F
AKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJOM AGISTRSKO DELO
Rebeka Kamin
F
AKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJOM
AGISTRSKI ŠTUDIJSKI PROGRAM2.
STOPNJE KEMIJASelektivnost Diels–Alderjeve reakcije na primeru substituiranih 2H-piran-2-onov pod mikrovalovnimi ali klasičnimi pogoji kot način za pospešitev aromatizacije ali
cikloadicije
M AGISTRSKO DELO
Rebeka Kamin
M
ENTOR: doc. dr. Krištof Kranjc
IZJAVA O AVTORSTVU
magistrskega dela
Spodaj podpisana Rebeka Kamin sem avtorica magistrskega dela z naslovom:
Selektivnost Diels–Alderjeve reakcije na primeru substituiranih 2H-piran-2-onov pod mikrovalovnimi ali klasičnimi pogoji kot način za pospešitev aromatizacije ali cikloadicije.
S svojim podpisom zagotavljam, da:
• je magistrsko delo rezultat mojega raziskovalnega dela pod mentorstvom doc.
dr. Krištofa Kranjca;
• sem poskrbela, da so dela in mnenja drugih avtorjev, ki jih uporabljam v predloženem magistrskem delu, navedena oziroma citirana v skladu z navodili;
• se zavedam, da je plagiatorstvo, v katerem so tuje misli oziroma ideje predstavljene kot moje lastne, kaznivo po zakonu (Zakon o avtorskih in sorodnih pravicah – uradno prečiščeno besedilo (ZASP-UPB3) (Ur. list RS, št. 16/2007);
• sem poskrbela za slovnično in oblikovno korektnost magistrskega dela;
• je elektronska oblika magistrskega dela identična tiskani obliki.
V Ljubljani, 15. 1. 2022 Podpis avtorice:
Magistrsko delo je zaključek Magistrskega študijskega programa 2. stopnje Kemija.
Delo je bilo opravljeno na Fakulteti za kemijo in kemijsko tehnologijo Univerze v Ljubljani.
Senat UL FKKT je za mentorja imenoval doc. dr. Krištofa Kranjca.
Recenzenti: prof. dr. Franc Požgan, prof. dr. Helena Prosen
Komisija za oceno in zagovor magistrskega dela:
Predsednica komisije: prof. dr. Helena Prosen
Univerza v Ljubljani, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo Član: doc. dr. Krištof Kranjc
Univerza v Ljubljani, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo Član: prof. dr. Franc Požgan
Univerza v Ljubljani, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo
cikloadicije
Povzetek
:V magistrskem delu sem raziskovala Diels–Alderjevo reakcijo 3-benzoilamino-6-(2- tienil)-2H-piran-2-ona z maleinanhidridom pod različnimi reakcijskimi pogoji.
Pri reakciji pod refluksom je nastal biciklični dvojni adukt (substituiran biciklo[2.2.2]okt-7-en). Reakcija pod mikrovalovnim obsevanjem je vodila do nastanka istega bicikličnega dvojnega adukta ter neznanega stranskega produkta, za katerega sem kasneje ugotovila, da gre za aromatski produkt (derivat izobenzofurana) in našla ustrezne mikrovalovne pogoje za sintezo le-tega kot edinega produkta. Optimizirala sem tudi reakcijske pogoje za sintezo aromatskega produkta pod klasičnimi pogoji z dodatkom aktivnega oglja. Mikrovalovna sinteza aromatskega produkta je bila bistveno hitrejša, okolju prijaznejša, produkt je bil čistejši in izkoristek višji v primerjavi s klasično sintezo.
Tekom eksperimentalnega dela sem opazila razpadanje bicikličnega dvojnega adukta na TLC silikagelnih ploščicah ter razpad nekoliko podrobneje raziskala. Silikagel bi potencialno lahko bil uporaben kot katalizator za hidrolizo anhidridnih obročev bicikličnih dvojnih aduktov.
Ključne besede: 2H-piran-2-oni, Diels–Alderjeva cikloadicija, biciklo[2.2.2]okt-7-en, izobenzofuran, mikrovalovna sinteza, aromatizacija z aktivnim ogljem, hidroliza na silikagelu
or cycloaddition
Abstract
:In present work I investigated the Diels–Alder reaction of 3-benzoylamino-6-(2- thienyl)-2H-pyran-2-one with maleic anhydride under different reaction conditions.
Reaction under reflux conditions yielded bicyclic double adduct (substituted bicyclo[2.2.2]oct-7-ene). Microwave irradiation led to formation of the same bicyclic double adduct and an unknown by-product, which I later identified as aromatic product (isobenzofuran derivative) and found appropriate microwave conditions for its formation as the only product. I also optimized reaction conditions for synthesis of aromatic product under conventional conditions with addition of activated charcoal.
Microwave synthesis of aromatic product was much faster, environmentally friendly, product was cleaner and yield was higher compared to conventional synthesis.
During research I also noticed and further investigated degradation process of bicyclic double adducts on TLC silicagel plates. Silicagel could be potentially used as catalyst for hydrolysis of anhydride moiety in bicyclic double adducts.
Keywords: 2H-pyran-2-ones, Diels–Alder cycloaddition, bicyclo[2.2.2]oct-7-ene, isobenzofuran, microwave synthesis, aromatization with activated charcoal, hydrolysis on silicagel
Ac – acetilna skupina (–COCH3) AIBN – azobisizobutironitril
Bu – butilna skupina (–CH2CH2CH2CH3) CAN – cerijev(IV) amonijev nitrat DABCO – 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan
DDQ – 2,3-dikloro-5,6-diciano-1,4-benzokinon DMF – N,N-dimetilformamid
DMFDMA – N,N-dimetilformamid dimetilacetal DMSO – dimetil sulfoksid
DMSO-d6 – devteriran dimetil sulfoksid EM – elektromagnetno (polje)
[emim] – 1-etil-3-metilimidazolijev kation Et – etilna skupina (–CH2CH3)
ESI – ionizacija z elektrorazprševanjem (angl. electrospray ionization)
HIV – virus človeške imunske pomanjkljivosti (angl. human immunodeficiency virus) HLE – človeška levkocitna elastaza (angl. human leukocyte elastase)
HTW – visokotemperaturna voda (angl. high-temperature water) [i-C3mim] – 1-izopropil-3-metilimidazolijev kation
ICP-AES – atomska emisijska spektroskopija z induktivno sklopljeno plazmo (angl. inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy) IR – infrardeča spektroskopija (angl. infrared spectroscopy)
Me – metilna skupina (–CH3)
MS – masna spektrometrija (angl. mass spectrometry) MW – mikrovalovi (angl. microwave)
NBS – N-bromosukcinimid
NMR – jedrska magnetna resonanca (angl. nuclear magnetic resonance) [O] – oksidacija
p-TsOH – para-toluensulfonska kislina
Ph – fenilna skupina (–C6H5) Py – piridilna skupina (–C5H4N) [R] – redukcija
Rf – retencijski faktor
RNA – ribonukleinska kislina (angl. ribonucleic acid) SPE – ekstrakcija na trdno fazo (angl. solid-phase extraction)
TLC – tankoplastna kromatografija (angl. thin-layer chromatography) TMEDA – N,N,N',N'-tetrametiletilendiamin
TTFA – tritil trifluoroacetat Treakcije – temperatura reakcije Ttal – temperatura tališča Tvrel – temperatura vrelišča UV – ultravijolična (svetloba) δ – kemijski premik (v ppm)
Kazalo
1 UVOD ... 1
1.1 CIKLOADICIJE ... 1
1.1.1 DIELS–ALDERJEVA CIKLOADICIJA ... 2
1.2 PIRANONI ... 6
1.2.1 SINTEZE 2H-PIRAN-2-ONOV ... 9
1.2.2 PRETVORBE 2H-PIRAN-2-ONOV ... 15
1.3 MEHANIZEM DIELS–ALDERJEVE CIKLOADICIJE 2H-PIRAN-2-ONOV... 17
1.3.1 REAKCIJE 2H-PIRAN-2-ONOV Z ALKINI KOT DIENOFILI ... 18
1.3.2 REAKCIJE 2H-PIRAN-2-ONOV Z ALKENI KOT DIENOFILI ... 20
1.3.3 REAKTIVNOST IN SELEKTIVNOST DIELS–ALDERJEVIH REAKCIJ 2H- PIRAN-2-ONOV ... 27
1.3.4 ZANIMIVI PRIMERI DIELS–ALDERJEVIH REAKCIJ 2H-PIRAN-2-ONOV 32 1.3.5 ANALOGI 2H-PIRAN-2-ONA ... 36
1.4 DEHIDROGENACIJA ORGANSKIH KOMPONENT ... 37
1.4.1 KOVINSKI KATALIZATORJI ... 38
1.4.2 DEHIDROGENACIJA Z ŽVEPLOM IN SELENOM ... 40
1.4.3 DEHIDROGENACIJA S KINONI ... 41
1.4.4 TRITILNE SOLI ... 42
1.4.5 ALKILLITIJEVI-TMEDA KOMPLEKSI ... 43
1.4.6 BROMIRANJE-DEHIDROBROMIRANJE Z NBS ... 44
1.4.7 DRUGI DEHIDROGENACIJSKI REAGENTI ... 44
1.4.8 AKTIVNO OGLJE ... 44
1.4.9 OGLJIKOVE NANOCEVKE ... 50
1.5 PRETVORBE 2H-PIRAN-2-ONOV Z DODATKOM DEHIDROGENACIJSKIH REAGENTOV ... 52
1.5.1 PRIMERI UPORABNIH SINTEZ AROMATSKIH PRODUKTOV Z DIELS– ALDERJEVO REAKCIJO 2H-PIRAN-2-ONOV ... 55
1.6 MIKROVALOVI ... 56
1.6.4 SISTEMI ... 64
1.6.5 UPORABA MIKROVALOV ... 67
1.6.6 PRENOS MIKROVALOVNIH REAKCIJ NA VEČJE MERILO ... 70
1.7 PRETVORBE 2H-PIRAN-2-ONOV POD MIKROVALOVNIM OBSEVANJEM 72 1.7.1 DIELS–ALDERJEVA REAKCIJA 2H-PIRAN-2-ONOV ... 72
1.7.2 DRUGE PRETVORBE 2H-PIRAN-2-ONOV ... 75
1.8 BICIKLO[2.2.2]OKTENSKI SISTEMI ... 76
1.8.1 ESTERIFIKACIJA ANHIDRIDNIH OBROČEV ... 78
1.8.2 IZOMERIZACIJA TETRAESTROV ... 79
1.8.3 DRUGE PRETVORBE BICIKLO[2.2.2]OKTENOV ... 80
2 NAMEN DELA ... 83
3 REZULTATI IN RAZPRAVA ... 85
3.1 SINTEZA 3-BENZOILAMINO-6-(2-TIENIL)-2H-PIRAN-2-ONA ... 85
3.2 DIELS–ALDERJEVA CIKLOADICIJA Z MALEINANHIDRIDOM ... 86
3.2.1 REAKCIJA POD REFLUKSOM ... 86
3.2.2 REAKCIJA Z DODATKOM DEHIDROGENACIJSKEGA REAGENTA ... 87
3.2.3 REAKCIJA POD MIKROVALOVNIM OBSEVANJEM ... 89
3.3 PREVERJANJE MEHANIZMA OKSIDACIJE ... 95
3.4 RAZPAD PRIPOJENIH ANHIDRIDNIH OBROČEV ... 99
4 EKSPERIMENTALNI DEL ... 103
4.1 SINTEZA 3-benzoilamino-6-(2-tienil)-2H-piran-2-ona (14a) ... 104
4.2 SINTEZA 2,3;5,6-dianhidrida 1-benzoilamino-4-(2-tienil)biciklo[2.2.2]okt-7-en tetrakarboksilne kisline (68a) ... 105
4.3 SINTEZA 4-benzoilamino-7-(2-tienil)izobenzofuran-1,3-diona (69a) ... 106
4.3.1 PREVERJANJE MEHANIZMA OKSIDACIJE ... 107
4.4 MIKROVALOVNE REAKCIJE ... 108
4.4.1 REAKCIJE 3-BENZOILAMINO-6-(2-TIENIL)-2H-PIRAN-2-ONA (14a) Z MALEINANHIDRIDOM ... 108
4.4.2 REAKCIJA 3-BENZOILAMINO-6-(2-TIENIL)-2H-PIRAN-2-ONA (14a) Z N- FENILMALEIMIDOM ... 110
4.4.4 REAKCIJA 3-BENZOILAMINO-6-FENIL-2H-PIRAN-2-ONA (14c) Z
MALEINANHIDRIDOM ... 112 4.4.5 REAKCIJA 3-BENZOILAMINO-6-METIL-5-METOKSIKARBONIL-2H- PIRAN-2-ONA (14d) Z MALEINANHIDRIDOM ... 113 5 ZAKLJUČEK ... 115 6 LITERATURA ... 117
1 UVOD
1.1 CIKLOADICIJE
Cikloadicije so vrsta pericikličnih reakcij, med katere spadajo še elektrociklizacije in sigmatropne premestitve. Vse periciklične reakcije potekajo preko cikličnih prehodnih stanj, njihova aktivacija pa je bodisi termična ali fotokemijska. Uporabljeni pogoji vplivajo na uspešnost cikloadicij ter na stereoselektivnost elektrociklizacij in sigmatropnih premestitev. Cikloadicije so najpogostejše izmed pericikličnih reakcij. V številnih primerih so uporabne kot enostavna sintezna pot za pripravo pomembnih učinkovin in produktov [1].
Pri cikloadicijah gre za adicijo med dvema komponentama z multiplo vezjo ali konjugiranim sistemom dvojnih vezi, pri kateri nastane ciklični produkt. Tekom reakcije se π-vezi pretvarjajo v σ-vezi in obratno, nastaneta dve novi σ-vezi, vse pretvorbe vezi pa potekajo simultano. Ker gre za enostopenjski mehanizem reakcije, intermediatov ni [1].
Pogoji, potrebni za uspešen potek cikloadicij, so odvisni od števila π-elektronov, ki v procesu sodelujejo. Reakcije, pri katerih se premešča 4n+2 π-elektronov (aromatsko število), potekajo pod termičnimi pogoji, reakcije z udeleženimi 4n π-elektroni (antiaromatsko število) pa potečejo zgolj preko vzbujenega stanja enega od reaktantov, za kar je potrebna fotokemijska aktivacija [1]. V splošnem velja, da je število sodelujočih π-elektronov enako številu atomov, ki tvorijo ciklični produkt. Na primer, če se tekom cikloadicije premešča 6 π-elektronov, kot produkt nastane 6-členski obroč (shema 1).
Posebni primeri cikloadicij, ki odstopajo od splošnih pravil, so 1,3-dipolarne cikloadicije in [2+2] cikloadicije alenov. Pri 1,3-dipolarnih cikloadicijah gre za reakcijo premeščanja šestih π-elektronov, vendar nastane 5-členski obroč. Pri cikloadicijah reaktantov z izolirano multiplo vezjo in alenov ali podobnih spojin z dvema kumuliranima dvojnima vezema (npr. keteni ali izocianati) pa sodelujejo 4 π-elektroni (po dva π-elektrona od vsakega reaktanta, zato oznaka [2+2]), kar bi običajno pomenilo fotokemijsko aktivacijo. Vendar dvojna vez alenov, ki ne sodeluje v cikloadiciji, stabilizira prehodno stanje, zaradi česar reakcija poteče pod termičnimi pogoji (shema 2) [1].
Shema 2: Enostavna primera 1,3-dipolarne cikloadicije (a) in [2+2] cikloadicije ketena (b)
1.1.1 DIELS–ALDERJEVA CIKLOADICIJA
Diels–Alderjeva cikloadicija je najpogostejša cikloadicijska reakcija. Ime je dobila po odkriteljih Ottu Dielsu in Kurtu Alderju [2]. Je [4+2] cikloadicija, kar pomeni, da sistem s štirimi π-elektroni (molekula z dvema konjugiranima dvojnima vezema) reagira z molekulo z dvema π-elektronoma, torej z izolirano multiplo vezjo. Prva se imenuje dien, druga, ki se na dien adira, pa dienofil. Ker gre za prenos šestih elektronov, reakcija lahko poteka termično in sicer v eni stopnji preko prehodnega stanja, kjer se vse novonastale vezi tvorijo simultano. 6-člensko ciklično prehodno stanje kaže delni aromatski značaj, kar je iz energetskega vidika ugodno za potek reakcije [1]. Produkt Diels–Alderjeve cikloadicije je 6-členski obroč, ki vsebuje vsaj eno dvojno vez (shema 3).
Shema 3: Splošen primer Diels–Alderjeve cikloadicije
Značilen primer Diels–Alderjeve cikloadicije je dimerizacija ciklopentadiena.
Cikloadicija poteče med konjugiranim sistemom dvojnih vezi prve molekule (dien) in zgolj eno dvojno vezjo druge molekule ciklopentadiena (dienofil). Nastane premosteni produkt biciklo[2.2.1]hepten s pripojenim 5-členskim obročem (shema 4). Reakcija poteka spontano že pri sobnih pogojih, vendar traja nekaj ur. Za preprečitev dimerizacije bi bilo potrebno shranjevanje ciklopentadiena pri temperaturi –20°C, pri kateri niti po več dneh ni zaznati nastanka dimera. Kljub temu je bolj običajno shranjevanje pri sobni temperaturi (pri kateri dimerizira) ter destilacija pri povišani temperaturi pred uporabo. Pri višjih temperaturah dimer razpade, hlapen monomer pa destilira, s čimer je očiščen in uporaben za reakcije. Gre za ravnotežne reakcije dimerizacije in razpada dimera, pri čemer je pri dovolj visokih temperaturah (140–
200°C) možna celo polimerizacija z Diels–Alderjevo reakcijo [3]. Cikloadicija, kjer bi obe molekuli ciklopentadiena sodelovali z dvema dvojnima vezema, spontano ni mogoča, saj [4+4] cikloadicije zahtevajo fotokemijsko aktivacijo.
Shema 4: Dimerizacija ciklopentadiena
Stereoselektivnost Diels–Alderjevih cikloadicij je dodobra raziskana. Reakcija vedno poteče stereoselektivno cis, kar pomeni, da se oba atoma ob multipli vezi dienofila vežeta na isto stran sistema dvojnih vezi diena [4].
V začetkih preučevanja Diels–Alderjevih cikloadicij sta Alder in Stein ugotovila, da reakcije večinoma potečejo z endo-načinom približevanja, zato sta oblikovala Alderjevo endo-pravilo, ki pravi, da je zaradi stabilizacije v prehodnem stanju endo-način približevanja favoriziran pred ekso-načinom (slika 1), kar vodi v nastanek endo- produktov [4]. Kasnejše raziskave stereoselektivnosti so pokazale, da obstaja veliko izjem, ki odstopajo od Alderjevega endo-pravila [5].
Glavni vpliv na stereoselektivnost Diels–Alderjevih reakcij imajo nevezne interakcije, ki stabilizirajo prehodno stanje. Odločilni faktor je prekrivanje π-orbital diena in dienofila, do katerega pride, kadar dienofil vsebuje nenasičene substituente, katerih multiple vezi tvorijo sekundarne π-interakcije z dienskim sistemom. V tem primeru je favoriziran endo-potek reakcije. Tako v Diels–Alderjevi cikloadiciji 3,4-difenil-2,5- dimetil-ciklopentadienona z različnimi dienofili s konjugiranimi dvojnimi vezmi (npr.
ciklopentadien, tropon…) nastane izključno endo-produkt, medtem ko pri reakcijah istega diena z mono-olefini (npr. ciklopenten, cikloheksen) sekundarne π-interakcije niso mogoče, zato potečejo neselektivno, nastane zmes endo- in ekso-produktov. Poleg prekrivanja π-orbital na stereoselektivnost pomembno vplivajo tudi elektrostatske interakcije, kot so odbojne ali privlačne van der Waalsove sile med nasičenimi substituenti diena in dienofila [5].
V primeru cikličnih dienov sta nastala ekso- in endo-produkta med seboj različna. Endo- produkt je kinetično kontroliran, zato nastane že pod relativno blagimi pogoji, vendar je zaradi steričnih ovir termodinamsko manj stabilen. Ker je Diels–Alderjeva cikloadicija reverzibilna, se endo-produkt pri segrevanju na višje temperature pretvarja v termodinamsko stabilnejši ekso-produkt [6]. Kadar substituenti diena ali dienofila vsebujejo stereogeni center, se pojavi tudi razlika med napadom od zgoraj ali od spodaj.
Kateri izmed obeh je favoriziran, je odvisno od posamezne reakcije, zato v tem primeru splošnega pravila ni [4].
Ena izmed pomembnejših industrijskih aplikacij Diels–Alderjeve cikloadicije je sinteza fungicida kaptana (shema 5) [1], tudi sicer pa je Diels–Alderjeva reakcija izredno uporabna reakcija, saj predstavlja enostavno sintezno pot za pripravo številnih učinkovin in uporabnih produktov.
Shema 5: Sinteza kaptana, kjer v prvem koraku poteče Diels–Alderjeva cikloadicija.
Posebej zanimive in sintezno uporabne so Diels–Alderjeve cikloadicije heterocikličnih spojin, ki vsebujejo konjugiran sistem dvojnih vezi, na primer furan in oksazol [5].
Azadienski sistem oksazolov nastopa kot dien v Diels–Alderjevi reakciji z mnogimi aktiviranimi dienofili. Metoda je izredno ugodna za pripravo biološko pomembnih substituiranih piridinskih baz, kot so derivati nikotinske in izonikotinske kisline, med njimi tudi vitamin B6. S cikloadicijo nastanejo biciklični sistemi, premosteni s kisikovim mostičkom, ki so izredno nestabilni, zato jih navadno ni mogoče izolirati.
Zlahka podležejo aromatizaciji, ki se zgodi v dveh korakih. Prvi korak je odprtje kisikovega mostička, drugi korak pa odcep majhne molekule. Lahko gre za eliminacijo vode, dehidrogenacijo, odcep HX ali HR2, odvisno od substituentov na mestih 4 in 5 (shema 6). Pogosto poteče več mehanizmov aromatizacije, pri čemer nastane zmes različnih aromatskih produktov [7].
Shema 6: Potek Diels–Alderjeve cikloadicije oksazolov
Še posebej uporabni dieni v Diels–Alderjevih cikloadicijah so 2H-piran-2-oni in njihovi pripojeni derivati [8], s katerimi je v kombinaciji z različnimi dienofili na enostaven način mogoče pridobiti širok spekter spojin, bodisi biološko aktivnih komponent ali drugih uporabnih produktov, katerih priprava po drugih sinteznih poteh je bistveno zahtevnejša [9].
1.2 PIRANONI
Osnovni 6-členski kisikov heterocikel se imenuje piran. Poleg kisikovega atoma vsebuje še štiri sp2 hibridizirane C-atome in enega sp3 hibridiziranega. Mesto slednjega je v imenu označeno s predpono ''H''. Tako ločimo 2H-piran in 4H-piran. Enaka terminologija se uporablja tudi v primeru piranonov, kjer je sp3 C-atom zamenjan s karbonilno skupino, torej 2H-piran-2-on in 4H-piran-4-on (slika 2) [9].
Slika 2: Izomeri pirana in piranona
Še posebej zanimivi so 2H-piran-2-oni (pogosto imenovani tudi 2-pironi), saj se pojavljajo v naravi tako kot samostojne molekule ali kot del kompleksnejših struktur.
Njihov strukturni fragment je prisoten v številnih naravnih spojinah, ki sodelujejo v različnih bioloških procesih in predstavljajo obrambo pred tujimi organizmi [9]. Poleg naravnih 2H-piran-2-onov tudi sintetični analogi pomembno učinkujejo v bioloških procesih [10]. Mnogi 2H-piran-2-oni in njihovi substituirani derivati kažejo farmakološke aktivnosti, na primer citotoksično, protiglivično [11], protibakterijsko in protivnetno delovanje (npr. 2H-1-benzopiran-2-on – kumarin) [12], nekateri so uporabni kot anestetiki in analgetiki, derivati izoniazida, ki vsebujejo 2H-piran-2-onski obroč, učinkujejo kot antibiotiki [13]. 2H-piran-2-oni pa so predvsem pomembni na področju sintezne in medicinske kemije kot prekurzorji za pripravo komercialno uporabnih produktov in heterocikličnih sistemov (npr. derivati piridina, pirazola, pirimidina, piridazina) ali kot biosintezni intermediati za sinteze drugih biološko aktivnih komponent, kot so protimikrobne in protiglivične učinkovine, feromoni, naravni pigmeti, protirakavi in protitumorni agenti [9] ter inhibitorji α-kimotripsina, elastaz in številnih drugih encimov [11].
Zaradi obsežnih možnosti uporabe in pretvorb je zanimanje za kemijske lastnosti tega heterocikla visoko [14]. Že majhna sprememba vzorca substituentov 2H-piran-2-onov močno vpliva na njihovo biološko aktivnost. Z enostavnimi reakcijami iz 2H-piran-2- ona lahko pripravimo širok spekter spojin z različnim delovanjem in učinki [9]. Na primer uvedba polifluoroalkilnih verig na heterociklični obroč močno vpliva na fizikalno-kemijske lastnosti molekule ter na njihovo biološko aktivnost [14].
Bufadienolidi so 2H-piran-2-oni s steroidnim substituentom na mestu 5. Glavni predstavnik je bufalin, znani so še številni njegovi analogi z različno substituiranim steroidnim fragmentom. Uporabljajo se kot učinkovine proti infekcijam, vnetjem, revmatizmu in astmi, učinkujejo kot emetiki in ugodno vplivajo na centralni živčni sistem. Izolirani so bili predvsem iz rastlinskih virov, nekatere rastline pa so ravno zaradi prisotnosti bufadienolidov strupene. Bufadienolidi živalskega izvora so redkejši, nekateri učinkujejo pri zdravljenju raka in bolezni srca [15].
Pirenocini (4-metoksi-6-metil-2H-piran-2-oni) so fitotoksični in preprečujejo kalitev solat, riža in čebule ter zavirajo rast korenin. Lagunapiron B s svojim citotoksičnim delovanjem uničuje rakave celice v debelem črevesu. Sistopiron (4-(buta-2,3-dien-1-il)- 2H-piran-2-on) vsebuje strukturni fragment alena, zaradi česar je izredno nestabilen in na zraku zlahka polimerizira v črn netopen material [15].
Enostavni 6-alkil-2H-piran-2-oni posedujejo sadne arome, na primer aromo kokosa in breskve, zaradi česar so nepogrešljivi v prehranski industriji. 6-n-pentil-2H-piran-2-on se uporablja za posvetlitev kože pri težavah s hiperpigmentacijo. 6-stiril-2H-piran-2-oni in njihovi dihidro analogi delujejo kot anestetiki in antiemetiki [15]. 6-substituirani-4- amino-2H-piran-2-oni kažejo protirakavo delovanje, 3,4,5-triaril-2H-piran-2-oni pa inhibirajo encim ciklooksigenazo, s čimer delujejo protivnetno [10]. 3- ali 5-bromo-2H- piran-2-oni so ključne komponente pri sintezi vitamina D3 [11]. 4-hidroksi-2H-piran-2- oni z visoko selektivnostjo učinkujejo proti plesnim ter zaviranjo delovanje encimov, kot so bakterijska RNA polimeraza [15] in HIV proteaza [16].
HIV proteaza je encim, ki je odgovoren za dozorevanje in razmnoževanje virusa HIV.
Inhibicija encima prepreči oziroma upočasni razvoj virusa v človeškem telesu. Peptidni inhibitorji imajo visoko afiniteto za vezavo na encim, vendar so težko dostopni v oblikah, primernih za peroralno uporabo, ali pa niso stabilni znotraj prebavnega trakta.
Poleg tega vsebujejo mnogo kiralnih centrov, zato je njihova sinteza izredno zapletena, saj zahteva natančno nadzorovane pogoje, ki omogočajo dobro stereokontrolo reakcije.
Nepeptidni inhibitorji imajo pogosto preveč kompleksne strukture, ali pa izredno slabo učinkujejo [17]. Ker HIV proteaza hitro mutira, je potrebna široka diverziteta inhibitorjev, ki morajo biti strukturno različni, poleg tega je zaželeno, da bi to bile enostavne molekule, ki bi jih bilo mogoče zlahka sintetzirati [18].
Potencialni inhibitorji, ki bi lahko bili dovolj uspešni pri zaviranju delovanja HIV proteaze, so substituirani 4-hidroksi-2H-piran-2-oni (slika 3) [18]. Gre za akiralne
substituenti ter lakton 2H-piran-2-onskega obroča interagirajo z aminokislinskimi ostanki v vezavnem mestu encima [17].
Slika 3: Primeri 4-hidroksi-2H-piran-2-onov, ki uspešno inhibirajo encim HIV proteazo.
Elasnin (slika 4) je substituiran 2H-piran-2-on, ki ga naravno proizvajajo bakterije Streptomyces noboritoensis in kaže selektivno inhibitorno delovanje proti človeški levkocitni elastazi (angl. human leukocyte elastase; HLE) [19]. To je encim, ki razgrajuje elastin v tkivih, kar lahko vodi do vnetij in propadanja tkiva. Inhibicija encima prepreči degradacijo tkiv in s tem povezanih bolezni [20]. Najpogosteje gre za pljučne bolezni, ki se pojavijo zaradi razgradnje elastina v tkivih pljuč in pljučnih žil s HLE, tveganje je veliko predvsem ob prekomernem vdihavanju cigaretnega dima ali drugih škodljivih snovi. Elasnin se sintetizira iz 4-hidroksi-6-metil-2H-piran-2-ona, pri inhibiciji HLE pa so poleg elasnina učinkoviti tudi njegovi substituirani analogi z dolgimi alkilnimi verigami na mestu 3 [19] ali z acetilirano 4-hidroksi skupino [20], še močnejšo inhibitorno aktivnost pa kažejo analogi z 2-piridonskim skeletom [19].
Slika 4: Elasnin
4-hidroksi-6-metil-2H-piran-2-on ali z drugim imenom lakton triocetne kisline (angl.
triacetic acid lactone) je ena izmed pomembnejših naravnih spojin. Nahaja se v rastlinah in mikrobih, glavni vir za pridobivanje je biomasa, lahko se ga pridobi sintetično iz ocetne kisline, obstaja pa tudi biosintezna pot iz glukoze z bakterijsko 2- piron sintazo. Je izredno uporabna spojina, saj jo je z enostavnimi reakcijami (npr.
hidrogenacija s heterogenimi katalizatorji ali termični razpad) mogoče pretvoriti v številne biološke učinkovine ali druge uporabne produkte in komponente s pomembno komercialno vrednostjo [21]. Lakton triocetne kisline je izhodna spojina za sintezo rumbrina in njegovih derivatov, ki vsebujejo 2H-piran-2-onski strukturni fragment in kažejo citotoksične ter protirakave učinke [22]. Podobno uporaben je tudi lakton tetraocetne kisline (3-acetil-4-hidroksi-6-metil-2H-piran-2-on) [15].
Iz laktona triocetne kisline v vodi nastaneta ogljikov dioksid in acetilaceton. Slednji je komercialno pomemben, saj je uporaben v številnih industrijskih procesih, kot so modifikacije smol, sinteze barvil ter kot dodatek gorivom. Lakton triocetne kisline je tudi prekurzor za pridobivanje heks-4-enojske kisline in γ-kaprolaktona, ki sta med drugim uporabna kot ojačevalca okusov v hrani, ter sorbinske kisline, ki služi kot konzervans v hrani, saj zavira delovanje kvasovk, plesni in bakterij, medtem ko za sesalce ni toksična. Sorbinska kislina je pomembna tudi v polimerni kemiji, kjer nastopa kot monomer za tvorbo številnih kopolimerov [21].
1.2.1 SINTEZE 2H-PIRAN-2-ONOV
Zaradi izredno široke uporabnosti in pomembnosti 2H-piran-2-onov se je pojavilo zanimanje za laboratorijske sinteze teh spojin, kar je vodilo v razvoj številnih sinteznih metod za pripravo različno substituiranih 2H-piran-2-onov in njihovih derivatov.
Obroč 2H-piran-2-ona je mogoče sintetizirati z laktonizacijo 5-keto karboksilnih kislin.
V mešanici acetanhidrida in benzena z dodatkom para-toluensulfonske kisline 5-keto karboksilna kislina ciklizira v δ-lakton, ki ustreza 3,4-dihidro-2H-piran-2-onu. Podobna sinteza pripojenih 2H-piran-2-onov poteče iz ustreznih spiro-γ-laktonov, le da v prvi stopnji reakcije ne gre za laktonizacijo, temveč za premestitev. Reakcija poteče ob prisotnosti močnih kislin, kot je na primer metansulfonska kislina (CH3SO3H) (shema 7) [23].
Shema 7: Sinteza pripojenih 2H-piran-2-onov iz spiro-γ-laktonov
Kislinsko katalizirane reakcije kondenzacije-ciklizacije β-ketoestrov ali β- ketokarboksilnih kislin vodijo v nastanek različno substituiranih 2H-piran-2-onov. Etil acetoacetat ob prisotnosti plinastega HCl kondenzira v 3-acetil-4-hidroksi-6-metil-2H- piran-2-on; acetilno skupino je nato mogoče enostavno odstraniti z žveplovo kislino. S kondenzacijo formilocetne kisline v kislem nastane 2H-piran-2-on-5-karboksilna kislina (kumalna kislina), ki pri segrevanju ob prisotnosti kovinskega bakra dekarboksilira v nesubstituiran 2H-piran-2-on [15].
Znane so številne sinteze 2H-piran-2-onov, ki vsebujejo substituent na mestu 3 (večinoma gre za akceptorske substituente; –CN, –COOMe). Ena izmed njih je sinteza z adicijo karbonilne spojine 1 oz. njene enolne oblike na metoksi- 2a [24] ali aminometilenmalonat 2b [25]. Gre za mehanizem elektrofilne adicije s sledečo intramolekularno ciklizacijo, ki daje končni produkt 3-metoksikarbonil-2H-piran-2-on 3 z visokimi izkoristki (shema 8).
Shema 8: Sinteza 2H-piran-2-onov iz karbonilne spojine in ustreznih malonatov
Analogni postopek sinteze 2H-piran-2-onov, nesubstituiranih na mestu 3, daje zgolj nizke izkoristke, zato ni najbolj primeren. Učinkovitejša metoda je Wittigova reakcija s sledečo ciklizacijo v kislem (shema 9). V Wittigovi reakciji nastopa 1,3-dikarbonilna spojina 4, pri kateri je ena karbonilna skupina ketonska in druga aldehidna. Slednja je bolj reaktivna in reagira z alkoksikarbonilmetilentrifenilfosforanom 5 v diklorometanu.
Izbira sterično oviranega fosforana (npr. 5; R3 = t-Bu) še bolj favorizira reakcijo aldehidne skupine pred ketonsko. Intramolekularna ciklizacija poteče v močno kislem mediju, v mešanici trifluoroocetne kisline in njenega anhidrida. Nastanejo 3- nesubstituirani 2H-piran-2-oni 6 z visokimi izkoristki [26].
Shema 9: Sinteza 2H-piran-2-onov z Wittigovo reakcijo
Za sintezo 2H-piran-2-onov obstajajo tudi sintezne poti, ki vključujejo organokovinske reagente. Taka je na primer sinteza iz (oksociklobutenil)(trikarbonil)kobaltovih kompleksov z alkillitijevimi spojinami v atmosferi ogljikovega monoksida [27] ali z nikljem katalizirana [2+2+2] cikloadicija diina in ogljikovega dioksida, ki je predvsem primerna za sintezo pripojenih 2H-piran-2-onov [15].
2H-piran-2-one je mogoče pripraviti tudi z reakcijo enaminonitrila s C,O-binukleofili (shema 10). Enaminonitril 9 nastane iz alkannitrilov 7 z DMFDMA (8). V prvem koraku sinteze 2H-piran-2-ona pod refluksom v ocetni kislini poteče Michaelova reakcija (1,4-adicija) aktivirane metilenske skupine C,O-binukleofila na enaminonitril,
spojine (npr. acetilaceton (10)), ciklične 1,3-dikarbonilne spojine vodijo v nastanek pripojenih 2H-piran-2-onov, učinkoviti so tudi aromatski C,O-binukleofili (npr. fenol, naftol), iz katerih nastanejo derivati kumarina. Pod enakimi pogoji poteče tudi analogna reakcija s C,N-binukleofili, ki vodi v nastanek produktov z 2-piridonskim obročem [12].
Shema 10: Sinteza 2H-piran-2-onov iz enaminonitrila in C,O-binukleofilov
Ena izmed pogosteje uporabljanih metod za pripravo substituiranih 2H-piran-2-onov je sintezna pot iz spojin z aktivirano metilno ali metilensko skupino, C1-sintonov, N- acilgicinov in acetanhidrida (Ac2O) (shema 11) [28].
V začetkih razvoja te sintezne poti so kot izhodne spojine uporabljali 1,3-dikarbonilne spojine, kot so ciklični ali aciklični 1,3-diketoni, β-keto estri ali heterociklične 1,3- diokso spojine. Vse izmed njih vsebujejo metilensko (–CH2–) skupino, ki je aktivirana z dvema sosednjima karbonilnima skupinama [28]. Kasneje se je izkazalo, da so dovolj reaktivni tudi monoaktivirani metil ketoni 11 [16]. Izhodna spojina reagira s C1- sintonom (trimetil ortoformat, trietil ortoformat, dietoksimetil acetat [29] ali najpogosteje dimetilformamid dimetilacetal – DMFDMA (8)), pri čemer nastane enaminonski intermediat 12, ki se v nadaljevanju z N-acilglicinom 13 pretvori v končni produkt – substituiran 3-acilamino-2H-piran-2-on 14 [28].
Shema 11: Mehanizem sinteze substituiranih 3-acilamino-2H-piran-2-onov
Kot N-acilglicini lahko nastopajo hipurna kislina (N-benzoilglicin (13; R2 = Ph)), N- acetilglicin (13; R2 = Me) ali N-(pirazinkarbonil)glicin (13; R2 = 2-piridil) [28]. V primeru N-acetilglicina je nastali produkt (3-acetilamino-2H-piran-2-on) reaktiven za nadaljnje acetiliranje z acetanhidridom, s čimer lahko nastane stranski produkt diacetamid (slika 5a) [16]. Hipurna kislina je najprimernejša, saj daje najvišje izkoristke in omogoča potek reakcije pri nižji temperaturi kot drugi dve [28]. Problem hipurne kisline je možnost ciklizacije v oksazolon, ki lahko pri izvedbi reakcije v enem koraku reagira direktno s C1-sintonom. Ta proces je nezaželen, saj vodi do nastanka stranskega produkta (slika 5b), zato je reakcijo smiselno izvajati v dveh korakih, še posebej kadar izhodna spojina 11 ni zelo reaktivna za reakcijo s C1-sintonom. Prvi korak je segrevanje 1,3-dikarbonila oz. metil ketona in C1-sintona do nastanka enaminonskega intermediata [28]. Sledi odstranjevanje hlapnih produktov eliminacije pod znižanim tlakom, preostanek (enaminon) pa je uporaben brez dodatnega čiščenja [16]. Šele v drugem koraku sledi dodajanje hipurne kisline in segrevanje reakcijske zmesi v acetanhidridu [28]. Nastali produkt 6-substituiran-3-benzoilamino-2H-piran-2-on je izredno uporaben za številne nadaljnje pretvorbe v pomembne biološko aktivne komponente [16].
Postopek je v splošnem uporaben za številne močno aktivirane 1,3-dikarbonile ali metil ketone in različne N-acilglicine. Reakcijski časi so relativno dolgi, poleg tega je možen potek nekaterih stranskih reakcij, kot so acetiliranje ali kondenzacija dikarbonilnih komponent, razpad izhodnih spojin ali intermediatov v acetanhidridu in tvorba oksazolona. Dodatek bazičnega katalizatorja bi sicer skrajšal reakcijske čase in povečal izkoristke, vendar njegova uporaba ni priporočljiva, saj lahko pospeši potek stranskih reakcij, še posebej tvorbo oksazolona [28]. Reakcija je hitrejša, tem bolj je metilna oz.
metilenska skupina izhodnega ketona aktivirana. 1,3-dikarbonili so reaktivnejši kot metil ketoni, vendar k pospešitvi reakcije pripomorejo tudi drugi akceptorski substituenti na α-mestu ob karbonilni skupini, na primer trifluorometilni (–CF3) substituent. Pospešeni sta obe stopnji reakcije, tako tvorba enaminonskega intermediata, kot reakcija enaminona s hipurno kislino. Slednjo je mogoče še dodatno pospešiti z donorskimi substituenti na benzenovem obroču hipurne kisline [14].
Po enakem postopku poteče tudi sinteza 2H-piran-2-onov iz manj aktiviranih ketonov kot so cikloalkanoni ali arilacetoni. Slednji vodijo v nastanek 5-aril-6-metil-3- benzoilamino-2H-piran-2-onov. Metilenska skupina arilacetonov je v primerjavi z metilno skupino metilketonov manj aktivirana ter bolj sterično ovirana, vendar reakcija kljub temu poteče nemoteno in daje celo višje izkoristke [30].
Cikloalkanoni reagirajo po enakem mehanizmu, vendar v zadnji stopnji poteče kompetitivna reakcija – acetiliranje karbonilne skupine z acetanhidridom, kar onemogoči ciklizacijo v 2H-piran-2-on in vodi do nastanka stranskega produkta oksazolona 15 (shema 12). Pri sintezi iz cikloalkanonov je tako potreben dodatni korak in sicer refluks v mešanici piridina in trietilamina (PyH/NEt3 – 4:1), s čimer se oksazolon 15 pretvori v želeni 2H-piran-2-on [30].
Shema 12: Nastanek oksazolona 15
1.2.2 PRETVORBE 2H-PIRAN-2-ONOV
2H-piran-2-oni so izredno uporabne izhodne spojine za nadaljnje sinteze v organski kemiji [31]. Kažejo tako lastnosti alkenov kot aromatskih spojin, zato lahko nastopajo v obeh vrstah reakcij. Popolnoma delokalizirana resonančna struktura 2H-piran-2-ona (znana pod imenom pirilijev ion, slika 6) ima resonančno energijo približno eno tretjino vrednosti resonančne energije benzena, kar kaže na delni aromatski značaj 2H-piran-2- onov. Nastopajo lahko v reakcijah elektrofilnih substitucij, kot so nitriranje v koncentrirani dušikovi(V) kislini, sulfoniranje v koncentrirani žveplovi(VI) kislini in halogeniranje, kakršne so značilne za aromatske sisteme [9]. Elektrofilne aromatske substitucije praviloma potekajo na mestu 3. Nukleofilne aromatske substitucije potečejo zgolj, kadar so prisotni akceptorski substituenti ter dobre izstopajoče skupine na mestu 4. Eden takih substituentov je tiometoksi skupina (–SMe). Lakton triocetne kisline na mestu 4 vsebuje hidroksilno skupino, ki sicer ni izredno dobra izstopajoča skupina, vendar pod refluksom v fosforil kloridu (POCl3) uspešno poteče nukleofilna substitucija hidroksilne skupine s klorovo [15].
Slika 6: 2H-piran-2-on in pirilijev ion
Nepopolna aromatičnost 2H-piran-2-onov se kaže v izredno dobri reaktivnosti v Diels–
Alderjevih cikloadicijah, bodisi kot dieni ali kot dienofili [9]. Poleg tega 2H-piran-2- onski obroč vsebuje tri elektrofilne centre (C2, C4 in C6) z različno elektrofilnostjo, ki so podvrženi nukleofilnim napadom [30] ter drugim tipom pretvorb, kot so oksidacije in premestitve [32]. Preostala dva ogljikova atoma sta podvržena elektrofilnim reakcijam.
Elektrofilnost in nukleofilnost ogljikovih atomov je z ustreznimi substituenti mogoče še povečati [15]. Na primer občutljivost za nukleofilne napade je večja, v kolikor so na 2H-piran-2-onskem obroču prisotni fluorirani substituenti (npr. 6-trifluorometil-3- benzoilamino-2H-piran-2-on) [14].
Potek bromiranja 2H-piran-2-ona je odvisen od uporabljenih pogojev. Pod fotokemijskimi pogoji ali ob blagem segrevanju poteče adicija broma na eno ali obe dvojni vezi 2H-piran-2-onskega obroča, kjer se kaže njegova nepopolna aromatičnost.
Pri segrevanju do višjih temperatur v tetraklorometanu pa do izraza pride aromatski
2H-piran-2-oni so uporabni za pripravo arenov in heteroarenov po različnih sinteznih poteh [30]. Možne so na primer pretvorbe v piridine, pirimidine, piridazine, pirazole in številne druge biološko aktivne ciklične sisteme. 3-halo-2H-piran-2-oni se v bazičnem pretvorijo v substituiran furan, podobno iz 3-amino-2H-piran-2-onov v bazičnem nastanejo derivati pirola. Gre za reakcije skrčenja obroča (angl. ring-contraction) oziroma mehanistično za reakcije odprtja 2H-piran-2-onskega obroča in reciklizacijo v 5-členski obroč [15]. Nukleofilne reakcije 2H-piran-2-onov z amini vodijo v nastanek 2- piridonov, ki so pomembne učinkovine v farmacevtskih in agrokemičnih proizvodih [14]. Potek redukcij 2H-piran-2-onov je odvisen od tipa katalizatorja. Hidrogeniranje ob prisotnosti kovinskih katalizatorjev vodi do redukcije ene ali obeh dvojnih vezi, lahko tudi do eliminacije hidroksilne skupine, medtem ko litijev aluminijev hidrid (LiAlH4) ali natrijev borohidrid (NaBH4) ne reducirata 2H-piran-2-onskega obroča, temveč ga preko nukleofilnega napada hidridnega iona na C6 atom 2H-piran-2-ona odpreta [15].
3-benzoilamino-2H-piran-2-onom je aminsko skupino mogoče enostavno odščititi z blagim segrevanjem v koncentrirani žveplovi kislini. V visokih izkoristkih nastanejo 3- amino-2H-piran-2-oni, ki odpirajo še dodatne možnosti za pretvorbe [30].
3-amino-2H-piran-2-one je mogoče pretvoriti v piridazine, ki kažejo pomembne farmakološke aktivnosti, povezane s kardiovaskularnim sistemom. Sinteza piridazinov poteče iz 3-amino-2H-piran-2-onov s hidrazin hidratom. Prosta aminska skupina na mestu 3 je ključnega pomena, saj sodeluje pri reakciji. Če je aminska skupina zaščitena, potečejo reakcije na drugih reakcijskih centrih, pri čemer nastane zmes različnih produktov. Refluks 3-amino-2H-piran-2-onov v hidrazin hidratu daje ustrezne dihidropiridazine, ki na zraku oksidirajo v piridazine. Oksidacijo lahko pospešimo z uvajanjem kisika v raztopino ali z dodatkom oksidacijskega reagenta CAN (cerijev(IV) amonijev nitrat) (shema 13) [33].
Shema 13: Pretvorba 2H-piran-2-onov v piridazine
Zelo pogoste pretvorbe 2H-piran-2-onov so reakcije cikloadicij, v katerih so izredno reaktivni kljub delnemu aromatskemu značaju [10]. V njih lahko nastopajo zgolj z eno ali z obema dvojnima vezema. Dokaj razširjene so [2+2] cikloadicije, ki potekajo pod fotokemijskimi pogoji, znani so tudi primeri [3+2] in [4+3] cikloadicij. Najpogostejša med cikloadicijami 2H-piran-2-onov pa je Diels–Alderjeva cikloadicija, ki je sintezno izredno pomembna reakcija [15]. Gre za termično [4+2] cikloadicijo, v kateri 2H-piran- 2-on običajno nastopa kot dien in reagira z najrazličnejšimi dienofili, pri čemer je potek reakcij odvisen od substituentov in uporabljenih reakcijskih pogojev [10].
1.3 MEHANIZEM DIELS–ALDERJEVE CIKLOADICIJE 2H- PIRAN-2-ONOV
Sposobnost 2H-piran-2-onov, da vstopijo v [4+2] cikloadicijo kot dieni, sta opazila Diels in Alder pri reakcijah kumalne kisline (2H-piran-2-on-5-karboksilna kislina), njenega metilnega estra in nesubstituiranega 2H-piran-2-ona (nekdaj znanega kot kumalin) z maleinanhidridom [34].
Diels–Alderjeva reakcija, v kateri 2H-piran-2-oni nastopajo kot dieni, je pomembna sintezna metoda v organski kemiji [35], saj predstavlja dobro uveljavljen način za tvorbo C–C vezi [8]. 2H-piran-2-oni zaradi svojega delnega aromatskega značaja v Diels–Alderjevi cikloadiciji reagirajo nekoliko težje kot nearomatski ciklični dieni, a reakcija kljub temu uspešno poteka ter je dobro selektivna, zato običajno ni potrebe po uvajanju zaščitnih skupin [36]. Diels–Alderjeve reakcije 2H-piran-2-onov so enostaven način za sintezo nesimetrično substituiranih derivatov benzena, bicikličnih sistemov ali mnogih drugih sintezno zanimivih prekurzorjev [35]. Uporabljene so bile za pripravo barelena, analogov kolhicina (kompleksen alkaloid z emetičnim in odvajalnim učinkom) in številnih aromatskih in premostenih policikličnih komponent, ki jih je po drugih sinteznih poteh zahtevno pripraviti [5], saj zahtevajo dolge, komplicirane postopke z velikim številom korakov [36]. To nakazuje na široke možnosti uporabe 2H- piran-2-onov kot dienov v Diels–Alderjevih cikloadicijah [5]. Kot dienofili v reakciji reagirajo spojine z izolirano multiplo vezjo, bodisi alkeni ali alkini. Predvsem zanimive in raziskane so reakcije 2H-piran-2-onov z maleinanhidridom in N-substituiranimi maleimidi [8]. Produkti pogosto kažejo biološko pomembne lastnosti. Na primer benz[e]izoindoli, nastali s cikloadicijo 2H-piran-2-onov z N-substituiranimi maleimidi, se uporabljajo za zdravljenje hiperplazije prostate [37].
Diels–Alderjeva reakcija 2H-piran-2-onov z različnimi dienofili vodi do nastanka biciklo[2.2.2]oktenskih sistemov prek dvojne cikloadicije ali do aromatskih produktov (derivati benzena, tudi izoindola in izobenzofurana…) [38]. Reakcije konvencionalno potečejo pod zelo ostrimi pogoji, zahtevajo namreč visoke temperature in so dolgotrajne. Toluen ali ksilen imata relativno nizki temperaturi vrelišč, zato so za uspešen potek reakcije pod refluksom v enem izmed njiju potrebni izredno dolgi reakcijski časi [31]. Pogosteje se uporablja polarna topila (npr. DMF) ali topila z izredno visokimi vrelišči, kot sta dekalin in tetralin. Taka topila pod refluksom zagotavljajo višjo temperaturo, kar skrajša čas reakcije, a otežujejo izolacijo produktov in s tem znižajo izkoristke [39] ter predstavljajo težko odstranljive odpadke, zaradi česar z ekološkega vidika niso najbolj zaželena [10].
Substituenti 2H-piran-2-ona vplivajo na elektronske zahteve Diels–Alderjeve reakcije.
Donorski substituenti na 2H-piran-2-onskem obroču ustvarjajo nukleofilni značaj diena, ki v cikloadiciji ob sebi zahteva elektronsko reven, elektrofilni dienofil (alkeni ali alkini z akceptorskimi substituenti). Gre za reakcijo z normalnimi elektronskimi zahtevami. V kolikor je 2H-piran-2-onski obroč substituiran z akceptorskimi skupinami, je elektronsko reven. Kot elektrofilen dien reagira z elektronsko bogatimi, nukleofilnimi dienofili (alkeni ali alkini z donorskimi substituenti). Taka reakcija je skladna z inverznimi elektronskimi zahtevami [35].
1.3.1 REAKCIJE 2H-PIRAN-2-ONOV Z ALKINI KOT DIENOFILI
V prvi stopnji Diels–Alderjeve reakcije med 2H-piran-2-oni in acetilenskimi dienofili 16 nastanejo CO2-premosteni biciklooktadieni 17, ki so zaradi težnje po aromatizaciji izredno reaktivni [5], zato do danes še niso bili izolirani [10]. Zlahka podležejo eliminaciji CO2, pri čemer nastanejo končni produkti reakcije – termodinamsko stabilni substituirani benzeni 18 (shema 14) [5].
Shema 14: Diels–Alderjeva cikloadicija med 2H-piran-2-onom in alkinom
Izredno uporabni dienofili so estri acetilendikarboksilne kisline (ROOC–C≡C–COOR').
V kombinaciji z ustreznimi 2H-piran-2-oni je mogoča sinteza hidroksi-, alkil- ali aril- substituiranih derivatov ftalne ali benzen-1,2,3-trikarboksilne kisline, kakršne je z drugimi sinteznimi metodami težavno pripraviti [5].
Kadar kot dienofili nastopajo substituirani acetileni (R–C≡C–R'), nastanejo 1,2- disubstituirani benzeni. Če so substituenti veliki in predstavljajo sterične ovire, lahko v kislem mediju potečejo premestitve v 1,3- ali 1,4-disubstituirane benzene. Zadostuje že izredno majhna koncentracija kisline (npr. sledovi kisline v topilu). V nasprotnem primeru, ko so pogoji bazični in ni možnosti izomerizacije, reakcije s preveč sterično oviranimi acetileni sploh ne potečejo [6]. Nazoren primer je reakcija med nesubstituiranim 2H-piran-2-onom in bis(trimetilsilil)acetilenom. Z običajno Diels–
Alderjevo cikloadicijo bi moral nastati benzenov obroč s trimetilsililnima substituentoma v medsebojni orto-legi, vendar sta substituenta izredno sterično ovirana [5], zato je favorizirana reakcijska pot, ki vodi do nastanka meta- bis(trimetilsilil)benzena kot edinega produkta [40].
Diels–Alderjeva reakcija 2H-piran-2-onov z alkini je uporabna za pripravo ciklofanov [6]. Ciklofani so ogljikovodiki, ki vsebujejo aromatski obroč in alkilno verigo, ki povezuje dva nesosednja C-atoma aromatskega obroča. Označujejo se kot [n]meta- ali [n]paraciklofani (slika 7a), kjer je n število ogljikovih atomov v alkilni verigi, predponi meta in para pa označujeta medsebojno lego ogljikovih atomov aromatskega obroča, ki sta z alkilno verigo povezana. [n.n']ciklofani pa vsebujejo dva aromatska obroča in dve alkilni verigi, ki ju povezujeta. Izmed teh so znani orto-, meta- in paraciklofani. Najširše uporabljani so [2.2]paraciklofani (slika 7b) [41].
Slika 7: a) [n]paraciklofan, b) [2.2]paraciklofan
Z Diels–Alderjevo cikloadicijo nesubstituiranega 2H-piran-2-ona in tetrasilildiina 19 nastane [2.2]ortociklofan 20, v kislem pa s premestitvijo tudi manjši del [2.2]metaciklofana 21 (shema 15). Enako uspešna je tudi sinteza trimostovnih ciklofanov [6].
Shema 15: Sinteza ciklofanov z Diels–Alderjevo cikloadicijo 2H-piran-2-ona s tetrasilildiinom
Nekateri ciklofani se nahajajo v naravi, na primer metaciklofan kavikularin ter paraciklofan haouamine A. Slednji je bil izoliran iz nekaterih morskih organizmov, na primer plaščarjev, zaradi protirakavega delovanja pa je izredno zanimiv tudi s sinteznega vidika. Eden izmed osmih korakov sinteze je Diels–Alderjeva cikloadicija 4- substituiranega 2H-piran-2-onskega obroča in terminalnega alkina, ki sta oba del iste molekule (intramolekularna reakcija). Reakcija poteče regioselektivno tako, da po eliminaciji CO2 nastane benzenov obroč s substituentoma v medsebojni para-legi [41].
1.3.2 REAKCIJE 2H-PIRAN-2-ONOV Z ALKENI KOT DIENOFILI
Prva stopnja Diels–Alderjeve cikloadicije 2H-piran-2-onov z alkeni 22 poteče enako kot z alkini, nastanejo CO2-premosteni adukti 8-oksabiciklo[2.2.2]okt-4-en-7-oni 23, ki vsebujejo zgolj eno dvojno vez, zaradi česar so nekoliko stabilnejši in jih je pod določenimi pogoji mogoče izolirati. Večinoma se spontano eliminira CO2, pri čemer nastane substituiran dihidrobenzen 24 [6]. Tudi slednjega je v redkih primerih mogoče izolirati, navadno pa je izredno reaktiven in s tem dovzeten za številne tipe pretvorb [10]. V kolikor je dihidrobenzen 24 ustrezno substituiran z dobrimi izstopajočimi skupinami, lahko poteče eliminacija do aromatskega produkta 25. Ob odsotnosti izstopajočih skupin se aromatizacija do substituiranega benzena 26 lahko zgodi z dehidrogenacijo, ki jo je mogoče pospešiti z dodatkom dehidrogenacijskih reagentov.
Najpogosteje pa cikloheksadienski intermediat (dihidrobenzen) 24 ponovno nastopi kot dien v Diels–Alderjevi reakciji in cikloadira drugo molekulo dienofila, pri čemer nastane dvojni adukt biciklo[2.2.2]okten 27 (shema 16) [6].
Shema 16: Diels–Alderjeva reakcija 2H-piran-2-onov z alkeni
Diels–Alderjeva cikloadicija je običajno reverzibilna reakcija, zato se bicklični dvojni adukt 27 lahko z odcepom ene molekule dienofila pretvori nazaj do cikloheksadienskega intermediata 24, ki se v nadaljevanju lahko aromatizira. Biciklični dvojni adukt je kinetično kontroliran produkt, ki nastane hitreje, a se lahko pretvori v aromatski produkt 26. Slednji je termodinamsko kontroliran in je izredno stabilen, zato se ne pretvarja nazaj v cikloheksadienski intermediat. Tako je pri daljših reakcijskih časih in višjih temperaturah v reakcijski zmesi zaznati prevladujočo prisotnost aromatskega produkta, ki je nastal bodisi z direktno dehidrogenacijo cikloheksadienskega intermediata, ali pa iz predhodno nastalega biciklo[2.2.2]oktena.
Dokaz, da je pretvorba slednjega v aromatski produkt mogoča, je refluks čistega bicikličnega dvojnega adukta v dekalinu. Po 24 h je v reakcijski zmesi zaznati majhne količine ustreznega aromata [37].
IZOLACIJA CO2-PREMOSTENIH MONOADUKTOV
CO2-premosteni monoadukti (23; shema 16) s svojo visoko funkcionaliziranostjo in stereospecifičnostjo služijo kot bogata zakladnica prekurzorjev za kemijske sinteze [6].
So nekoliko stabilnejši kot analogni adukti z alkini, a še vedno precej termično labilni.
Razpadejo bodisi z retro Diels–Alderjevo reakcijo, pri kateri se odcepi dienofil in spet dobimo začetna reaktanta (Diels–Alderjeva cikloadicija je namreč reverzibilen proces), ali pa z ireverzibilno eliminacijo ogljikovega dioksida. Večinoma se zgodi slednje.
Goldstein in Thayer [42] sta na primerih reakcij s 6-substituiranimi 2H-piran-2-oni ugotovila, da eliminacija CO2 verjetno poteče preko dvostopenjskega radikalskega mehanizma. Alkilni in predvsem arilni substituenti na mostovnem C-atomu z induktivnim ali resonančnim donorskim efektom favorizirajo odcep CO2, saj stabilizirajo biradikalski intermediat. Taki monoadukti so izredno nestabilni, medtem ko šibki akceptorski substituenti na mostovnem C-atomu znatno povečajo stabilnost monoaduktov. Do odprtja laktonskega obroča lahko pride tudi pod vplivom nukleofilnih agentov. Težavnost nukleofilnega napada je odvisna od steričnih ovir substituentov na mostovnem C-atomu. Primer takih reakcij sta hidroliza (v bazičnem) in amonoliza. Pod blagim segrevanjem v vodni raztopini baze, lakton hidrolizira v hidroksikarboksilno spojino. V kolikor gre za monoadukte z maleinanhidridom, hidrolizira tudi anhidridni obroč, čemur ob nakisanju sledi dehidracija z dekarboksilacijo, ki daje končni produkt cikloheksadiendikarboksilno kislino [5].
Za spontano eliminacijo ogljikovega dioksida iz monoadukta pogosto zadostujejo že temperature nad 60°C, ki so ob ostrih reakcijskih pogojih, kakršne navadno zahteva Diels–Alderjeva reakcija, krepko presežene [6]. Izolacija CO2-premostenih aduktov je mogoča zgolj v primerih, kadar sta dien in dienofil zadosti reaktivna, da cikloadicija poteče pod dovolj blagimi pogoji, ki ne povzročijo eliminacije CO2 [10].
Prva možnost, ki omogoča izolacijo CO2-premostenih aduktov, je povečanje reaktivnosti bodisi diena (2H-piran-2-ona) ali dienofila z uvedbo substituentov s steričnimi napetostmi. Tak primer je uporaba benzvalena kot dienofila. Z Diels–
Alderjevo cikloadicijo se sterična napetost nekoliko zmanjša, zaradi česar je potek cikloadicije favoriziran in poteče že pri temperaturi 20°C, nastane CO2-premosteni monoadukt. Drugi primer so heterocikli z večjimi obroči, ki sami po sebi sicer ne reagirajo kot dienofili, a jih je s fotokemijsko elektrociklizacijo mogoče pretvoriti v fotoizomere, ki predstavljajo sterično napete dienofile za reakcijo z 2H-piran-2-oni, ki poteče pod dovolj blagimi pogoji, da so CO2-premosteni monoadukti obstojni in jih je mogoče izolirati. Pomanjkljivost reakcij s heterocikličnimi dienofili je slaba regioselektivnost [6].
Drugi način je izvedba reakcije pod visokimi tlaki. Povišan tlak premakne ravnotežje v smeri reaktantov ali produktov, ki imajo manjši volumen. Zato pospešuje reakcije z
negativnim aktivacijskim volumnom in zavira reakcije s pozitivnim aktivacijskim volumnom. Aktivacijski volumen Diels–Alderjeve cikloadicije je običajno močno negativen, eliminacije CO2 pa močno pozitiven. Zato je visok tlak izredno primeren za pripravo CO2-premostenih aduktov, saj pospeši cikloadicijo (običajno pri sobni temperaturi) in hkrati zavira eliminacijo ogljikovega dioksida. Uspešne so celo reakcije 2H-piran-2-onov in alkenov, ki med seboj niso elektronsko kompatibilni, le da te zahtevajo izredno visoke tlake in dolge reakcijske čase. Na primer cikloadicija relativno elektronsko bogatih estrov 3-hidroksi-2H-piran-2-ona z elektronsko bogatimi vinil etri pri tlaku 13 kbar poteče v 7 dneh, medtem ko pod termičnimi pogoji reakcija ni uspešna. Za analogno reakcijo 3-hidroksi-2H-piran-2-onov, ki so izrazito elektronsko bogati, so potrebni bistveno višji tlaki (40 kbar) [6].
Slabost reakcij s sterično napetimi reaktanti je majhna izbira le-teh, slabost reakcij pod visokimi tlaki pa je draga oprema (sploh sistemi za doseganje tlakov, višjih od 15 kbar) ter problem ravnotežnih reakcij, ki se po odprtju sistema lahko zopet pomaknejo v smeri reaktantov. Optimalna možnost za povečanje reaktivnosti 2H-piran-2-ona in dienofila je izbira ustreznih substituentov na obeh, da bosta med seboj popolnoma elektronsko kompatibilna. Poiskati je potrebno izredno močno akceptorski substituent, ki bo z vezavo na mesto 3 ali 5 močno osiromašil 2H-piran-2-on (dien) in s tem povečal njegovo elektrofilnost, da bo z elektronsko bogatim dienofilom reagiral v Diels–
Alderjevi cikloadiciji z inverzno elektronsko zahtevo pod dovolj blagimi pogoji [6].
Močno akceptorski substituent je na primer para-tolilsulfonilna skupina (–SO2Tol). S sulfonilno skupino substituirani 2H-piran-2-oni so močno elektrofilni in uspešno reagirajo z mnogimi alkil vinil etri pod dovolj blagimi termičnimi pogoji, da je CO2- premosteni adukt obstojen, ter z izredno visoko regioselektivnostjo [6].
Nekoliko manj elektrofilni so 2H-piran-2-oni s para-tolilsulfinilnim substituentom (–SOTol), zato ob sebi zahtevajo močno donorske alkene [6]. Predvsem primerni so keten acetali [5] (npr. 1,1-dialkoksietilen), ki so dovolj nukleofilni, da reakcija poteče pri sobnih pogojih, pri čemer nastane CO2-premosteni adukt. Alkil vinil etri v tem primeru niso dovolj nukleofilni, zato je za uspešen potek reakcije potreben dodatek Lewisove kisline ZnBr2, ki poveča elektrofilnost (para-tolilsulfinil)-2H-piran-2-ona [6].
V reakcijah z normalnimi elektronskimi zahtevami kot močno nukleofilni dien nastopa 3-hidroksi-2H-piran-2-on, ki uspešno reagira s številnimi elektronsko revnimi dienofili, vendar so ustrezni CO2-premosteni adukti večinoma izredno nestabilni in tekom izolacije razpadejo. Izolacija CO2-premostenih aduktov je mogoča pri reakcijah
(<90°C), da nastanejo stabilni CO2-premosteni adukti. Funkcionalno skupino tioetra v aduktu je mogoče reduktivno odstraniti s tributilkositrovim hidridom (Bu3SnH), da nastane desulfuriziran produkt. 3-(para-toliltio)-2H-piran-2-on tako velja za reaktivni sintezni ekvivalent nesubstituiranega 2H-piran-2-ona v termičnih Diels–Alderjevih cikloadicijah [6].
Med pogoji, pri katerih so CO2-premosteni adukti obstojni, in pogoji, ki sprožijo eliminacijo ogljikovega dioksida, je tanka meja. Za reakcijo 4,6-dimetil-5- metoksikarbonil-2H-piran-2-ona z 1,1-dimetoksietilenom velja sledeče: pri temperaturah, nižjih od 75°C, je cikloadicija izredno počasna, pri reakcijski temperaturi 78°C nastane CO2-premosteni adukt, ki je dovolj stabilen, da ga je mogoče izolirati, temperatura 82°C pa že zadostuje za eliminacijo ogljikovega dioksida in nadaljnji potek reakcije (sledi še eliminacija MeOH, ki vodi do nastanka aromatskega produkta) [6].
Nasičeni CO2-premosteni adukti (taki, ki ne vsebujejo endociklične dvojne vezi) so bistveno stabilnejši in zdržijo tudi temperature nad 200°C [5].
DVOJNA CIKLOADICIJA
Diels–Alderjeve cikloadicije 2H-piran-2-onov običajno potekajo pod dovolj ostrimi pogoji, da je eliminacija CO2 spontana in vodi do nastanka cikloheksadienskih intermediatov (24; shema 16) [6]. Intermediat 24 v redkih primerih (npr. refluks v nitrobenzenu [43]) spontano podleže dehidrogenaciji, ki daje končni aromatski produkt (26; shema 16).
V večini primerov pa dienski intermediat 24 ponovno cikloadira molekulo dienofila, pri čemer nastanejo biciklični dvojni adukti (27; shema 16). Za tak potek reakcije so nujno potrebni vsaj dvakratni prebitki dienofila [6]. Po enakem mehanizmu lahko potečejo tudi cikloadicije z drugimi cikličnimi dieni, ki zlahka eliminirajo mostovni fragment [5], ali z necikličnimi dieni z ustreznimi substituenti, ki omogočajo eliminacijo in s tem regeneracijo dienskega sistema [44].
Za razliko od CO2-premostenih monoaduktov, ki jih je mogoče izolirati le v redkih primerih, biciklični dvojni adukti nastanejo iz številnih strukturno raznolikih 2H-piran- 2-onov in dienofilov, kar odpira široke možnosti za pripravo stabilnih biciklo[2.2.2]oktenov [5].
V primerih, ko je CO2-premosteni adukt mogoče izolirati, se ga po izolaciji lahko segreva z drugim ekvivalentom dienofila, da poteče eliminacija CO2 in druga cikloadicija. Tako vsaka od obeh cikloadicij poteka v ločenih reakcijskih posodah, s čimer je mogoča priprava bicikličnih dvojnih aduktov z dvema različnima dienofiloma [6].
Najpogostejši in najbolj znani primeri dvojnih Diels–Alderjevih cikloadicij so reakcije substituiranih 2H-piran-2-onov z maleinanhidridom ali z N-substituiranimi maleimidi [10], pri katerih nastanejo bis(sukcinanhidridni) oziroma bis(sukcinimidni) derivati biciklo[2.2.2]oktena (slika 8), ki so pomembni prekurzorji za nadaljnje sinteze [44].
Diels–Alderjeva cikloadicija je najpomembnejši način za sintezo tovrstnih bicikličnih sistemov. Konvencionalna izvedba reakcije je energijsko potratna, saj zahteva visoke temperature in dolge reakcijske čase. Reakcijo je mogoče izvajati tudi pod mikrovalovnim obsevanjem brez uporabe škodljivih topil, s čimer dosežemo bistveno bolj okolju prijazne pogoje [44].
Slika 8: Biciklični dvojni adukt z maleinanhidridom oz. N-substituiranimi maleimidi
SINTEZNI EKVIVALENTI ACETILENA
Diels–Alderjeva cikloadicija 2H-piran-2-onov z acetilenom (H–C≡C–H) bi teoretično vodila do 1,2-nesubstituiranih benzenov 28 (shema 17). Uporaba acetilena kot dienofila predstavlja težavo, saj je plinast in zaradi slabe zmožnosti polarizacije izredno nereaktiven. Alternativa acetilena v Diels–Alderjevih reakcijah so njegovi sintezni ekvivalenti [10].
Kot sintezni ekvivalenti acetilena so se uveljavili alkeni z ustreznimi substituenti, ki se zlahka eliminirajo iz dihidrobenzenskega intermediata, pri čemer nastane aromatski produkt 28, enak, kot bi nastal pri reakciji s samim acetilenom (shema 18). Večinoma gre za vinil etre in estre ali druge alkene z donorskimi substituenti (29; X = OR, OCOR, NRR'), kar za uspešnost reakcije zahteva akceptorske substituente na 2H-piran-2-onu (reakcija z inverznimi elektronskimi zahtevami) [10]. Za eliminacijo HX so običajno potrebni ostri pogoji, pospešiti jo je mogoče z dodatkom baze (npr. dušikove baze, DABCO [45] …), ki ima znaten vpliv predvsem, kadar substituenti dienofila niso izredno dobre izstopajoče skupine (npr. alkoksi substituenti). V kolikor je alken substituiran s skupinami, ki ne omogočajo eliminacije (akceptorski substituenti, reakcija z normalnimi elektronskimi zahtevami) ali v primeru slabih izstopajočih skupin brez dodatka baze [46], eliminacija HX in s tem aromatizacija ni mogoča, nastali dihidrobenzen 30 je v redkih primerih mogoče izolirati [46], sicer pa v nadaljevanju reagira po drugi poti [6].
Shema 18: Diels–Alderjeva reakcija 2H-piran-2-ona s sinteznim ekvivalentom acetilena
Eden učinkovitih sinteznih ekvivalentov acetilena je norbornadien (31), kjer se aromatizacija zgodi z retro Diels–Alderjevo eliminacijo ciklopentadiena (shema 19) [6].
Shema 19: Reakcija 2H-piran-2-ona z norbornadienom
Te vrste reakcij so pomembni koraki v sintezah bioloških učinkovin, na primer protimikrobnega agenta juncusola, številnih alkaloidov, emodina (protibakterijska in protimikrobna učinkovina) in drugih antrakinonov [6].
1.3.3 REAKTIVNOST IN SELEKTIVNOST DIELS–ALDERJEVIH REAKCIJ 2H- PIRAN-2-ONOV
Nesubstituiran 2H-piran-2-onski obroč je polariziran zaradi laktonske skupine, ki povezuje oba konca dienskega sistema. Za razlago elektronske narave lahko 2H-piran- 2-onski obroč poenostavljeno prikažemo kot neciklični dien, ki na enem koncu vsebuje elektron-akceptorski alkoksikarbonilni substituent in na drugem koncu elektron- donorski aciloksi substituent (slika 9). Tako lahko razložimo polariziranost dienskega sistema, od katere je odvisna regioselektivnost Diels–Alderjevih cikloadicij. Mesti 4 in 6 sta elektrofilni in dovzetni za napad nukleofilov, medtem ko sta mesti 3 in 5 nukleofilni in reagirata z elektrofili. Kljub temu cikloadicije nesubstituiranega 2H-piran- 2-ona potekajo povsem neselektivno. Substituenti na obroču bodisi povečajo ali zmanjšajo elektronsko gostoto 2H-piran-2-onskega obroča in s tem znatno izboljšajo reaktivnost in selektivnost reakcij [6].
Slika 9: Poenostavitev 2H-piran-2-onskega obroča v neciklični dien
Nesubstituiran 2H-piran-2-on lahko reagira bodisi kot nukleofilni ali kot elektrofilni dien (odvisno od značaja dienofila), vendar pod termičnimi pogoji zlahka polimerizira, zato je znanih malo primerov Diels–Alderjevih cikloadicij nesubstituiranega 2H-piran- 2-ona [6].
Bromov substituent je ambifilen, kar pomeni, da lahko deluje kot močen resonančni donor ali induktivni akceptor, zato 3- ali 5-bromo-2H-piran-2-oni (tudi ostali halo-2H- piran-2-oni) uspešno reagirajo tako z elektronsko revnimi, bogatimi kot z nevtralnimi dienofili [39]. So manj termično labilni ter v Diels–Alderjevi cikloadiciji bolj reaktivni kot nesubstituiran 2H-piran-2-on. Reakcije so počasne, a popolnoma regio- in stereoselektivne, v večini primerov je mogoče izolirati CO2-premostene adukte. Z Bu3SnH/AIBN poteče radikalska reduktivna debrominacija, pri čemer nastanejo nehalogenirani produkti. Bromo-2H-piran-2-oni tako veljajo za reaktivne sintezne ekvivalente nesubstituiranega 2H-piran-2-ona [6].
Reakcije z inverznimi elektronskimi zahtevami so pogostejše. Reaktivnost 2H-piran-2-
