji dx in dy, ki so vkalkulirana v kalibracijskem sistemu. Natančno postavljene konice pomagajo pri bolj sistematičnem pregledovanju konic.
Tehnologije izdelave
17 Pri skeniranju igel se opravi sken robov 2D-slike mikroigle. Vrh igle in baza igle (slika 3.8) se vzame in preračuna višino igle. Konica igle se izmeri tako, da povlečemo polkrožno ovalno črto preko sedmih pikslov, centrirano v centru konice igle. Tak sistem omogoča pregled 36 igel v približno dveh minutah; trenutno je omejen s časom, ki ga potrebuje, da prepotuje od ene igle do naslednje. To je zelo velik napredek, saj s konfokalnim mikroskopom potrebujemo več ur, da pregledamo eno konico. S takim sistemom kontrole kvalitete konic oziroma dimenzionalne karakteristike mikrokonic se potem podatki prenesejo in analizirajo v računalniku. [2] [4] [8]
Slika 3.8: Preračun višine konice [4]
4 Rezultati in diskusija
Obetajoče metode za dostavo zdravil v človeško telo z uporabo mikroigel, ki so izdelane iz silikona, kovine ali polimera so lahko uporabljene za prenos zdravil, cepiva ali hormonov v človeško telo. Poznamo več vrst mikroigel klasične, votle, premazane, ter razgradljive.
Uporabljamo jih za različne namene in različno količino zdravila. Nekatere molekule zdravil delujejo kot cepivo, druga so tarčna za kožo ali oči in tudi za bolj znane bolezni kot so diabetes, ter rak kože. Največja prednost teh metod je manjša bolečina pri samem prenosu zdravil v telo in boljši izkoristek absorbcije zdravila v telo. Vendar moramo navesti tudi težave, ki se pojavijo. Zelo pomemben faktor je varnost pri uporabi medicinskega izdelka za domačo uporabo. Preboj kože z mikroiglami je skoraj ne boleč v primerjavi s tradicionalno dostavo zdravil, s cepljenjem. Vendar lahko tudi različne vrste mikroigel povzročijo bolečino pri preboju. Karakteristike kot so dolžina, širina, debelina, ter kot konice mikroigle vplivajo na bolečino pri preboju kože. Tako, da je zelo pomembno optimizirati obliko, ter potek izdelave, tako da je končen rezultat čim manjša bolečina uporabnika. Pri faktorju bolečine preboja je pomembna tudi višina mikroigle, ter sila pritiska na kožo. Poleg tega, mikroigle proizvedene danes, imajo nizek izkoristek prenosa zdravila v telo. Tako, da za najdaljne raziskave moramo vzeti v obzir oblike mikroigel, za čim manjšo bolečino pri preboju, ter čim večji izkoristek pretoka količine zdravil v telo. Kljub temu, da so mikroigle dober sistem prenosa zdravil v transdermalno cono, je potrebno še veliko dela, preden jih lahko uporabimo v medicinske namene, kar je končni cilj. Ta proces je lahko limitiran z veliko faktorji kot je tehnologija proizvodnih procesov, shranjevanje in transport bioaktivnih molekul v zdravilih in kontrolnih metod.
Rezultati in diskusija
19 Slika 4.1: Medinski obliž z mikroiglami [6]
Pri naši raziskavi smo pregledali literaturo na tem področju, ter predstavili vse aspekte posameznega poglavja. Potem smo se pri vsakem poglavju osredotočili na specifičen primer in ga podrobno predstavili. Iz vseh virov katere smo uporabili, smo ocenili in predstavili specifične postopke, za katere so najkrajši časi izdelave, ter najnižji stroški.
Ugotovili smo, da je pri do sedaj znanih postopkih najbližje pripravljenosti za masovno proizvodnjo mikroinjekcijsko brizganje. Na voljo je več postopkov s katerimi lahko proizvedemo mikroigle kot naprimer fotolitografija ali mikro elektro kemično graviranje.
Mikroinjekcijsko brizganje, se je izkazalo za najučinkovitejši proces pri brizganju mas v tako mahjne kalupe. Materiali s katerimi se najbolje brizga in so najbolj primerni za medicinske namene so polimeri kot naprimer polipropilen, polikarbonat, ter akrilo butadin stiren. Zatem sledi poglavje namenjeno osnovi, v katero so gravirani kalupi za brizganje taljene mase. Osnove so lahko tudi iz različnih materialov, v našem primeru smo se posvetili osnovi iz orodnega jekla P20, zaradi dobrih brizgalnih lastnosti in dokaj enostavne obdelave.
Potem so tukaj še procesi s katerimi graviramo kalupe v osnovo, osredotočili smo se na lasersko graviranje, zaradi hitrosti izdelave, ter natančnosti. Zatem smo pregledali področje sistema za kontrolo, ter kvaliteto ponovljivosti mikroigel. Na koncu smo se še dotaknili pregleda mikroigel in se osredotočili na postopek s plastno snemalno kamero, kateri je izstopal zaradi nižjega časa skeniranja višine igel.
5 Zaključek
Celotni proces mikroinjekcijskega brizganja, torej vključno z načrtovanjem in oblikovanjem proizvajalnih delov, laserskim mikrograviranjem bazičnih kalupov, brizganjem mikroiglic in pregledom kvalitete le-teh, je zajet v raziskavi. Kljub visokim cenam delov strojev za mikroinjekcijsko brizganje je na koncu rezultat več kot zadovoljiv. Dosežen čas za celotno serijo, torej 36 mikroigel, je 40 min ter je zelo primerljiv z dosedanjimi metodami proizvodnje veliko večjih delcev. Dosežen je tudi najmanjši radij konice 2 µm z dovolj veliko trdnostjo in žilavostjo, da lahko zdrži obremenitve. Pri ponovljivosti je dosežena zadovoljiva vrednost, za višino mikroigle, kot tudi za radij konice.
Naslednji problem, ki ga je bilo treba premostiti, je izdelava kontrolnega sistema za meritev ponovljivosti in kvalitete mikroigel. Merilni čas 2 min za 36 igel v postavitvi 6×6 je velik preskok k zadovoljivemu procesu v masovni aplikaciji in omogoča strankam, da ustvarijo svoje podatkovne baze za ponovljivost mikroigel in proizvodni proces ter detekcijo defektov. Ta nov kontrolni proces kvalitete je bil integriran v proizvodni proces, kjer je kriterij kvalitete igel analiziran vzporedno z indikatorji kvalitete, ki jim rečemo tudi
»procesni prstni odtis«. Rezultati raziskave so bili pozitivni in omogočajo možnost sprotne kontrole procesa in preverjanja kvalitete celotnega proizvodnega cikla. Lahko so tudi implementirani v robotsko asistiran sistem, ki odpravlja skoraj vse napake in defektne dele.
Na koncu smo ugotovili, da je mikroinjekcijsko brizganje primeren postopek za masovno proizvodnjo. Saj zmanjša tako čas proizvodnje mikroiglice, kot tudi ceno. Zagotovi lahko primerno ponovljivost, ter primerno kvaliteto brizganih mikroiglic. Edini negativni apsekt je začetna investicija, saj so deli strojev in senzorjev zelo dragi. Razen tega drugih negativnih aspektov ni in v prihodnosti bi se lahko uporabljalo v masovni proizvodnji.
21
Literatura
[1] M. Dalvi, P. Kharat, P. Thakor, V. Bhavana, S. B. Singh, N. K. Mehra: Panorama of dissolving microneedles for transdermal drug delivery. Life Sciences, Volume 284, 1 November 2021, 119877
[2] M. Gulcur, J. M. Romano, P. Penchev, T. Gough, E. Brown, S. Dimov, B. Whiteside:
A cost-effective process chain for thermoplastic microneedle manufacture combining laser micro-machining and micro-injection moulding. Journal of Drug Delivery Science and Technology, Volume 32, January 2021, str.: 331-321.
[3] A. Aditya, B. Kim, R.D. Koyani, M. Furth, J. Kim, N. P. Kim: Kinetics od collagen microneedle drug delivery system. Journal of Drug Delivery Science and Technology, Volume 52, August 2019, str.: 618-623.
[4] R. Surace, G. Trotta, V. Bellantone, I. Fassi: The micro injection moulding process for polymeric components manufacturing, UL Prospector. Retrieved November 13, 2020.
[5] R. Nagarkar, M. Singh, H. X. Nguyen, S. Jonnalagadda: A review of recent advances in microneedle technology for transdermal drug delivery. Journal of Drug Delivery Science and Technology, Volume 59, October 2020, 101923.
[6] K. Kusamori, H. Katsumi, R. Sakai, R. Hayashi, Y. Hirai, Y. Tanaka, K. Hitomi, Y.
Quan, F. Kamiyama, K. Yamada: Development of a drug-coated microneedle array and its application for transdermal delivery of interferon alpha. Volume 8, Number 1, 12 January 2018.
[7] R. Haj-Ahmad, H. Khan, M. S. Arshad, M. Rasekh, A. Hussain, S. Walsh, X. Li, M.
Chang, Z. Ahmad: Microneedle Coating Techniques for Transdermal Drug Delivery, 21 september 2018, str.: 486-502
[8] B. Perko: Optimizacija procesa injekcijskega brizganja polimerov z metodo načrtovanja eksperimentov, Ljubljana 2021
[9] D. V. McAllister, P. M. Wang, S. P. Davis, J. H. Park, P. J. Canatella, M. G. Allen, M. R. Prausnitz: Microfabricated needles for transdermal delivery of macromolecules ans nanoparticles: Fabrication methods and transport studies.
PNAS, November 25, 2003, str.: 13755-13760
[10] T. Evens, O. Malek, S. Castagne, D. Seveno, A. V. Bael: Controlling the geometry of laser ablated microneedle cavities in different mould materials and assessing the replication fidelity within polymer injection moulding. Journal of Drug Delivery Science and Technology, Volume 62, February 2021, str.: 535-545.
[11] H. Chang, M. Zheng, S.W.T. Chew, C. Xu: Advances in the Formulations od Microneedles for Manifold Biomedical Applications. Adv. Mater. Technol (2020), str. 1900552
[12] J. M. Park, J. S. Han, C. W. Gal, J. W. Oh, J. H. Kim, K. H. Kate, S. V. Atre, Y. Kim, S. J. Park: Fabrication of micro-sized piezoelectric structure using powder injection molding with separated mold system. Ceramics international, Volume 44, Issue 11, 1. August 2018, str.: 12709-12716
[13] H. Cheng, M. Liu, X. Du, J. Xu, Y. Zhai, J. Ji, S. He, G. Zhai: Recent progress of micro-needle formulations: Fabrication strategies and delivery applications. Sci.
Technol., 50 (2019), str.: 18-26
[14] M. Huskić: Inteligentni polimeri. Dostopno na:
https://www.ftpo.eu/Portals/0/Inteligentni%20polimeri%20.pdf?ver=2020-07-02- 085257-843, Slovenj Gradec, 2020.
[15] J. Valentinčič, H. Orbanić, D. Kramar, M. Junkar: Alternativne tehnologije : [učbenik za tretji letnik visokošolskega strokovnega študijskega programa I. stopnje], Ljubljana, 2012
[16] R. Šturm: Gradiva – polimeri: Dostopno na:
http://lab.fs.uni-lj.si/latem/IZPITI-IN-
PREDAV/STURM/Slike%20s%20predavanj/19-Polimeri.pdf
[17] Lakes, Roderic S. Viscoelastic materials. Cambridge University Press, 2009
