UNIVERZA V LJUBLJANI ZDRAVSTVENA FAKULTETA ZDRAVSTVENA NEGA, 1. STOPNJA
Tjaša Ulčnik
ČASOVNA ANALIZA POTEKA EPIDEMIJE COVID-19 V SLOVENIJI
diplomsko delo
TIME ANALYSIS OF COVID-19 EPIDEMIC IN SLOVENIA
diploma work
Mentor: izr. prof. dr. Janez Žibert Somentorica: asist. Tina Kamenšek Recenzent: doc. dr. Miha Fošnarič
Ljubljana, 2021
ZAHVALA
Hvala vam, spoštovani profesor dr. Janez Žibert, ker ste me vzeli pod svoje mentorsko okrilje in mi s specifično, a hkrati izjemno pomembno temo, razširili znanje in obzorja. Hvala vam, spoštovana somentorica asist. Tina Kamenšek, ker ste me ves čas spodbujali, ažurno odgovarjali na moja vprašanja, organizirali sestanke, pomagali pri pridobivanju podatkov in me usmerjali tekom celotne izdelave diplomskega dela. Hvala vam, spoštovani doc. dr. Miha Fošnarič, za recenzijo mojega diplomskega dela. V čast in veselje mi je bilo sodelovati s tako strokovno podkovano, motivirano in srčno skupino ljudi.
Iz srca iskrena hvala staršem, ki so mi omogočili šolanje, mi nenehno stali ob strani in me spodbujali tako tekom celotnega izobraževanja kot tudi med nastajanjem diplomskega dela.
Hvala tudi ostalim ožjim družinskim članom, zlasti bratu Alešu, sestri Petri, babi Minki in Anici, botri Damjani in sestrični Jasmini ter drugim sorodnikom, ki so vedno verjeli vame in se z menoj veselili vseh mojih uspehov.
Posebna hvala mojim sošolcem, s katerimi smo si ves čas študija nesebično pomagali, se spodbujali in vestno opravljali svoje študijske obveznosti, predvsem zaradi vas je bilo moje študijsko obdobje eno najlepših in nepozabnih v življenju.
Hvala profesorjem in drugim zaposlenim na Zdravstveni fakulteti Univerze v Ljubljani, ki so imeli pomembno vlogo na moji poti do izobrazbe diplomirane medicinske sestre.
Hvala vsem kliničnim mentorjem, ki so me na kliničnih usposabljanjih lepo sprejeli, z menoj delili svoje strokovno znanje in izkušnje ter me aktivno vključevali v proces dela. Prav vsak me je naučil nekaj novega ter prispeval pomemben del pri gradnji moje poklicne poti in pri identifikaciji z mojim bodočim poklicem.
Hvala mojima najboljšima prijateljicama, Ani Smolič in Moniki Volčanjšek, tudi izjemnima medicinskima sestrama, ki sta z menoj v dobrem in slabem na vseh poteh življenja. Hvala tudi mojemu fantu in ostalim prijateljem.
Hvala ekipi prve pomoči Zdravstvene fakultete, članicam Enote za oskrbo bolnikov in Rdečemu križu Slovenije – Zvezi združenj, ker smo se ob študiju skupaj izobraževali, pridobili in delili nepozabne izkušnje, ustvarili lepe spomine in stkali doživljenjska prijateljstva.
Hvala Sekciji študentov zdravstvene nege in babištva, s katero smo zlasti v obdobju epidemije naredili ogromno dobrega. Zaradi takšnih ljudi ima zdravstvena nega v Sloveniji lepo prihodnost.
Hvala Staši Kerin za lektoriranje diplomskega dela.
IZVLEČEK
Uvod: V decembru 2019 je na Kitajskem prišlo do izbruha novega virusa SARS-CoV-2, ki se je v začetku marca 2020 prvič pojavil tudi v Sloveniji. Namen: Želeli smo prikazati dinamiko epidemije in poiskati prelomne točke na posameznih časovnih krivuljah, ki so se spremljale v povezavi z epidemijo COVID-19 v Sloveniji, in na ta način določiti ključne elemente, ki so vplivali na potek epidemije COVID-19 v Sloveniji. Metode dela: Za potrebe teoretičnega dela smo pregledali obstoječo domačo in tujo literaturo v podatkovnih bazah, publicistične objave in druge strokovne spletne strani, del literature smo iskali tudi po metodi snežne kepe. Za izvedbo empirične raziskave smo podatke za enoletno obdobje od marca 2020 do marca 2021 pridobili s spletne strani COVID-19 Sledilnik, s pomočjo vladne spletne strani GOV.SI smo zbrali sprejete varovalne ukrepe, iz poročil podjetja Google podatke o mobilnosti ljudi, z Ministrstva za zdravje pa smo prejeli dopise o metodologiji testiranja. Na podlagi prosto dostopnih podatkov smo izdelali grafe epidemioloških krivulj in krivulj mobilnosti, jih opisali, na njih določili prelomne točke in slednje nato zbrali na skupnih časovnicah, ki so nam omogočile natančnejšo analizo dobljenih rezultatov in prikazale zgostitve ter razredčitve prelomov krivulj. Vključili smo tudi datume sprejetja varovalnih ukrepov in sprememb v metodologiji testiranja. Rezultati: Ugotovili smo, da je krivulja ostajanja doma ravno obratna krivulji opravkov in delovne mobilnosti, kajti več kot so ljudje ostajali doma, manj je bilo opravkov in odhodov na delo. Po preklicu epidemije se je življenje skoraj vrnilo na normalo, jeseni je sledil drugi val, ki je bil po številu okuženih, hospitaliziranih in umrlih številčnejši. Pokazal se je vpliv skupka vladnih ukrepov, vezanih predvsem na omejevanje števila kontaktov in na samozaščitno vedenje, ki so pomembno vplivali na hitrost širjenja okužbe v populaciji. Izkazalo se je, da se je začasna omilitev nekaterih ukrepov in posledično večje medsebojno druženje odrazilo s porastom števila potrjeno okuženih. Po novem letu je glede na potek krivulje potrjeno okuženih že viden vpliv cepljenja. Razprava in zaključek: Ugotovili smo, da so se ljudje v prvem valu bolj odzvali na resnost situacije in v večji meri upoštevali veljavne ukrepe v primerjavi z drugim valom.
Ključne besede: SARS-CoV-2, ukrepi, prelomne točke, časovne vrste, javno zdravje
ABSTRACT
Introduction: In December 2019 there was an outbreak of a new virus called SARS-CoV- 2 which was first noticed in Slovenia in March 2020. Purpose: We wanted to present the epidemic dynamics and find the breaking points on individual time curves connected with the COVID-19 epidemic in Slovenia, and thus determine the key elements that influenced the course of the COVID-19 epidemic in Slovenia. Methods: For the theoretical part we studied Slovenian and foreign literature in databases, newspaper articles and other professional websites but literature was partly searched also with a snowball method. For the empirical research we obtained information between March 2020 and March 2021 from the COVID-19 Sledilnik Website. Information on safety measures was received from governmental website GOV.SI, information on the mobility of people was found on Google and letters on the methodology of testing were sent from the Ministry of Health of the Republic of Slovenia. Based on freely available data, graphs of epidemiological curves and mobility curves were made. They were described, and the breaking points were indicated and collected in common timeline, creating a more accurate analysis of the received results and showing densifications and dilutions of curve breaks. Taking protective measures' dates and changes in testing methodology dates were included. Results: It was discovered that the stay at home curve was just the opposite of the chores and job mobility curve. The more people stayed at home, the less chores and leaving for work were noticed. After the end of epidemic life almost turned to normal, in winter, however, the second wave came with an even bigger number of the infected, hospitalized and dead. The government measures, mainly connected with social distancing and self-protective behaviour had a major impact on the speed of spreading the infection. It turned out that the temporary mitigation of some measures and consequently more socializing was reflected by the increase in the number of confirmed cases. In the beginning of the new year the curve of confirmed cases already showed the impact of vaccination. Discussion and conclusion: It was realised that in the first wave people responded to the seriousness of the situation and observed the valid measures more than in the second wave.
Keywords: SARS-CoV-2, measures, breaking points, time series, public health
KAZALO VSEBINE
1 UVOD ... 1
1.1 Ozadje razvoja virusa SARS-CoV-2 ... 1
1.1.1 Kaj so koronavirusi ... 2
1.1.2 Začetek virusa SARS-CoV-2 ... 2
1.1.3 Širjenje virusa SARS-CoV-2 v svetu ... 3
1.2 Koronavirusna bolezen 2019 (COVID-19) ... 3
1.2.1 Pot prenosa okužbe ... 4
1.2.2 Simptomi in znaki okužbe ... 4
1.2.3 Vpliv virusa na posameznika ... 5
1.2.4 Dejavniki tveganja za težji potek bolezni COVID-19 ... 6
1.2.5 Preprečevanje širjenja okužbe ... 6
1.3 COVID-19 v Sloveniji ... 7
1.3.1 Primerjava prvega, vmesnega in drugega vala epidemije ... 9
1.3.2 Sprejeti varovalni ukrepi v prvem in drugem valu epidemije ... 10
1.4 Uporaba modelov v epidemiologiji ... 11
1.4.1 Epidemiološki vidiki modeliranja ... 12
1.4.2 Osnovna delitev epidemioloških modelov ... 13
1.4.3 Oddelčni modeli ... 14
1.4.3.1 Model SIR ... 14
1.4.3.2 Model SEIR ... 15
1.4.3.3 Model SEIR C19 Slovenija ... 16
1.4.4 Osnovno reprodukcijsko število R0 ... 17
1.5 Mobilnost ljudi v času širjenja nalezljive bolezni ... 18
1.5.1 Spremljanje mobilnosti s pomočjo mobilnih in ročnih naprav ... 19
2 NAMEN ... 21
3 METODE DELA ... 22
3.1 Postopek zbiranja podatkov o mobilnosti ljudi ... 22
3.2 Izris časovnih potekov s krivuljami in določanje prelomnih točk ... 24
3.3 Ocenjevanje efektivnega R iz dnevnega števila okuženih... 25
3.4 Izdelava skupnih časovnih vrst prelomnih točk ... 25
4 REZULTATI ... 27
4.1 Krivulje Googlove mobilnosti ... 27
4.1.1 Delovna mobilnost ... 27
4.1.2 Ostajanje doma ... 29
4.1.3 Opravki ... 30
4.2 Epidemiološke krivulje ... 31
4.2.1 Potrjeno okuženi ... 31
4.2.1.1 Potrjeno okuženi v prvem in vmesnem valu ... 32
4.2.1.2 Potrjeno okuženi v drugem valu... 33
4.2.2 Bolnišnične obravnave ... 34
4.2.2.1 Bolnišnične obravnave v prvem in vmesnem valu... 35
4.2.2.2 Bolnišnične obravnave v drugem valu ... 36
4.2.3 Dnevno število smrti ... 37
4.2.3.1 Dnevno število smrti v prvem in vmesnem valu ... 37
4.2.3.2 Dnevno število smrti v drugem valu ... 39
4.2.4 Epidemiološke krivulje skupaj ... 39
4.2.4.1 Epidemiološke krivulje skupaj za prvi in vmesni val ... 40
4.2.4.2 Epidemiološke krivulje skupaj za drugi val ... 41
4.2.5 Ocenjeni efektivni R ... 41
4.2.6 Prelomne točke na skupnih časovnicah ... 47
5 RAZPRAVA ... 51
6 ZAKLJUČEK ... 57
7 LITERATURA IN DOKUMENTACIJSKI VIRI ... 58
7.1 Dokumentacijski viri ... 63 8 PRILOGE ... 66
8.1 Ukrepi v prvem in drugem valu epidemije bolezni COVID-19 v Sloveniji 8.2 Metodologija testiranja na prisotnost virusa SARS-CoV-2 v Sloveniji
KAZALO SLIK
Slika 1: Časovnica prvega, vmesnega in drugega vala epidemije v Sloveniji ... 9
Slika 2: Primerjava prvega, vmesnega in drugega vala epidemije v Sloveniji glede na število ljudi v logaritemski skali ... 10
Slika 3: Diagram modela SIR ... 15
Slika 4: Diagram modela SEIR ... 15
Slika 5: Diagram modela SEIR C19 Slovenija ... 16
Slika 6: Prenašanje okužbe za R0 = 2 ... 18
Slika 7: Prenašanje okužbe za R0 = 3 ... 18
Slika 8: Krivulja delovne mobilnosti z določenimi točkami preloma ... 27
Slika 9: Točke preloma na krivulji delovne mobilnosti ... 28
Slika 10: Krivulja ostajanja doma z določenimi točkami preloma ... 29
Slika 11: Točke preloma na krivulji ostajanja doma ... 30
Slika 12: Krivulja opravkov z določenimi točkami preloma ... 30
Slika 13: Točke preloma na krivulji opravkov ... 31
Slika 14: Krivulja potrjeno okuženih ... 32
Slika 15: Krivulja potrjeno okuženih v prvem in vmesnem valu z določenimi točkami preloma ... 32
Slika 16: Točke preloma potrjeno okuženih v prvem in vmesnem valu ... 33
Slika 17: Krivulja potrjeno okuženih v drugem valu z določenimi točkami preloma ... 33
Slika 18: Točke preloma potrjeno okuženih v drugem valu ... 34
Slika 19: Krivulja bolnišničnih obravnav ... 35
Slika 20: Krivulja bolnišničnih obravnav v prvem in vmesnem valu z določenimi točkami preloma ... 35
Slika 21: Točke preloma bolnišničnih obravnav v prvem in vmesnem valu ... 36
Slika 22: Krivulja bolnišničnih obravnav v drugem valu z določenimi točkami preloma .. 36
Slika 23: Točke preloma bolnišničnih obravnav v drugem valu ... 37
Slika 24: Krivulja dnevnega števila smrti... 37
Slika 25: Krivulja dnevnega števila smrti v prvem in vmesnem valu z določenimi točkami preloma ... 38
Slika 26: Točke preloma dnevnega števila smrti v prvem in vmesnem valu ... 38
Slika 27: Krivulja dnevnega števila smrti v drugem valu z določenimi točkami preloma .. 39
Slika 28: Točke preloma dnevnega števila smrti v drugem valu ... 39
Slika 29: Epidemiološke krivulje skupaj ... 40
Slika 30: Epidemiološke krivulje skupaj za prvi in vmesni val z določenimi vrhovi ... 40
Slika 31: Epidemiološke krivulje skupaj za drugi val z določenimi vrhovi ... 41
Slika 32: Krivulja ocenjenega efektivnega R z določenimi točkami preloma ... 42
Slika 33: Točke preloma ocenjenega efektivnega R ... 42
Slika 34: Skupna časovnica za prvi in vmesni val epidemije ... 47
Slika 35: Skupna časovnica za prvi in vmesni val epidemije (zgostitve in razredčitve) ... 48
Slika 36: Skupna časovnica za drugi val epidemije ... 49
Slika 37: Skupna časovnica za drugi val epidemije (zgostitve in razredčitve) ... 50
KAZALO TABEL
Tabela 1: Podatki ob koncu prvega, vmesnega in drugega vala epidemije v Sloveniji ... 9
Tabela 2: Prednosti in pomanjkljivosti epidemioloških modelov ... 13
Tabela 3: Ukrepi v prvem in drugem valu epidemije bolezni COVID-19 v Sloveniji ... 66
Tabela 4: Metodologija testiranja na prisotnost virusa SARS-CoV-2 v Sloveniji ... 76
SEZNAM UPORABLJENIH KRATIC IN OKRAJŠAV
2019-nCoV 2019-novel coronavirus (novi koronavirus 2019) ARDS
CMR CoV
acute respiratory distress syndrome (sindrom akutne dihalne stiske) community mobility reports (poročila o mobilnosti v skupnosti) coronaviruses (koronavirusi)
COVID-19 coronavirus disease 2019 (koronavirusna bolezen 2019)
dr. doktor
DSO dom starejših občanov
ECDC European centre for disease prevention and control (Evropski center za preprečevanje in obvladovanje bolezni)
et al.
HAGT
et alii (in drugi) hitri antigenski test
ICU intensive care unit (enota intenzivne nege) idr. in drugi
itd. in tako dalje
MERS Middle East respiratory syndrome (bližnjevzhodni respiratorni sindrom)
MZ Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije NIJZ
NLZOH
Nacionalni inštitut za javno zdravje
Nacionalni laboratorij za zdravje, okolje in hrano npr. na primer
oz. oziroma
PCR polymerase chain reaction (verižna reakcija s polimerazo)
SARS severe acute respiratory syndrome (hudi akutni respiratorni sindrom) SARS-CoV-2
SZO tj.
severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (hudi akutni respiratorni sindrom koronavirus 2)
Svetovna zdravstvena organizacija to je
UKC LJ Univerzitetni klinični center Ljubljana
WHO World Health Organization (Svetovna zdravstvena organizacija)
1
1 UVOD
V decembru 2019 je na Kitajskem prišlo do izbruha novega virusa, imenovanega SARS- CoV-2, ki po definiciji Svetovne zdravstvene organizacije (v nadaljevanju SZO) povzroča nalezljivo koronavirusno bolezen COVID-19 (WHO – World Health Organization, 2020), in ki se je v začetku marca 2020 prvič pojavil tudi v Sloveniji. Sprva se je sledilo vsem primerom okužbe in kontaktom, ki so jih okuženi imeli, nadalje pa se je zaradi hitrega širjenja okužbe v populaciji metodologija testiranja spreminjala. Z namenom zajezitve širjenja okužbe so bili s strani Vlade Republike Slovenije sprejeti številni varovalni ukrepi.
V diplomskem delu so zbrani podatki o poteku epidemije pri nas za enoletno obdobje od marca 2020 do marca 2021, ki je razdeljeno na prvi val, vmesno obdobje in drugi val epidemije. V času širjenja virusa SARS-CoV-2 so se pri nas pojavili različni epidemiološki modeli širjenja nalezljivih bolezni, ki so matematični modeli, in skušajo pojasniti, kako se širijo nalezljive bolezni. Mednje sodi tudi model SEIR C19 Slovenija, ki ga je za napovedovanje poteka epidemije COVID-19 pri nas uporabil profesor Janez Žibert z Zdravstvene fakultete Univerze v Ljubljani. Krivulje, vključene v diplomsko delo, so bile izdelane s pomočjo prosto dostopnih podatkov in prikazujejo epidemiološko sliko in mobilnost ljudi v času epidemije v Sloveniji. Vsaka izrisana krivulja ima določene točke preloma. Posamično določene prelomne točke na posameznih krivuljah so nato združene na skupnih časovnicah, ki prikažejo zgostitve in razredčitve prelomov krivulj, in omogočijo natančnejšo analizo dobljenih rezultatov. Dodane so tudi točke, ki določajo datume sprejetja pomembnih varovalnih ukrepov in sprememb v metodologiji testiranja na prisotnost virusa v populaciji. Z delom želimo prikazati dinamiko epidemije, ovrednotiti uspešnost ukrepov oz. obvladovanje epidemije COVID-19 v Sloveniji in zagotoviti teoretično podlago za soočanje z odločitvami v enaki ali morebitni tej podobni situaciji v prihodnosti.
1.1 Ozadje razvoja virusa SARS-CoV-2
V nadaljevanju sledi opis ozadja razvoja virusa SARS-CoV-2 in njegovega širjenja v svetu.
2
1.1.1 Kaj so koronavirusi
Koronavirusi (CoV) so velika družina virusov, ki lahko povzročijo bolezen pri živalih in ljudeh (WHO, 2020). Spadajo v poddružino ortokoronavirusov družine koronavirusov (Coronaviridae) iz reda nidovirusov (Nidovirales) (Li et al., 2020). Poimenovanje izhaja iz oblike konic na njihovi površini, ki spominjajo na krone. Obstajajo štiri glavne podskupine koronavirusov, znane kot alfa, beta, gama in delta. Humani koronavirusi se prvič omenjajo sredi šestdesetih let prejšnjega stoletja (Centers for Disease Control and Prevention, 2020).
Poznanih je sedem sevov humanih koronavirusov. Običajno ti povzročijo blag prehlad, vendar pa pojav epidemije hudega akutnega respiratornega sindroma (SARS) med letoma 2002–2003 na Kitajskem ter bližnjevzhodnega respiratornega sindroma (MERS) na Arabskem polotoku leta 2012 kaže na to, da lahko povzročijo tudi hude prehladne bolezni (UK Research and Innovation, 2020). Nedavno odkrit koronavirus povzroča nalezljivo koronavirusno bolezen COVID-19 (WHO, 2020).
1.1.2 Začetek virusa SARS-CoV-2
O izbruhu novega koronavirusa (2019-nCoV/SARS-CoV-2), ki se je pojavil decembra 2019, so prvič poročali iz mesta Wuhan na Kitajskem (Chan et al., 2020), po tem ko je bila pri več bolnikih diagnosticirana pljučnica neznane etiologije. Ob pregledu zaporedja povzročiteljevega genoma se je izkazalo, da to pljučnico, imenovano koronavirusna bolezen 2019, povzroča novo odkrit koronavirus, in sicer hud akutni respiratorni sindrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2), sprva znan kot novi koronavirus 2019 (2019-nCoV) (Li et al., 2020). Izbruh virusa povezujejo z izpostavljenostjo na tržnici morskih sadežev v Wuhanu (Wang et al., 2020). Čeprav so bili začetni primeri povezani z omenjenim trgom, vir 2019- nCoV še vedno ni znan. Poleg morskih sadežev so na južnokitajski tržnici Huanan prodajali tudi kače, ptice in druge majhne sesalce, vključno s svizci in netopirji. Vzorci, pridobljeni s tržnice, so bili pozitivni za novi koronavirus, in kljub temu da še vedno ni natančno ugotovljeno, katera žival je bila izvorni vir okužbe (Gralinski, Menachery, 2020), številne raziskave kot visoko verjetnega izvornega povzročitelja virusa navajajo netopirje (Lu et al., 2020; Zhou et al., 2020; Zhu et al., 2020). Novi SARS-CoV-2 je najbolj povezan s skupino SARS-CoV, ki jih najdemo pri ljudeh, netopirjih, pangolinih in cibetovkah. Čeprav obstaja veliko podobnosti med novim virusom SARS-CoV-2 in virusom, ki je povzročil epidemijo SARS, obstajajo tudi razlike, ki so posledica sprememb v njihovih genomih. To vključuje
3
način, kako se prenašajo od enega posameznika do drugega, in tudi različne simptome koronavirusne bolezni. Zgodnja poročila kažejo, da je novi koronavirus bolj kužen kot virus, ki je povzročil SARS, vendar je manj verjetno, da bo povzročil hudo bolezen (UK Research and Innovation, 2020).
1.1.3 Širjenje virusa SARS-CoV-2 v svetu
Po tem ko so od 8. decembra 2019 iz mesta Wuhan, natančneje iz province Hubej na Kitajskem, poročali o več primerih pljučnice neznane etiologije, je 7. januarja 2020 Kitajski center za nadzor in preprečevanje bolezni (Chinese center for disease control and prevention) v vzorcu brisa žrela enega izmed pacientov identificiral novi koronavirus (Chen et al., 2020).
10. januarja 2020 je SZO novi koronavirus poimenovala 2019-nCoV, istega dne je objavila tudi obsežna navodila za vse države o tem, kako naj se pripravijo na nastalo izredno situacijo vključno s tem, kako naj spremljajo potencialno okužene ljudi, izvajajo testiranje in zbiranje vzorcev, spremljajo bolnike, nadzorujejo in zmanjšujejo breme, ki ga širjenje virusa povzroča zdravstvenim ustanovam, vzdržujejo ustrezne zaloge zdravil in učinkovito komunicirajo z laično javnostjo glede pojava novega virusa (Tang et al., 2020). 13. januarja 2020 je bil zabeležen prvi primer okužbe izven Kitajske, in sicer pri kitajskem turistu na Tajskem, ki sodeč po raziskavah ni imel epidemiološke povezave z omenjenim veleprodajnim trgom morskih sadežev (Hui et al., 2020). Do jutra, 23. januarja 2020, je bilo v drugih delih celinske Kitajske in v različnih državah, vključno z Južno Korejo, Japonsko, Tajsko, Singapurjem, Filipini, Mehiko in z Združenimi državami Amerike, zabeleženih več kot 571 potrjenih primerov okužbe s 17 smrtnimi primeri, 6. februarja 2020 pa je bilo prijavljenih že 28.276 primerov, od tega 3863 kritično bolnih in 565 smrtnih žrtev (Tang et al., 2020). Po tem, ko se je virus SARS-CoV-2 intenzivno razširil v velik del sveta, natančneje v 114 držav, povzročil okužbo pri več kot 118.000 ljudeh in terjal preko 4000 življenj (Di Gennaro et al., 2020), je SZO 11. marca 2020 razglasila pandemijo (WHO, 2020).
1.2 Koronavirusna bolezen 2019 (COVID-19)
V tem podpoglavju so predstavljene ključne značilnosti bolezni COVID-19.
4
1.2.1 Pot prenosa okužbe
Na podlagi raziskav je bilo ugotovljeno, da se novi koronavirus med ljudmi prenaša kapljično, vendar znanstveniki opozarjajo, da dihalna pot ni edina pot prenosa. Vir prenosa virusa SARS-CoV-2 so tudi tesni stiki, kar pomeni, da se lahko prenaša z neposrednim ali posrednim stikom s sluznicami oči, ust ali nosu. Prav tako obstaja možnost aerogenega prenosa v razmeroma zaprtem okolju z neprekinjeno izpostavljenostjo visokim koncentracijam aerosola (Li et al., 2020). Obstajajo tudi domneve o fekalno-oralnem prenosu, ker so bili v vzorcih blata, odvzetih od bolnikov s pljučnico, ki so imeli gastrointestinalne simptome, zaznani virusni delci (Hatipoğlu, 2020), medtem ko drugi omenjene poti prenosa ne smatrajo kot pomemben način širjenja okužbe. Največ raziskav kljub vsemu potrjuje, da se SARS-CoV-2 širi predvsem kapljično, ko okužena oseba kašlja, kiha, govori ali celo pôje. Zanimivo je omeniti, da je študija vzorcev semen in testisov bolnikov s COVID-19 pokazala, da se virus ne prenaša s spolnim stikom (Lotfi et al., 2020), ni pa mogoče izključiti morebitnega prenosa SARS-CoV-2 z matere na plod (Dong et al., 2020).
1.2.2 Simptomi in znaki okužbe
Najpogostejši simptomi okužbe so povišana telesna temperatura, suh kašelj, utrujenost in bolečine v mišicah, manj pogosti pa sputum, glavobol, hemoptiza in diareja (Huang et al., 2020). V klinični raziskavi, ki so jo v Wuhanu izvedli Chen in sodelavci (2020), poleg omenjenih simptomov poročajo tudi o zasoplosti, zmedenosti, vnetju grla, izcedku iz nosu, bolečinah v prsnem košu, slabosti in bruhanju. WHO (2020) med manj pogoste simptome, ki se pojavljajo pri pacientih, uvršča izgubo okusa ali vonja, vnetje očesne veznice, bolečine v mišicah ali sklepih, različne vrste kožnih izpuščajev, mrzlico in omotico. Značilni simptomi hudega poteka bolezni COVID-19 so težko dihanje, izguba apetita, zmedenost, konstantna bolečina ali pritisk v prsnem košu in povišana telesna temperatura (nad 38,0 °C), manj pogosti pa razdražljivost, zmedenost, zmanjšana stopnja zavesti, anksioznost, depresija, motnje spanja ter hujši in redki nevrološki zapleti kot so možganska kap, vnetje možganov, delirij in poškodbe živcev. Težave z dihanjem, težka sapa, bolečine v prsih in izguba govora ali gibanja nakazujejo potrebo po iskanju takojšnje medicinske pomoči.
5
1.2.3 Vpliv virusa na posameznika
Virus različno vpliva na vsakega posameznika. Simptomi so po navadi blagi in se začnejo postopoma. Večina ljudi (približno 80 %), ki razvije simptome, okreva brez potrebe po bolnišničnem zdravljenju, približno 15 % jih resno zboli in potrebuje kisik, 5 % pa jih je v kritičnem stanju in potrebuje intenzivno zdravstveno oskrbo. Zapleti, ki povzročijo smrt, lahko vključujejo odpoved dihanja, sindrom akutne dihalne stiske (ARDS), sepso in septični šok, trombembolijo in/ali odpoved več organov, vključno s poškodbo srca, jeter ali ledvic.
V redkih primerih lahko otroci nekaj tednov po okužbi razvijejo hud vnetni sindrom (WHO, 2020). Otroci in mladostniki sicer predstavljajo majhen delež primerov bolezni COVID-19.
Nacionalne statistike držav iz Azije, Evrope in Severne Amerike kažejo, da je število pediatričnih primerov 2,1–7,8 % potrjenih primerov bolezni COVID-19. Zaradi asimptomatskega poteka okužbe, spregledanih klinično tihih ali lažjih primerov ter razpoložljivosti, veljavnosti in usmerjenih strategij trenutnih testnih metod (npr. virusno testiranje namesto serološkega) še vedno obstaja negotovost glede dejanskega bremena bolezni pri otrocih in mladostnikih. Čeprav so pri otrocih manifestacije bolezni na splošno blažje kot pri odraslih, obstaja majhen delež otrok, ki potrebujejo hospitalizacijo in intenzivno zdravljenje (Jiang et al., 2020). Študija, izvedena v Wuhanu, ki je vključevala 171 otrok (s povprečno starostjo 6,7 let) z okužbo SARS-CoV-2, je poročala o le treh primerih otrok, ki so potrebovali sprejem v intenzivno enoto (vsi so imeli pridružena patološka stanja), zabeležena pa je bila ena smrt (Lu et al., 2020). V zadnjem času vse več raziskav poroča o pojavu multisistemskega vnetnega sindroma pri otrocih. Gre za novo nevarno otroško bolezen, ki je začasno povezana s koronavirusno boleznijo 2019 (Ahmed et al., 2020), in se izraža podobno kot Kawasakijeva bolezen, toksični šok sindrom in sindrom aktivacije makrofagov. Razvije se lahko v tednih po okužbi z novim koronavirusom.
Najpogostejši klinični znaki so vročina, gastrointestinalni simptomi, izpuščaj, spremembe na sluznicah in srčna disfunkcija, pri laboratorijskih preiskavah so zaznani povišani vnetni parametri, limfopenija in koagulopatija (Simon Junior et al., 2020). Ob takojšnji prepoznavi in zdravljenju večina otrok preživi, dolgoročni izidi tega stanja trenutno še niso znani (Ahmed et al., 2020).
6
1.2.4 Dejavniki tveganja za težji potek bolezni COVID-19
Večje tveganje za razvoj težje oblike bolezni je prisotno pri starejših ljudeh (starih 60 ali več let) in pri posameznikih s pridruženimi bolezenskimi stanji, kot so visok krvni tlak, srčne in pljučne bolezni, diabetes, debelost in rak. Vendar je pomembno opozoriti na dejstvo, da lahko zaradi okužbe z virusom SARS-CoV-2 zboli, resno zboli ali celo umre vsakdo ne glede na starost (WHO, 2020). Doslej najobsežnejše poročilo Kitajskega centra za nadzor in preprečevanje bolezni, ki je vključevalo 44.672 ljudi z laboratorijsko potrjeno boleznijo COVID-19, poroča o 1023 smrtnih primerih, kar predstavlja 2,3 % stopnjo smrtnosti.
Slednja je bila povišana med bolniki s predhodnimi pridruženimi boleznimi, in sicer boleznimi srca in ožilja, sladkorno boleznijo, kroničnimi boleznimi dihal, hipertenzijo in rakavimi obolenji (Wu, McGoogan, 2020). Yang in sodelavci (2020) so v metaanalizi sedmih študij, ki so vključevale 1576 bolnikov okuženih z virusom SARS-CoV-2, ocenjevali prisotnost pridruženih bolezni in ugotovili, da sta bili pri bolnikih v največjem deležu prisotni hipertenzija (21,1 %) in sladkorna bolezen (9,7 %), sledile so jima bolezni srca in ožilja (8,4 %) ter bolezni dihal (1,5 %). Bolniki, pri katerih je bil potek bolezni COVID-19 težji, so bili starejši, pridružene bolezni so bile pri njih prisotne v večji meri kot pri tistih z lažjim potekom. Na podlagi teh rezultatov lahko sklepamo, da sta starost in sočasne bolezni dejavnik tveganja za težji potek bolezni COVID-19. Wolff in sodelavci (2020) v strukturiranem pregledu literature poleg vseh že omenjenih dejavnikov tveganja za resnejši potek bolezni navajajo še kajenje, višji indeks telesne mase (debelost), daljšo čakalno dobo za sprejem v bolnišnico, moški spol, pomenopavzno obdobje, višjo starost žensk, cerebrovaskularne bolezni, tuberkulozo in kronične ledvične bolezni, najpogosteje omenjeni dejavnik tveganja v večini pregledanih raziskav je bila višja starost, ki jo opredeljujejo s starostjo 64 oziroma 65 let in več.
1.2.5 Preprečevanje širjenja okužbe
K uspešnemu obvladovanju širjenja bolezni odločilno pripomore odgovorno vedenje do sebe in drugih (Portal GOV.SI, 2020). WHO (2020) med preproste varnostne ukrepe za preprečevanje širjenja koronavirusne bolezni 2019 uvršča ohranjanje socialne distance (1,5–2 metra), nošenje zaščitne maske, izogibanje zadrževanju v zaprtih javnih prostorih, kjer se nahaja večje število ljudi, redno zračenje prostorov, higieno kašlja, izogibanje dotikanju obraza (oči, ust in nosu), pogosto čiščenje in razkuževanje površin ter higiensko
7
umivanje rok (z vodo in milom) in razkuževanje rok. NIJZ – Nacionalni inštitut za javno zdravje (2020) opozarja, da je potrebno za razkuževanje rok uporabljati namenska razkužila za roke, v katerih naj bo vsebnost etanola najmanj 60 %, poleg vseh naštetih varnostnih ukrepov navaja še izogibanje tesnim stikom z ljudmi, ki kažejo znake nalezljive bolezni.
Zlasti pomembno je, da oseba v primeru bolezenskih simptomov in znakov ostane doma in se po telefonu posvetuje s svojim izbranim osebnim zdravnikom ter upošteva njegova navodila.
1.3 COVID-19 v Sloveniji
Prvi primer okužbe z virusom SARS-CoV-2 je bil v Sloveniji potrjen 4. marca 2020 po povratku slovenskega turista iz Maroka. Vlada Republike Slovenije je v naslednjih dneh začela s sprejemanjem ukrepov za zajezitev širjenja okužbe. 12. marca, ko je bilo potrjenih že 131 primerov okužbe, je bila razglašena epidemija. Isti dan je bil aktiviran državni načrt zaščite in reševanja ob pojavu epidemije oziroma pandemije nalezljive bolezni pri ljudeh. S strani vlade je bil ustanovljen tudi Krizni štab Republike Slovenije za zajezitev in obvladovanje epidemije COVID-19, ki se je prvič sestal 14. marca 2020 (Portal GOV.SI, 2020).
Začeli smo se soočati s prvim valom epidemije. Sprva je bilo največ potrjenih okužb pri ljudeh starih do 64 let, kasneje je bistveno naraslo število okužb pri starejših (65 in več let).
Pojavljala so se lokalna žarišča okužb znotraj nekaterih občin (Šmarje pri Jelšah, Ljubljana, Ljutomer, Metlika) in v domovih starejših občanov (v nadaljevanju DSO), saj je bilo tam veliko potrjenih primerov tako pri oskrbovancih kot tudi zaposlenih. Potrjeni primeri so po oznaki Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) in Evropskega centra za preprečevanje in obvladovanje bolezni (ECDC) osebe z laboratorijsko potrjeno okužbo COVID-19. Število potrjenih primerov oseb je namreč odvisno zgolj od testiranja, zato je podatek o potrjenih primerih bistveno manjši od dejanskega števila okuženih ljudi. Vse pomembne zdravstvene organizacije in ustanove so se zavedale, da je testiranje za okužbo z virusom SARS-CoV-2 eden najpomembnejši dejavnikov, saj se lahko le z njim razume potek in razsežnost pandemije ter s tem ustrezno odgovori na grožnjo, ki jo le-ta predstavlja (COVID-19 Sledilnik, 2020). V prvi fazi, od prvega potrjenega primera do 13. marca, se je sledilo vsem primerom in vsem kontaktom, ki so jih imeli potrjeni primeri (Ducman, 2020), kasneje se je način spremljanja širjenja okužbe spreminjal (COVID-19 Sledilnik, 2020). 21. aprila se je
8
začela Nacionalna raziskava o razširjenosti COVID-19, v kateri je bilo k testiranju povabljenih 3000 prebivalcev Slovenije. Povabilo je sprejelo 1368 ljudi, toliko je bilo tudi odvzetih vzorcev (Nacionalna raziskava, 2020). Prvi smrtni primer zaradi okužbe z novim koronavirusom je bil v Sloveniji zabeležen 14. marca. V času prvega vala epidemije je največ ljudi umrlo izven bolnišnic, predvsem v DSO-jih, ki so predstavljali lokalna žarišča okužbe (COVID-19 Sledilnik, 2020). Vlada Republike Slovenije je 14. maja na dopisni seji z Odlokom o preklicu epidemije nalezljive bolezni SARS-CoV-2 s 15. majem 2020 preklicala epidemijo nalezljive bolezni COVID-19. NIJZ je ocenil, da kazalniki kažejo na umirjanje širjenja virusa SARS-CoV-2 v populaciji. Ker pa je še vedno ostajala nevarnost širjenja okužbe, so se ob strokovni utemeljenosti še vedno uporabljali splošni in posebni ukrepi, ki so bili sprejeti na podlagi Sklepa o uporabi ukrepov, ki jih določa Zakon o nalezljivih boleznih pri epidemiji COVID-19, in sicer do 31. maja 2020. Po tem datumu se je Ministrstvo za zdravje o morebitnih ukrepih za preprečevanje širjenja novega koronavirusa odločalo na podlagi epidemiološke situacije doma in v tujini (Portal GOV.SI, 2020).
Prvemu valu epidemije je sledilo vmesno obdobje (vmesni val). Zmanjšala se je obremenitev slovenskih bolnišnic, ponovno so se odprli vrtci, vsi osnovnošolci in dijaki zaključnih letnikov so se vrnili v šole, pod posebnimi pogoji so se postopno začeli odpirati DSO-ji, dovoljeno je bilo dopustovanje izven države ter koriščenje turističnih bonov (vavčerjev), 17.
avgusta 2020 se je pričela uporaba mobilne aplikacije #OstaniZdrav. V veljavi so ostali zlasti ukrepi namenjeni omejevanju zbiranja ljudi na javnih mestih. V zadnjem tednu avgusta je število potrjenih primerov okužbe v Sloveniji začelo strmo naraščati, Hrvaška pa je bila uvrščena na seznam rdečih držav (COVID-19 Sledilnik, 2020).
Z začetkom septembra 2020 je v Sloveniji sledil drugi val epidemije COVID-19. V primerjavi s prvim valom se je bistveno povečalo število ljudi, ki so potrebovali zdravljenje v bolnišnici. Zbolevali so predvsem mlajši posamezniki, največ primerov okužbe je bilo v starostnih skupinah 25–64 let, v novembru in decembru pa je bilo veliko primerov okužb potrjenih pri oskrbovancih v številnih DSO-jih. V drugem valu je močno naraslo tudi število smrtnih žrtev, največ smrti je bilo zabeleženih na akutnih oddelkih. V tem obdobju nismo več beležili posameznih lokalnih žarišč okužbe, saj se je virus SARS-CoV-2 naglo širil v splošni populaciji. V veljavo so stopili rigoroznejši ukrepi, med drugim uvedba omejitve gibanja med 21. in 6. uro. 3. decembra 2020 je Vlada Republike Slovenije sprejela načrt sproščanja ukrepov v petih fazah, 21. decembra se je začelo množično testiranje s hitrimi
9
testi, 27. decembra pa množično cepljenje (COVID-19 Sledilnik, 2020). Od prvega potrjenega primera do 1. marca 2021 je bilo skupaj potrjenih 191.053 primerov okužb z virusom SARS-CoV-2 (NIJZ, 2020).
Na Sliki 1 so s pomočjo časovnice prikazana vsa tri obdobja, v nadaljevanju pa je izdelana še njihova številčna in grafična primerjava. Mejnike trajanja obdobij smo opredelili sami.
Slika 1: Časovnica prvega, vmesnega in drugega vala epidemije v Sloveniji.
1.3.1 Primerjava prvega, vmesnega in drugega vala epidemije
V Tabeli 1 je prikazana številčna primerjava prvega, vmesnega in drugega vala epidemije COVID-19 v Sloveniji, iz katere je razvidna razlika v obsežnosti vseh treh obdobij. Podatki zanje, pridobljeni s spletnega portala COVID-19 Sledilnik, so zbrani od 4. marca 2020 do vključno 1. marca 2021.
Tabela 1: Podatki ob koncu prvega, vmesnega in drugega vala epidemije v Sloveniji (COVID-19 Sledilnik, 2020).
Prvi val Vmesni val Drugi val
Testiranja: PCR 70.220 91.627 756.288
Potrjeni primeri 1465 1515 188.073
Preboleli 1336 1024 174.192
Sprejeti v bolnišnico (hospitalizirani) 371 123 13.296
Odpuščeni iz bolnišnice 287 110 9958
Sprejeti v intenzivno enoto (ICU) 72 19 1907 Priklopljeni na respirator (intubirani) 52 12 985
Umrli 103 30 3721
4. 3. 2020 15. 5. 2020 1. 9. 2020
1. val vmesni val 2. val
1. 3. 2021
10
Slika 2 z logaritemsko skalo prikazuje primerjavo prvega, vmesnega in drugega vala epidemije po številu potrjenih primerov, številu hospitaliziranih ljudi in tistih, ki so potrebovali intenzivno zdravljenje ter po številu umrlih. Uporabljeni kazalniki pomagajo razumeti, kako uspešno je obvladovanje širjenja virusa. S spremljanjem prirasta potrjenih primerov se posredno vidi, ali sprejeti ukrepi delujejo, podatek o številu hospitaliziranih in deležu teh v intenzivni enoti pove, koliko oseb je bolezen resno ogrozila, hkrati pa ti podatki kažejo tudi, kolikšna je obremenjenost zdravstvenega sistema, zato so lahko osnova za presojo bolnišničnih zmogljivosti in načrtovanje njihovega morebitnega povečanja (COVID-19 Sledilnik, 2020).
Slika 2: Primerjava prvega, vmesnega in drugega vala epidemije v Sloveniji glede na število ljudi v logaritemski skali.
1.3.2 Sprejeti varovalni ukrepi v prvem in drugem valu epidemije
Vlada Republike Slovenije je po prvem potrjenem primeru okužbe z virusom SARS-CoV-2 začela sprejemati številne varovalne ukrepe (ukrepe, namenjene omejevanju socialnih stikov, ukrepe na področju zdravstva, ukrepe na mejah, ukrepe v vzgojno-izobraževalnih ustanovah, ukrepe v delovnih okoljih, ukrepe v upravnih enotah in pravosodju, ukrepe v DSO-jih idr.), ki so se prilagajali glede na epidemiološko situacijo v državi in širši regiji (Portal GOV.SI, 2020). V primeru pojava bolezni COVID-19 je uvedba ukrepov, katerih
1465 1515
188073
371
123
13296
72
19
1907
103
30
3721
1 10 100 1000 10000 100000 1000000
prvi val vmesni val drugi val
Število ljudi
potrjeni primeri hospitalizirani sprejeti v ICU umrli
11
namen je bil upočasniti ali celo ustaviti širjenje okužbe, povzročila veliko negotovosti glede napovedovanja nadaljnjega razvoja epidemije. Poleg tega potek okužbe še ni popolnoma razumljiv, kar pomeni, da vpliva posameznega ukrepa na potek epidemije ni mogoče oceniti (Eržen et al., 2020). V prilogi diplomskega dela so v Tabeli 3 kronološko zbrani in kategorizirani varovalni ukrepi, ki so bili v Sloveniji sprejeti v prvem in drugem valu epidemije COVID-19. Pridobljeni so bili s spletnega portala COVID-19 Sledilnik ter z vladne spletne strani (GOV.SI).
1.4 Uporaba modelov v epidemiologiji
Epidemiologija je veda o pogostnosti, razporeditvi in vzročnosti pojavljanja bolezni ali drugih, za zdravje pomembnih pojavov, matematična epidemiologija pa skuša s pomočjo matematičnih modelov odgovoriti na različna vprašanja o širjenju nalezljivih bolezni (Popović, 2016). Razlog za nastanek in razvoj epidemioloških modelov je zdravstvene narave. Epidemije namreč nastopijo hitro in terjajo veliko žrtev. Epidemija kuge, ena najbolj znanih epidemij v zgodovini, ki se je, predvsem zaradi slabih higienskih pogojev tistega časa, širila zelo hitro, je po določenih virih vzela življenje kar tretjini takratne evropske populacije. Ob pojavu epidemije se pojavljajo številna vprašanja – koliko ljudi bo okuženih in koliko jih bo potrebovalo zdravstveno oskrbo, koliko časa bo epidemija trajala in kako bi razni ukrepi spremenili potek bolezni. Razvoj epidemioloških modelov torej poganja želja po boljših napovedih poteka epidemije in učinkih zdravljenja na bolezen (Eržen, 2015).
Matematični modeli imajo dve različni vlogi – napovedovanje in razumevanje (Keeling, Rohani, 2008). Poleg tega je matematično modeliranje za napovedovanje razvoja nalezljivih bolezni koristno tudi zato, ker s prikazom možnih izidov epidemije zdravstvenemu sistemu pomaga oblikovati javnozdravstvene ukrepe (Eržen et al., 2020). Modeli temeljijo na nekaterih predpostavkah in parametrih. S slednjimi lahko merimo učinkovitost ukrepov (npr.
karantene ali množičnega cepljenja) (Mohorič, 2019). V času epidemije COVID-19 so bile za napovedovanje in simulacijo širjenja okužbe uporabljene različne tehnike modeliranja, vendar vse niso bile vedno koristne za epidemiologe in odločevalce. Za pridobitev zanesljivejših rezultatov modeliranja je zelo pomembno kritično ovrednotiti uporabljene podatke in preveriti, ali so bili upoštevani različni načini širjenja bolezni v populaciji ali ne (Eržen et al., 2020).
12
Eržen in sodelavci (2020) poudarjajo, da je izdelava dobrega epidemiološkega modela, ki je dovolj zanesljiv in ustreza trenutnim epidemiološkim razmeram v državi ali regiji, zahtevna, zato je treba pri modeliranju slediti določenim kriterijem. Dodajajo tudi, da bi bilo smiselno kombinirati dve različni vrsti modelov, saj bi bilo modeliranje, ki bi upoštevalo različne predpostavke, zanesljivejše. Da bi bili epidemiološki modeli koristno orodje v boju proti epidemiji, morajo pri modeliranju sodelovati strokovnjaki z različnih področij, predvsem epidemiologije, podatkovne znanosti in statistike.
1.4.1 Epidemiološki vidiki modeliranja
Poseben izziv epidemiološkega modeliranja je v tem, da v okviru epidemije obstaja veliko ukrepov, katerih skupni namen je spremeniti stopnjo širjenja okužbe. Ti ukrepi lahko vplivajo na izpostavljeno prebivalstvo, kar ima lahko za posledico, da je potek epidemije običajno drugačen od tistega, ki so ga napovedali modeli pred ukrepom. Zato je pomembno, da se uporabljajo podatki, temelječi na trenutni epidemiološki situaciji. Ustrezno obveščanje in razlaga novega stanja sta izredno pomembna tako za odločevalce kot tudi za splošno populacijo. Eden največjih izzivov pri modeliranju epidemij je, da se podatki zanašajo na tiste, ki so na nek način povezani z zdravstvenim sistemom. Na ovrednotenje epidemiološke situacije in ocenitev nadaljnjega razvoja vpliva število testiranih, hospitaliziranih in tistih ljudi, ki se zdravijo v intenzivnih enotah. Če dostop do sistema zdravstvenega varstva za različne skupine prebivalstva ni enak (kar običajno ni), so lahko napovedi modelov zavajajoče. Za razumevanje rezultatov, ki so bili s posameznim modelom pridobljeni v določeni regiji, je pomembno podatke kritično ovrednotiti (Eržen et al., 2020).
Popolnega modela ni, niti ne obstaja takšen, ki bi natančno napovedal potek širjenja okužbe in končni izid. Vendar je dober epidemiološki model tisti, ki je ustrezen svojemu namenu, čim bolj preprost, a hkrati natančen, pregleden in fleksibilen, za natančno napoved omogoča celoten pogled v dinamiko širjenja okužbe, vključuje vse relevantne značilnosti bolezni in gostitelja ter je sestavljen iz specifičnih parametrov, ki so konfigurirani na dostopnih podatkih, idealno na podatkih populacije, za katero je napovedni model uporabljen (Keeling, Rohani, 2008). Eržen in sodelavci (2020) navajajo še, da je pri izdelavi dobrega epidemiološkega modela potrebno podatke pridobivati iz zanesljivih in pogosto posodobljenih virov, poleg tega morajo biti ti podatki tudi pravočasno pridobljeni.
13
1.4.2 Osnovna delitev epidemioloških modelov
Epidemiološke modele v osnovi delimo na fenomenološke, oddelčne in mrežne modele.
Fenomenološki modeli so statistični modeli, ki nastanejo na podlagi podatkov, uporabljajo regresijsko analizo, epidemiološke podatke pa pogosto prilagajajo eksponentni ali podeksponentni rasti, ki je opažena v zgodnjih fazah epidemije. Drugi dve skupini modelov izkoriščata vpogled v epidemiološko dinamiko in se opirata npr. na osnovne značilnosti prenosa določenih patogenov in na družbeni kontekst. V oddelčnih modelih je populacija razdeljena na ločene skupine ali oddelke (npr. v modelu SIR so ti oddelki definirani kot
»dovzetni«, »okuženi« in »ozdravljeni«). Medtem ko oddelčni modeli običajno predpostavljajo homogeno mešanje prebivalstva, mrežni modeli podrobneje posnemajo socialno mrežo prebivalstva (npr. z vključevanjem epidemioloških lastnosti posameznikov ali skupin posameznikov) in njihovih interakcij v dinamičnih mrežah (Eržen et al., 2020). V Tabeli 2 so zbrane glavne značilnosti, prednosti in pomanjkljivosti vseh omenjenih epidemioloških modelov (Keeling, Rohani, 2008). V diplomskem delu bodo podrobneje predstavljeni le oddelčni modeli.
Tabela 2: Prednosti in pomanjkljivosti epidemioloških modelov (Keeling, Rohani, 2008).
FENOMENOLOŠKI MODELI
ODDELČNI MODELI
MREŽNI MODELI Prileganje matematičnih
funkcij k podatkom.
So standardni
epidemiološki modeli, ki definirajo podskupine populacije in hitrost prehajanja med njimi.
Vsak posameznik je točka v grafu povezav
(posameznike se lahko združuje v večje skupine).
+ enostaven izračun + primerni za kratkoročne
napovedi
− brez dinamike širjenja epidemije
− brez upoštevanja nedoločenosti
− brez upoštevanja relacij med različnimi
skupinami
− ne upoštevajo
nehomogenosti skupin
− ne vključujejo standardnih epidemioloških parametrov
+ enostaven izračun + upoštevajo dinamiko
širjenja
+ kratkoročne in dolgoročne napovedi + možnost razširitve z
dodatnimi oddelki + stohastična verzija
vključuje nedoločenost
− samo delno lahko upoštevajo
nehomogenost skupin
− ne upoštevajo obnašanja ljudi
− odvisni so od vnaprej določenih parametrov
+ upoštevajo dinamiko širjenja
+ kratkoročne in dolgoročne napovedi + možnost vključevanja
obnašanja ljudi + upoštevajo
nedoločenost + upoštevajo
nehomogenost skupin
− kompleksnost modela
− veliko parametrov modela (večja
nedoločenost rezultatov)
− odvisni so od vnaprej določenih parametrov
14
1.4.3 Oddelčni modeli
Osnovna ideja oddelčnih modelov je posameznike razdeliti v različne ločene razrede glede na njihov epidemiološki status (Choisy et al., 2007) oziroma glede na stanje okužbe, znotraj vsakega od teh razredov obravnavajo populacijo kot homogeno, kar pomeni, da zanemarijo vpliv starosti, socialnega položaja in drugih dejavnikov, ki bi lahko vplivali na potek infekcijske bolezni (Popović, 2016). Slednjega opišemo s fazami, ki so v časovnem sosledju, in sicer dojemljiva (S-susceptible), latentna (E-exposed), klicenosna (I-infectious) ter imuna (R-recovered). Osebek je dojemljiv, če ni okužen, a se ob ustreznem stiku z okuženimi lahko okuži (S). Če se okuži, vstopi v latentno fazo (E), v kateri sam ni kliconosen. To je obdobje od trenutka okužbe do trenutka, ko okužen posameznik tudi sam postane kliconosen. Ko vstopi v fazo kliconosnosti (I), lahko ob stiku okuži druge osebke. Ko preboli ali podleže okužbi, je lahko ali permanentno imun (R) ali pa po določeni začasni imunosti zopet postane dojemljiv (S). Ker osebke razvrščamo na osnovi faze, v kateri se trenutno nahajajo, tovrstne modele imenujemo tudi razdelčni (kompartmenski) modeli (Premru, 2008), ki vključujejo končno mnogo razredov (Popović, 2016). V nadaljevanju je na kratko predstavljen model SIR, iz katerega so pretežno izpeljani tudi ostali modeli, model SEIR in model SEIR C19 Slovenija, ki je bil pri nas zasnovan v času epidemije COVID-19.
1.4.3.1 Model SIR
Model SIR, ki je eden najbolj znanih matematičnih modelov za preučevanje širjenja nalezljivih bolezni, sta leta 1927 predstavila McKendrick in Kermack (Keeling, Rohani, 2008). Namen modela je bil razložiti hitro rast in upad števila okuženih posameznikov v epidemijah, kot sta bili kuga in kolera v Londonu (Koprivnikar, 2016).
Modeli tipa SIR so primerni za modeliranje bolezni, za katere velja, da je posameznik kužen takoj po okužbi, bolezen pa je ozdravljiva in po ozdravitvi osebki niso več dovzetni za preučevano bolezen (to pomeni, da postanejo trajno imuni). Primeri takih bolezni so ošpice, norice, vodene koze in rdečke (Popović, 2016).
V preprostem determinističnem modelu SIR razdelimo populacijo v tri razrede, in sicer S, I in R. Razred S (susceptible) predstavlja število posameznikov, ki so dovzetni za bolezen, razred I (infected) število okuženih posameznikov, razred R (recovered) število ozdravljenih
15
ljudi (Keeling, Rohani, 2008), ki se ne morejo več okužiti. Posamezniki, ki so bolezen preboleli, pridobijo trajno imunost in se z virusom ne morejo ponovno okužiti. V ta razred spadajo tudi posamezniki, ki so bili cepljeni, izolirani posamezniki in tisti, ki so zaradi bolezni umrli (Koprivnikar, 2016). Model SIR ponazorimo z diagramom na Sliki 3.
Slika 3: Diagram modela SIR.
1.4.3.2 Model SEIR
Model SEIR je najenostavnejša nadgradnja modela SIR (Ducman, 2020). Pri nekaterih boleznih se namreč zgodi, da po prenosu okužbe okuženi posameznik, ki prehaja iz razreda zdravih (S) v razred okuženih (I), potrebuje nekaj časa preden razvije simptome in tudi sam postane prenašalec okužbe (Koprivnikar, 2016). Obdobje, ko je posameznik izpostavljen okužbi, ni pa še kužen, imenujemo doba izpostavljenosti (Popović, 2016) oziroma latentna doba (Premru, 2008). Dodatna spremenljivka E v modelu predstavlja razred, v katerega uvrščamo izpostavljene posameznike (Keeling, Rohani, 2008).
Modeli tipa SEIR se uporabljajo za modeliranje bolezni, pri katerih velja, da posameznik ni kužen takoj po okužbi (pride v stik z okužbo, ni pa še kužen), bolezen pa je ozdravljiva in po ozdravitvi posameznik ni več dovzeten za preučevano okužbo (z ozdravitvijo pridobi trajno imunost) (Popović, 2016). Model SEIR ponazorimo z diagramom na Sliki 4.
Slika 4: Diagram modela SEIR.
Susceptible (S)
Infected (I)
Recovered (R)
Susceptible (S)
Exposed (E)
Infected (I)
Recovered (R)
16
1.4.3.3 Model SEIR C19 Slovenija
Za resnejše modeliranje je osnovni model SIR premalo. Z zanesljivimi podatki je modeliranje epidemije lahko zelo uspešno. Ker se način testiranja spreminja in ni zagotovljene reprezentativnosti vzorca merjenih, zanesljivost podatkov o okuženih v tej situaciji ni najboljša. V primeru, ko se model SIR razširi z dodatnimi skupinami populacije, kjer se lahko modelira tudi potek števila bolnišničnih obravnav, obravnav na intenzivnih oddelkih ter smrti, lahko tak model uporabljamo tudi za modeliranje kapacitet zdravstvenega sistema (COVID-19 Sledilnik, 2020).
Profesor dr. Janez Žibert, ki se je vključil v aktivnosti za napovedovanje epidemije COVID- 19 na nacionalni ravni in med drugim sodeloval s strokovno skupino pod vodstvom infektologinje dr. Bojane Beović (Laboratorij za vseprisotne sisteme, 2020), je za napovedovanje poteka epidemije uporabil osnovni model SEIR in mu dodal podmodel, kjer se okužene razdeli na skupine zmerno bolnih, hudo bolnih (ki potrebujejo bolnišnično zdravljenje), bolnikov na intenzivni negi (ICU) in umrlih. Začetni parametri modela zajemajo parametre, ki jih je potrebno oceniti iz stanja dinamike širjenja epidemiološke bolezni. Najpomembnejši parameter je stopnja prenosa okužbe R, ki se tudi ocenjuje iz modela (COVID-19 Slovenija, 2020). Podatki za model so bili dnevno pridobljeni s spletnega portala COVID-19 Sledilnik.org (COVID-19 Sledilnik, 2020). Model SEIR C19 Slovenija ponazorimo z diagramom na Sliki 5.
Slika 5: Diagram modela SEIR C19 Slovenija.
17
1.4.4 Osnovno reprodukcijsko število R
0Osnovno reprodukcijsko število R0 (imenovano tudi osnovno reprodukcijsko razmerje ali stopnja) je kot epidemiološki parameter leta 1952 vpeljal George MacDonald, ko je preučeval modele prenosa malarije (Ducman, 2020; Delamater et al., 2019), in je eden najbolj kritičnih epidemioloških parametrov (Keeling, Rohani, 2008). Osnovno reprodukcijsko število R0 je pričakovano število sekundarnih okužb, ki jih v enoti časa povzroči en okužen posameznik v popolnoma dovzetni populaciji, efektivno reprodukcijsko število Rt pa je povprečno število sekundarnih okužb, ki jih povzroči tipičen okužen v času t (Bučar, 2016).
Rt = (število kontaktov na enoto časa) (verjetnost prenosa) (trajanje okužbe) Osnovno reprodukcijsko število R0 je definirano samo za čas vstopa okužbe v populacijo (t = 0), efektivno reprodukcijsko število Rt, kjer t predstavlja koledarski čas, pa je definirano za vse čase, ker se Rt lahko spreminja (npr. zaradi ukrepov, vremena) (Manevski et al., 2020;
Bučar, 2016). Gre torej za izjemno koristen parameter, ki opiše kužnost prenosljivih bolezni (Ducman, 2020) in nam pove, ali bo sploh prišlo do izbruha epidemije:
• Če je R0 < 1, ni epidemije;
• Če je R0 > 1, je epidemija;
• Če je R0 = 1, gre za kritično vrednost (Koprivnikar, 2016).
Kadar je Rt manjši od 1 (Rt < 1), se pojavnost novih primerov okužbe zmanjšuje, če je Rt
večji od 1 (Rt > 1), se število novih primerov okužbe povečuje, dokler epidemija ne doseže vrha in se potem zaradi pridobitve kolektivne imunosti število novih primerov začne zmanjševati (Manevski et al., 2020).
Raziskovalci v praksi na splošno veliko pozornosti namenijo ocenjevanju osnovnega reprodukcijskega števila (R0), na podlagi katerega ugotovijo hitrost prenosa. Obstaja več načinov pridobitve vrednosti R0, ki so odvisni od razpoložljivih podatkov. R0 se najlažje oceni s sledenjem kontaktov okužene osebe. S tem se ugotovi, koliko ljudi, s katerimi je bila okužena oseba v kontaktu, je postalo okuženih (če bi na primer okužena oseba imela kontakt s 30 ljudmi, od tega pa bi 3 zboleli, pomeni, da je R0 = 3). Drug način je ocenjevanje R0 na podlagi prijavljenih primerov okužbe, ki pa je pogosto pomanjkljivo in pristransko, ker vsi okuženi posamezniki ne poročajo o svoji okužbi (Keeling, Rohani, 2008).
18
V najpreprostejšem modelu se začetek epidemije opiše z osnovnim reprodukcijskim številom (R0), torej s številom novih bolnikov, ki jih okuži en že oboleli posameznik, in s časom (), v katerem se okužba prenese na naslednjo generacijo obolelih (Mohorič, 2019).
Slika 6 prikazuje prenašanje okužbe za R0 = 2 in karakteristični čas , Slika 7 za R0 = 3 ter karakteristični čas .
Slika 6: Prenašanje okužbe za R0 = 2.
Slika 7: Prenašanje okužbe za R0 = 3.
Osnovno reprodukcijsko število vpliva na krivulje okuženih ter posledično na bolnišnične obravnave in smrti. Za dobrobit skupnosti in dobro epidemiološko situacijo ga je potrebno nižati, pri čemer ima ključno vlogo vsak posameznik. V skrajni sili, ko je nadzor nad situacijo izgubljen, je potrebno vpeljati tudi rigoroznejše ukrepe (COVID-19 Sledilnik, 2020). Vrednost R se z izvajanjem ali sproščanjem ukrepov lahko spreminja (Manevski et al., 2020). Za čim nižjo vrednost R je potrebno omejevanje števila kontaktov (npr.
samoizolacija, karantena, ukinjanje prireditev itd.) ter samozaščitno obnašanje z namenom zmanjševanja verjetnosti prenosa okužbe (npr. uporaba osebne varovalne opreme, ohranjanje medosebne razdalje, higiena rok, higiena kašlja itd.) (Keeling, Rohani, 2008).
1.5 Mobilnost ljudi v času širjenja nalezljive bolezni
Zaradi hitrega širjenja bolezni COVID-19 v populaciji je bilo pri zniževanju stopnje prenosa virusa SARS-CoV-2 ključnega pomena zmanjševanje ravni socialne interakcije in gibanja v skupnosti. Priporočila so vključevala ohranjanje socialne distance, samoizolacijo, karanteno
19
in povišanje ravni osebne higiene. Tem priporočilom so sledile bolj formalne, strožje in pogosto zakonsko naložene vladne omejitve osebnega gibanja in uvedba številnih drugih varovalnih ukrepov. Izvajanje tovrstnih ukrepov kot odziv na izbruh nalezljive bolezni ni novo; metode, katerih namen je zmanjšati socialne stike in omejiti mobilnost, se uporabljajo že stoletja. Številne študije so pokazale, da mobilnost vpliva na prenos in pojav bolezni.
Kljub temu da je povezava med mobilnostjo in boleznijo poznana že stoletja, je podrobna kvantitativna študija tega razmerja zahtevna. Merjenje in kvantificiranje ravni socialne interakcije in mobilnosti na velikih geografskih območjih in za velike populacije pogosto ni izvedljivo (Sulyok, Walker, 2020).
1.5.1 Spremljanje mobilnosti s pomočjo mobilnih in ročnih naprav
V zadnjih dvajsetih letih je tehnološki napredek omogočil, da so na voljo potencialni novi viri podatkov, ki zagotavljajo informacije o vzorcih gibanja prebivalstva. V tem času je uporaba mobilnih telefonov in interneta postala skoraj vseprisotna. Snemanje vedenja uporabnikov, pogosto tudi lokacijske informacije, je zagotovilo podrobne nove vire podatkov o mobilnosti. Epidemiologi so bili takšne nize podatkov pripravljeni uporabiti za spremljanje in nadzor bolezni. Tovrstne vire podatkov so npr. uporabili Wesolowski in sodelavci, ki so z uporabo vzorcev 15 milijonov uporabnikov mobilnih telefonov modelirali širjenje malarije v Keniji, Finger in sodelavci pa so zapise mobilnih telefonov uporabili za spremljanje učinka množičnega zbiranja na izbruhe kolere (Sulyok, Walker, 2020).
Kot odgovor na izbruh bolezni COVID-19 je podjetje Google objavilo podatke, zbrane od posameznikov, ki so do svojih aplikacij dostopali z mobilnimi in ročnimi napravami. Ta Googlova Poročila o mobilnosti v skupnosti (CMR – Community Mobility Reports) prikazujejo spremembe v dejavnosti in mobilnosti na različnih vrstah lokacij v primerjavi s časom pred širjenjem bolezni COVID-19 v svetu. Ti nabori podatkov so koristno in globalno merilo družbene dejavnosti in gibanja ter omogočajo primerjavo med državami. Poročila ponujajo priložnost za preučevanje razmerja med družbeno aktivnostjo in mobilnostjo ter incidenco bolezni COVID-19. Ker drugih globalnih virov podatkov za te dejavnike ni, Googlovi podatki o mobilnosti v skupnosti ponujajo dober prikaz učinkov zdravstvenih priporočil in vladnih omejitev na družbeno dejavnost in gibanje (Sulyok, Walker, 2020).
20
V nasprotju s prejšnjimi pandemijami je bilo v času širjenja virusa SARS-Co-V-2 zbranih zelo veliko podatkov, zahvaljujoč tudi družbi, ki je prevladovala na naših pametnih telefonih.
Slednji poganjajo aplikacije za mobilnost, kot sta Google in/ali Apple Maps, ki ljudem pomagajo pri navigaciji. Podatke o mobilnosti, ki izhajajo iz teh aplikacij, sta zbrala Google in Apple, ki sta jih nato javno objavila na spletnih mestih (Cot et al., 2021).
Chang in sodelavci (2021) so v raziskavi, pri kateri je sodeloval tudi slovenski znanstvenik dr. Jure Leskovec, od 1. marca do 2. maja 2020 s podatki položaja mobilnih telefonov gibanja 98 milijonov ljudi v desetih največjih metropolah v Združenih državah Amerike uspeli zelo natančno napovedali potek širjenja virusa SARS-CoV-2. Njihov model služi tudi kot orodje za sprejemanje odločitev pri sproščanju ukrepov in potrjuje, da za ustavitev epidemije ni potrebno popolno zaprtje vsega, pač pa je ključ v ustreznem odmerjanju.
Ugotovili so, da obstajajo tako imenovani "super raznašalski obrati", ki predstavljajo 10 % lokacij in so krivi za povzročitev več kot 85 % vseh okužb. Mednje sodijo restavracije, kavarne, bari, fitnesi, hoteli in moteli, torej mesta, kjer se izmenja veliko število ljudi in kjer se zadržujejo dalj časa. Nenazadnje z modelom pojasnijo, zakaj je socialno ogroženo prebivalstvo bolj podvrženo okužbi z virusom. Proučevane soseske so namreč glede na povprečen dohodek razdelili na revne in bogate in merili mobilnost tam živečih ljudi.
Izkazalo se je, da so bili socialno ogroženi dvakrat bolj okuženi zaradi slabše zdravstvene oskrbe in veliko pridruženih stanj, hkrati so bili bolj mobilni (manj so ostajali doma) in je bilo večje tveganje za pojav okužb povezano z obiskovanjem rizičnih obratov, kjer se je na manjših površinah gnetlo in zadrževalo veliko ljudi.
21
2 NAMEN
Namen diplomskega dela je poiskati prelomne točke na posameznih časovnih krivuljah, ki so se spremljale v povezavi z epidemijo COVID-19 v Sloveniji, in na ta način določiti ključne elemente, ki so vplivali na potek epidemije COVID-19 v Sloveniji.
Cilji:
• Kakovostno zbiranje podatkov in informacij iz različnih virov.
• Izris ključnih časovnih krivulj za spremljanje epidemije COVID-19 v Sloveniji na podlagi pridobljenih podatkov.
• Poiskati in določiti prelomne točke na posameznih krivuljah.
• Združevanje prelomnih točk posameznih krivulj v skupne časovne vrste z namenom ovrednotenja uspešnosti ukrepov na potek epidemije COVID-19 v Sloveniji.
22
3 METODE DELA
Diplomsko delo je bilo izdelano po metodologiji retrospektivne študije z uporabo analize časovnih vrst, pri čemer smo zajemali epidemiološke podatke v obdobju od 4. 3. 2020 do 1.
3. 2021. Na začetku je bil za potrebe uvoda in teoretičnega dela opravljen pregled obstoječe domače in tuje literature, s katerim smo pregledali podatkovne baze Medline, CINAHL, PubMed, ERIC in bibliografsko-kataložno bazo podatkov Virtualne knjižnice Slovenije COBIB.SI. Pomagali smo si tudi s publicističnimi objavami in drugimi strokovnimi spletnimi stranmi, ker vse potrebne literature še ni bilo objavljene v znanstvenih publikacijah, iskali smo jo tudi po metodi snežne kepe. Prednostno so bili obravnavani viri, objavljeni po pojavu epidemije COVID-19, torej po decembru 2019, uporabili smo tudi nekaj starejših virov literature. Pri iskanju literature so bile uporabljene ključne besede in besedne zveze v angleškem jeziku, in sicer: COVID-19, coronavirus, 2019-ncov, epidemic, data, epidemiological, model, in v slovenskem jeziku: COVID-19, koronavirus, 2019-ncov, epidemija, podatki, epidemiološki, model. Z uporabo operatorjev AND/IN, OR/ALI, NOT/NE in z dodatnimi iskalnimi omejitvami, kot so dostopnost celotnega besedila člankov ter objava članka v slovenskem ali angleškem jeziku, so bili zadetki zmanjšani na obvladljivo količino.
Epidemiološke podatke za obdobje od 4. 3. 2020 do 1. 3. 2021 smo pridobili s spletne strani COVID-19 Sledilnik, s pomočjo vladne spletne strani GOV.SI smo zbrali vse sprejete varovalne ukrepe, z Googla podatke o mobilnosti ljudi, z Ministrstva za zdravje Republike Slovenije (v nadaljevanju MZ) pa smo prejeli dopise o metodologiji testiranja v posamezni fazi.
3.1 Postopek zbiranja podatkov o mobilnosti ljudi
Podjetje Google je v svojih poročilih o mobilnosti v skupnosti z uporabo anonimiziranih podatkov, ki jih zagotavljajo aplikacije, kot je Google Maps, pripravilo redno posodabljan nabor podatkov, ki prikazujejo, kako se je spreminjalo število obiskovalcev v kategoriziranih obratih (ali čas, ki so ga tam prebili) glede na dneve z izhodiščno vrednostjo. Dan z izhodiščno vrednostjo predstavlja običajno vrednost za dani dan v tednu. Izhodišče je srednja vrednost za ustrezen dan v tednu v pettedenskem obdobju od 3. januarja 2020 do 6. februarja 2020, preden je zaradi odzivanja na širjenje bolezni COVID-19 prišlo do širokopoteznih
23
motenj delovanja družbe. Merjenje glede na povprečno vrednost za ta dan v tednu je koristno, ker imajo pogosto ljudje med vikendi drugačno rutino kot med tedni. Izhodiščne vrednosti za posamezno kategorijo obratov ne tvori ena vrednost, ampak sedem posameznih vrednosti. Enako število obiskovalcev ob dveh različnih dneh v tednu je izraženo v različnih spremembah odstotka (Google – COVID-19 Community Mobility Reports, 2020).
Podatkovni nizi prikazujejo trende v nekaj mesecih, najnovejši podatki predstavljajo približno dva do tri dni nazaj – toliko časa namreč traja izdelava podatkovnih nizov. Kateri podatki so vključeni v izračun, je odvisno od uporabniških nastavitev, povezljivosti in ali izpolnjujejo prag zasebnosti. Nabori podatkov o mobilnosti v skupnosti so bili razviti tako, da pomagajo pri spoštovanju strogih protokolov zasebnosti in zaščiti zasebnosti ljudi. Na nobeni točki niso na voljo nobeni osebno določljivi podatki, denimo lokacija, stiki ali gibanje posameznika (Aktay et al., 2020).
V Poročilih o mobilnosti v skupnosti za COVID-19 so prikazani trendi gibanja za območje glede na različne kategorije obratov. Za vsako kategorijo na območju poročila prikazujejo spremembe na različna načina:
• z naslovno številko, ki primerja gibanje dneva iz poročila z dnevom izhodiščne vrednosti. Izračuna se za datum poročila (razen če so vrzeli) in je sporočena kot pozitivni ali negativni odstotek;
• z grafikonom gibanj so prikazane spremembe odstotka šest tednov pred datumom poročila (Google – COVID-19 Community Mobility Reports, 2020).
Da bi bila poročila koristna, so bile kategorije obratov oblikovane glede na podobne značilnosti za namene socialnega oddaljevanja in dostop do osnovnih storitev (npr.
kombinacija trgovin z živili in lekarn, saj se le-te običajno štejejo za nujen odhod od doma), in sicer:
• Živila in lekarne: trendi mobilnosti v krajih kot so tržnice z živili, skladišča živil, trgi kmetov, posebne prodajalne živil in lekarne.
• Parki: trendi mobilnosti v krajih kot so lokalni parki, nacionalni parki, javne plaže, marine, pasji parki in javni vrtovi.
• Tranzitne postaje: trendi mobilnosti v krajih kot so vozlišča javnega prevoza, podzemna, avtobusna in železniška postaja.
• Trgovina na drobno in rekreacija: trendi mobilnosti v krajih kot so restavracije, kavarne, nakupovalna središča, tematski parki, muzeji, knjižnice in kinodvorane.
