Kazalo tabel

(1)

Luka ČAVKA

POVEZANOST MED PREHRANSKIM STANJEM IN KAKOVOSTJO ŽIVLJENJA PRI BOLNIKIH Z RAZSEJANIM NA KASTRACIJO ODPORNIM RAKOM PROSTATE

DOKTORSKA DISERTACIJA

ASSOCIATION BETWEEN NUTRITIONAL STATUS AND HEALTH RELATED QUALITY OF LIFE IN MEN WITH METASTATIC CASTRATE RESISTANT PROSTATE CANCER

DOCTORAL DISSERTATION

Ljubljana, julij 2021

(2)

ii Luka ČAVKA

POVEZANOST MED PREHRANSKIM STANJEM IN KAKOVOSTJO ŽIVLJENJA PRI BOLNIKIH Z RAZSEJANIM NA KASTRACIJO ODPORNIM RAKOM PROSTATE

DOKTORSKA DISERTACIJA

Imenovanje mentorja na seji senata UL: 12. 9. 2017 Imenovanje somentorja na seji senata UL: 12. 9. 2017

Imenovanje komisije za spremljanje doktorskega študenta na seji senata UL MF: 3. 3. 2017 Datum zagovora: 1. 7. 2021

Mentor: doc. dr. Boštjan Šeruga, dr. med.

Somentorica: izr. prof. dr. Nada Rotovnik Kozjek, dr. med.

Predsednik komisije: prof. dr. Rok Orel, dr. med.

Članica: izr. prof. dr. Davorina Petek, dr. med.

Članica: izr. prof. dr. Mojca Jensterle Sever, dr. med.

Jezikovno urejanje besedila: Kristina M. Pučnik, prof. slov.

(3)

I Kazalo vsebine

Kazalo tabel ... IV IZVLEČEK ... V ABSTRACT ... VII OKRAJŠAVE IN SIMBOLI ... VIII PREDGOVOR IN ZAHVALA ... IX

1 Uvod ... - 1 -

1.1 Predstavitev splošnih dejstev o bremenu, opredelitvi in zdravljenju razsejanega na kastracijo odpornega raka prostate (rKORP) ... - 1 -

1.2 Z zdravjem povezana kakovost življenja (ZPKŽ) ... - 1 -

1.2.1 ZPKŽ kot znanstveni koncept v kliničnih raziskavah ... - 2 -

1.2.2 Omejitve merjenja ZPKŽ ... - 2 -

1.3 Prehransko stanje (PS) pri bolnikih z rakom ... - 2 -

1.3.1 Kaheksija ... - 3 -

1.3.2 Sarkopenija ... - 3 -

1.3.3 Druge motnje prehranskega stanja ... - 3 -

1.3.4 Presejalna orodja za ugotavljanje prehranske ogroženosti ... - 4 -

1.3.5 Prehranski pregled ... - 4 -

1.3.5.1 Bioimpedančna analiza in fazni kot ... - 4 -

1.4 Prehranska ogroženost pri bolnikih z rKORP ... - 5 -

2.1 Hipoteze ... - 6 -

3 Metode ... - 6 -

3.1 Vključevanje bolnikov v raziskavo in kriteriji za vključitev ... - 6 -

3.2 Ocena z zdravjem povezane kakovosti življenja ... - 6 -

3.2.1 Predstavitev vprašalnika za oceno ZKPŽ ... - 6 -

3.2.2 Manjkajoči podatki iz vprašalnika FACT-P ... - 7 -

3.3 Ocena PS ... - 7 -

3.3.1 PS kot ITM ... - 7 -

3.3.2 Diagnoza PS ... - 8 -

3.3.2.1 Sarkopenija kot diagnoza prehranskega stanja ... - 8 -

3.3.2.2 Kaheksija kot diagnoza prehranskega stanja... - 9 -

3.3.2.3 Prehransko tveganje brez sarkopenije/kaheksije (PT) ... - 9 -

3.3.2.4 Normalno prehransko stanje (nPS) ... - 10 -

(4)

II

3.3.2.5 Čezmerna telesna masa in debelost znotraj diagnoz PS ... - 10 -

3.3.3 FK kot označevalec PS ... - 10 -

3.4 Drugi potencialni napovedni dejavniki za ZPKŽ ... - 11 -

3.5 Statistične metode ... - 12 -

3.5.1 Določitev velikosti vzorca ... - 12 -

3.5.2 Izbira opisnih in inferenčnih statističnih metod ... - 12 -

3.5.3 Testi primernosti izbire inferenčnega testa in rokovanje ob neprimernosti ... - 13 -

3.5.4 Povezanost med PS in ZPKŽ ... - 13 -

3.5.4.1 PRVI RAZDELEK: Preverjanje prve hipoteze: Boljše izhodiščno PS je povezano z boljšo izhodiščno ZPKŽ ... - 13 -

3.5.4.2 DRUGI RAZDELEK: Preverjanje druge hipoteze: Boljše izhodiščno PS je povezano z boljšo ZPKŽ po 6 mesecih zdravljenja ... - 13 -

3.5.4.3 TRETJI RAZDELEK: Preverjanje hipoteze: Boljše PS po 6 mesecih je povezano z boljšo ZPKŽ po 6 mesecih ... - 13 -

3.5.5 Določitev praga statistične značilnosti ... - 13 -

4 Rezultati ... - 14 -

4.1 Pregled vključevanja bolnikov v raziskavo ... - 14 -

4.2 Opisna statistika ... - 15 -

4.2.1 Predstavitev rezultatov številskih spremenljivk ... - 15 -

4.2.2 Predstavitev rezultatov opisnih spremenljivk ... - 16 -

4.2.3 Rezultati za opis PS ... - 16 -

4.2.3.1 Rezultati za opis ITM ... - 16 -

4.2.3.2 Rezultati za opis diagnoz PS ... - 17 -

4.2.3.3 Rezultati za opis FK ... - 18 -

4.2.3.4 Porazdelitev bolnikov s čezmerno telesno maso in debelostjo glede na diagnozo PS - 20 - 4.2.4 Predstavitev rezultatov za opis ZPKŽ ... - 20 -

4.3 Proučevanje povezanosti PS in ZKPŽ z metodami inferenčne statistike ... - 22 -

4.3.1 Povezanost med različnimi spremenljivkami PS ob vključitvi ... - 22 -

4.3.1.1 Povezanost med ITM in diagnozo PS ... - 23 -

4.3.1.2 Povezanost med diagnozo PS in FK ... - 24 -

4.3.1.3 Povezanost med ITM in FK ... - 25 -

4.3.2 Povezanost med PS in ZPKŽ ... - 25 -

4.3.2.1 Povezanost med izhodiščnim PS in izhodiščno ZPKŽ ... - 25 -

4.3.2.1.1 Povezanost med izhodiščnim ITM in izhodiščno ZPKŽ ... - 25 -

(5)

III

4.3.2.1.2 Povezanost med izhodiščno diagnozo PS in izhodiščno ZPKŽ ... - 27 -

4.3.2.1.3 Povezanost med izhodiščnim FK in izhodiščno ZPKŽ ... - 28 -

4.3.2.1.4 Povezanost vseh treh izhodiščnih meritev PS ter kovariat z izhodiščno ZPKŽ ... - 30 -

4.3.2.2 Povezanost med izhodiščnim PS z ZPKŽ po 6 mesecih ... - 31 -

4.3.2.2.1 Povezanost izhodiščnega ITM z ZKPŽ po 6 mesecih ... - 31 -

4.3.2.2.2 Povezanost izhodiščne diagnoze PS z ZKPŽ po 6 mesecih ... - 32 -

4.3.2.2.3 Povezanost med izhodiščnim FK in ZKPŽ po 6 mesecih ... - 34 -

4.3.2.4 Povezanost med PS po 6 mesecih in ZPKŽ po 6 mesecih ... - 35 -

4.3.2.4.1 Povezanost med ITM po 6 mesecih in ZKPŽ po 6 mesecih ... - 35 -

4.3.2.4.2 Povezanost med diagnozo PS po 6 mesecih in ZKPŽ po 6 mesecih... - 37 -

4.3.2.4.3 Povezanost med FK po 6 mesecih in ZPKŽ po 6 mesecih ... - 38 -

4.3.2.4.4 Povezanost vseh treh meritev PS po 6 mesecih in ZPKŽ po 6 mesecih ... - 39 -

5 Razprava ... - 41 -

5.1 Reprezentativnost vzorca ... - 41 -

5.2 Opredelitev sodelujočih preiskovancev v vzorcu ... - 41 -

5.3 Ocena spremenljivk za opredelitev PS ... - 42 -

5.4 ZPKŽ in sprememba ZPKŽ v opazovanem obdobju ... - 42 -

5.5 Povezanost meritev PS in njihova izmenljivost ... - 42 -

5.6 Povezanost različnih meritev PS z ZPKŽ ... - 43 -

5.6.1 Pomen izhodiščnega PS za izhodiščno ZPKŽ ... - 43 -

5.6.2 Prognostični pomen izhodiščnega PS za ZPKŽ po 6 mesecih... - 43 -

5.6.3 Pomen povezanosti med PS po 6 mesecih in ZPKŽ po 6 mesecih ... - 44 -

5.7 Opredelitev ciljne populacije in dvig moči raziskave ... - 44 -

5.8 Omejitve naše raziskave ... - 45 -

5.9 Kaj spoznanja naše raziskave pomenijo za nadaljnji razvoj ... - 45 -

5.10 Sklepi ... - 46 -

6 Literatura in viri ... - 47 -

7 Dodatek ... - 52 -

7.1 Razreševanje problema analize zaradi neudeležbe na drugem pregledu ... - 52 -

7.2 Povezanost izhodiščnega PS z ZKPŽ po 6 mesecih ... - 57 -

(6)

IV

Kazalo tabel

Tabela 1. Opis številskih spremenljivk ob vključitvi in po 6 mesecih ... Error! Bookmark not defined.

Tabela 2. Opis indeksa telesne mase... Error! Bookmark not defined.

Tabela 3. Frekvenčna porazdelitev diagnoz prehranskega stanja po 6 mesecih glede na izhodiščne diagnoze prehranskega stanja ... Error! Bookmark not defined.

Tabela 4. Opis faznega kota ob vključitvi in po 6 mesecih ... Error! Bookmark not defined.

Tabela 5. Prikaz čezmerne telesne prehranjenosti znotraj vseh diagnoz prehranskega stanja ob vključitvi v raziskavo ... Error! Bookmark not defined.

Tabela 6. Opis ZKPŽ ob vključitvi in po 6 mesecih ... Error! Bookmark not defined.

Tabela 7. Povezanost med diagnozami prehranskih stanj in indeksom telesne mase (ob vključitvi) ... Error! Bookmark not defined.

Tabela 8. Povezanost med faznim kotom in diagnozo prehranskega stanja ob vključitvi ... Error!

Bookmark not defined.

Tabela 9. Povezanost med izhodiščnim ITM in kovariatami z izhodiščno ZPKŽ ... Error! Bookmark not defined.

Tabela 10. Povezanost med izhodiščno diagnozo prehranskega stanja in izhodiščno z zdravjem

povezano kakovostjo življenja ... Error! Bookmark not defined.

Tabela 11. Povezanost izhodiščnih diagnoz prehranskega stanja in kovariat z izhodiščnim z zdravjem povezane kakovosti življenja ... Error! Bookmark not defined.

Tabela 12. Povezanost med izhodiščnim FK in kovariatami z izhodiščno ZPKŽ ... Error! Bookmark not defined.

Tabela 13. Povezanost med izhodiščnimi diagnozami PS in izhodiščno ZPKŽ ... Error! Bookmark not defined.

Tabela 14. Povezanost med izhodiščnim ITM in drugimi kovariatami z ZKPŽ po 6 mesecih ... Error!

Tabela 15. Povezanost med izhodiščno diagnozo prehranskega stanja z ZKPŽ po 6 mesecih po

najboljšem scenariju ... Error! Bookmark not defined.

Tabela 16. Povezanost med izhodiščno diagnozo prehranskega stanja in kovariatami z ZKPŽ ... Error!

Tabela 17. Povezanost izhodiščnega FK in kovariat z ZKPŽ po 6 mesecih . Error! Bookmark not defined.

Tabela 18. Povezanost med ITM in drugimi spremenljivkami po 6 mesecih in ZKPŽ po 6 mesecih Error!

Tabela 19. Povezanost med diagnozo prehranskega stanja po 6 mesecih in ZKPŽ po 6 mesecih ... Error!

Tabela 20. Povezanost med diagnozo prehranskega stanja in kovariatami po 6 mesecih z ZKPŽ po 6 mesecih ... Error! Bookmark not defined.

Tabela 21. Povezanost med FK in kovariatami po 6 mesecih in ZKPŽ po 6 mesecih ... Error! Bookmark not defined.

Tabela 22. Povezanost vseh treh prehranskih spremenljivk po 6 mesecih z ZKPŽ po 6 mesecih .... Error!

Tabela 23. Preverba povezanosti med izhodiščno prehransko diagnozo in izhodiščno ZPKŽ z modelom logistične regresije ... Error! Bookmark not defined.

Tabela 24. Število bolnikov z dobro (ali slabo) ZPKŽ po dveh različnih scenarijih .. Error! Bookmark not defined.

(7)

V

Tabela 25. Povezanost med izhodiščnim indeksom telesne mase in drugimi kovariatami z ZKPŽ po 6 mesecih po najboljšem scenariju ... Error! Bookmark not defined.

Tabela 26. Povezanost med izhodiščno diagnozo prehranskega stanja z ZKPŽ po 6 mesecih po

najslabšem scenariju ... Error! Bookmark not defined.

Slika 34. ZPKŽ po 6 mesecih glede na izhodiščni FK po najslabšem scenariju ... - 59 - Tabela 27. Napovedna vednost izhodiščnega FK in kovariat za ZPKŽ po 6 mesecih – rezultati

liberalnejšega testa ... Error! Bookmark not defined.

Tabela 28. Povezanost vseh treh izhodiščnih prehranskih spremenljivk z ZKPŽ po 6 mesecih po

najboljšem scenariju ... Error! Bookmark not defined.

(8)

VI IZVLEČEK

UVOD: Poleg podaljšanja celokupnega preživetja je glavni cilj zdravljenja razsejanega raka prostate ohranitev ali izboljšanje z zdravjem povezane kakovosti življenj. Eden od dejavnikov, ki bi lahko vplival na posameznikovo doživljanje z zdravjem povezane kakovosti življenja, je prehransko stanje. Znano je, da ima rak negativen presnovni učinek, dodatno pa je

prehransko stanje lahko prizadeto še z zdravljenjem. Pri bolnikih z razsejanim na kastracijo odpornim rakom prostate povezanost med prehranskim stanjem in z zdravjem povezano kakovostjo življenja do sedaj še ni bila poglobljeno raziskana.

METODE: V raziskavo smo vključili bolnike z novougotovljenim razsejanim na kastracijo odpornim rakom prostate. Za oceno z zdravjem povezane kakovosti življenja smo uporabili standardiziran vprašalnik FACT-P (Functional Assessement of Cancer Therapy - Prostate).

Prehransko stanje smo opredelili s tremi različnimi meritvami: (i) z indeksom telesne mase (ITM), (ii) z diagnozo prehranskega stanja, določenega na podlagi kliničnih in laboratorijskih parametrov ter validiranega vprašalnika za oceno prehranske ogroženosti, in (iii) s faznim kotom (FK), določenim z bioimpedančno meritvijo. Fazni kot in indeks telesne mase sta zvezni spremenljivki, diagnoza prehranskega stanja pa opisna. Ta je na podlagi strokovno dogovorjenih kriterijev zavzemala štiri različne vrednosti: normalno prehransko stanje (nPS), prehransko tveganje brez sarkopenije/kaheksije (PT), sarkopenija in kaheksija. Povezanost smo proučevali z univariatnimi in multivariatnimi regresijskimi modeli. V multivariatne modele smo vključevali še kovariate, ki bi lahko imele vpliv na z zdravjem povezano kakovost življenja pri bolnikih z napredovalim rakom prostate. Za značilne rezultate povezanosti smo šteli tiste s p-vrednostjo pod 0,05, ob tem nismo opravili prilagoditev za večkratna testiranja.

REZULTATI: V raziskavo smo vključili 141 bolnikov. Njihova povprečna starost je bila 74,2 leta (standardni odklon: 7,1), 18 (12,4 %) jih je imelo visceralne metastaze. Ob vključitvi je 58 (41,6 %) imelo normalno prehransko stanje, 24 (16,8 %) je bilo prehransko ogroženih brez sarkopenije/kaheksije, pri 43 (30,8 %) bolnikih je bila ugotovljena sarkopenija in pri 16 (11,8 %) kaheksija. Izhodiščno so bile vse opredelitve prehranskega stanja povezane z izhodiščno z zdravjem povezano kakovostjo življenja, največ variabilnosti so pojasnjevale diagnoze prehranskega stanja. V multivariatnem modelu, v katerega so bile poleg drugih pojasnjevalnih spremenljivk vključene vse tri spremenljivke prehranskega stanja, so bile diagnoze prehranskega stanja statistično značilno povezane z z zdravjem povezano kakovostjo življenja (PT vs. nPS: β = –13,31, p = 0,015; sarkopenija vs. nPS: β = –11,23, p = 0,02; kaheksija vs. nPS: β = –21,49; p = 0,005), ne pa tudi ITM in fazni kot (β = 0,48, p = 0,28 in β = –1,06, p = 0,66). Izhodiščni ITM ni napovedoval boljše z zdravjem povezane kakovosti življenja po 6 mesecih (OR = 1,04, p = 0,39), so pa imeli napovedno vrednost diagnoze prehranskega stanja in fazni kot(PT vs. nPS: OR = 0,29, p = 0,02; sarkopenija vs. nPS: β = 0,71, p = 0,44; kaheksija vs. nPS: β = 0,22; p = 0,02; in OR za FK = 1,82, p = 0,01). ITM po 6 mesecih prav tako ni kazal povezanosti z z zdravjem povezano kakovostjo življenja, ponovno pa so jo imele diagnoze prehranskega stanja po 6 mesecih in fazni kot po 6 mesecih. Prav

(9)

VII

slednja spremenljivka je pojasnila največ variabilnosti (R² = 22,5 %). V multivariatnih modelih je obremenitev z bolečino konsistentno kazala značilno negativno napovedno vrednost za z zdravjem povezano kakovost življenja.

UGOTOVITVE: Pri bolnikih z razsejanim na kastracijo odpornim rakom prostate je boljše prehransko stanje neodvisno povezano z boljšo z zdravjem povezano kakovostjo življenja. Za opredelitev prehranskega stanja je potreben klinično naravnan proces prehranske

obravnave, saj ocena prehranskega stanja z ITM ne izključuje prehranske ogroženosti. Pri bolnikih z napredovalim rakom prostate bi morala prehranska obravnava predstavljati del njihovega zdravljenja.

Ključne besede: prehransko stanje, prehranska ogroženost, sarkopenija, kaheksija, kakovost življenja, rak prostate

(10)

VIII ABSTRACT

BACKGROUND: Health-related quality of life (HRQoL) is of paramount importance in men with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) beyond survival gain. The disease itself, as well as treatment, could impair nutritional status (NS). It is unknown yet whether there is an association between NS and HRQoL in the population of patients with mCRPC.

METHODS: We prospectively enrolled men with early mCRPC into this study. HRQoL was assessed by the validated questionnaire Functional Assessment of Cancer Treatment (FACT- P). NS was described as one of three nutritional variables: (i) body mass index (BMI), (ii) diagnosis of NS (based on clinical/laboratory criteria and the score of validated nutritional risk questionnaire four NS categories were defined: normal NS (nNS), nutritional risk without cachexia/sarcopenia (NR), sarcopenia and cachexia), and (iii) phase angle (PA) -delivered from bioimpedance analysis. BMI and PA are continuous variables, in contrast to discrete NS diagnoses. Associations between NS and HRQoL were estimated using univariate and

multiple regression models – those were established by inclusion of covariables with possible impact on the HRQoL in mCRPC patients. The threshold for statistical significance was settled at the p-value of 0.05, which was not adjusted for the multiple testing.

RESULTS: One hundred forty-one patients were enrolled in our study. At presentation, their mean age was 74.2 years (SD 7.1), and 18 (12.4 %) had visceral metastases. Fifty-eight (41.6%) had nNS; 24 (16.8 %) NR, 43 (30.8 %) had sarcopenia; and 16 (11.8 %) had cachexia.

At baseline, all three NS variables showed a significant association with HRQoL. In the multiple model, established by all NS variables and covariates, NS categories only were significantly associated with HRQoL (NR vs. nNS: β=-13.31, p=0.015; sarcopenia vs. nNS: β=- 11.23, p=0.02; cachexia vs. nNS: β=- 21.49; p=0.005), in contrast to BMI and PA (β=0.48, p=0.28 in β=-1.06, p=0.66). Baseline BMI did not predict HRQoL after 6 months (OR=1.04, p=0.39). However, NS diagnoses and PA had some prognostic value (NR vs. nNS: OR=0.29, p=0.02; sarcopenia vs. nNS: β=0.71, p=0.44; cachexia vs. nNS: β=0.22; p=0.02; and OR for PA

= 1.82, p= 0.01). Consistently, BMI after 6 months did not appear as significantly associated with HRQoL after 6 months, contrasting to NS categories and PA. PA explained the most proportion of variability (R²= 22.5 %). In all multiple models pain was consistently negatively associated with HRQoL.

Conclusion: Better NS is independently associated with HRQoL in patients with mCRPC.

Relying solely on BMI does not exclude nutritional risk, so there is a need to perform a more detailed nutritional examination. Nutritional care should be part of the comprehensive assessment of patients with mCRPC.

Key words: Nutritional Status, Nutritional Risk, Sarcopenia, Cachexia, Quality of Life, Prostate Cancer

(11)

IX OKRAJŠAVE IN SIMBOLI

ADT zdravljenje z deprivacijo androgenov BIA bioimpedančna analiza

CRP C-reaktivni protein

ESPEN Evropska organizacija za klinično prehrano in metabolizem FACT-P vprašalnik za ugotavljanje kakovosti življenja (angl. Functional

Assessment of Cancer Therapy) FK fazni kot

IQR interkvartilni razpon ITM indeks telesne mase

nPS normalno prehransko stanje

OR razmerje obetov (kratica iz angl. odds ratio)

PG-SGA vprašalnik za subjektivno splošno oceno prehranske ogroženosti (angl.

Patient-Generated Subjective Global Assessment) PS prehransko stanje

PSA prostatični specifični antigen

PT prehransko tveganje brez sarkopenije/kaheksije rKORP razsejani na kastracijo odporni rak prostate

SD standardni odklon (kratica iz angl. standard deviation) VAS ocena bolečine po vizualno-analogni lestvici

ZPKŽ z zdravjem povezana kakovost življenja

(12)

X PREDGOVOR IN ZAHVALA

Biti zdravnik ni le služba, je posebno poslanstvo, ki ga vsak od Hipokratovih služabnikov uresničuje na svojevrsten in edinstven način. Skupno pa nam je zasledovanje cilja, to je zagotavljanje največje možne dobrobiti za bolnike. Sam svojo pot vidim tudi v uresničevanju dosežkov kliničnih raziskav. Prav to je bila osrednja motivacija za vpis na doktorski študij biomedicine Univerze v Ljubljani. Opravljanje doktorata nebi bilo mogoče brez določenih ljudi, katerim bom v naslednjih vrsticah namenil svoj globok poklon in zahvalo.

Moja starša, oče Branko in mati Mojca, sta postavila temelje in najbolj pripomogla, da sem se osebnostno oblikoval v altruistično naravnanega zdravnika in kritičnega raziskovalca.

Znanje sta mi prikazala kot trajnostno in neodtujljivo bogastvo, v katerega se investicije vedno izplačajo, saj je v znanju moč za doseganje skupnostne dobrobiti. Vedno sem se nanju lahko oprl, ko je bilo težko ter z njima delil veselje ob uspehih. Znatne prispevke k

osebnostnemu oblikovanju in spodbudah pa imajo tudi moja babica Štefanija, sestra Metka in že preminuli dedek Janez. V času opravljanja doktorata pa so mi energijo vlivali tudi sin Jon, Gaja, Irena in Andreja, družinske vezi z njimi mi neizmerno veliko pomenijo. Svoje mesto tukaj pa imajo vsi prijatelji, posebno bom na tem mestu omenil Matica in Aljaža.

Dobri učitelji učijo, najboljši pa navdušujejo. Vesel sem, da sem bil deležen mentoriranja prav slednjih. Profesor Branko Zakotnik je s svojimi bogatimi kliničnimi in raziskovalnimi

izkušnjami močno pripomogel k zasnovi doktorskega dela. Profesorica Nada Rotovnik Kozjek me je navdahnila z njeno strastjo in vnemo za celovito in strokovno prehransko obravnavo, prav zaradi sodelovanja z njo se bom vedno čutil zavezanega k prepoznavanju prehranske ogroženosti in zagotavljanja najboljše možne prehranske podpore prehransko ogroženim bolnikom. Zelo sem ji hvaležen, da mi je omogočila številna strokovna izpolnjevanja doma in v tujini ter dragoceno raziskovalno izkušnjo mednarodne izmenjave na Texas A&M Univesity v Združenih državah Amerike. Docent Boštjan Šeruga me je spodbudil k dovršenemu

raziskovalnemu delu, ki ne prenese napak in odklonov od resnice. Že zgodaj se je zavedal pomena moje usmeritve k proučevanju kakovosti življenja bolnikov z rakom. Kakovost življenja je moderen koncept tako v kliničnih raziskavah kot v klinični praksi ter z vidika bolnikov resnično pomemben. Prav poznavanje tega koncepta mi za mojo raziskovalno prihodnost daje velik zagon in prednost. Dragocen privilegij sodelovanja z njim je bila osvetlitev določenih zornih kotov v onkologiji, ki jih pozna le malokdo. Profesorica Maja Pohar Perme sicer ni bila formalna mentorica, pa vendar je bila njena pomoč pri izvedbi doktorata in njen doprinos k mojemu raziskovalnem oblikovanju zelo velika. Njeno izjemnost sem začutil predvsem v širokem doumevanju življenjskih pojavov, sposobnosti kreiranja dovršenih matematičnih modelov za preverjanje ali se le ti obnašajo po določenih pravilih ter s tem ustvarjanje velikega zaupanja v rezultate in največje možno približevanje resnici. Z vidika dovršenosti raziskovalnih metod je nedvomno postala moja raziskovalna vzornica.

Največja zahvala pa gre mojemu partnerju Urbanu, ki mu doktorsko delo tudi posvečam.

Poleg vseh drugih življenjskih izzivov, mi je tudi pri raziskavi predstavljal prvo, najbolj trdno in zanesljivo oporo. Tudi ko se mi je zdelo, da sem se znašel v slepi ulici, mi je pomagal najti izhod. Večkrat je bil tudi vir inspiracije, pogosto sva skupaj prišla do novih idej.

(13)

XI

Moj ogromen poklon gre tudi vsem 141 bolnikom, ki so bili nesebično pripravljeni sodelovati v raziskavi. Prav sodelujoči bolniki v raziskavah so tisti, zaradi katerih so dosežki v medicini sploh mogoči.

(14)

- 1 - 1 Uvod

1.1 Predstavitev splošnih dejstev o bremenu, opredelitvi in zdravljenju razsejanega na kastracijo odpornega raka prostate (rKORP)

Rak prostate je najpogostejši rak pri moških, letna incidenčna stopnja v Sloveniji leta 2015 je bila 160 na 100.000 prebivalcev, breme bolezni je podobno v drugih članicah Evropske unije.¹ Velika večina bolnikov ima lokalizirano obliko bolezni, ki je razmeroma dobro

obvladljiva z operativnim zdravljenjem ali obsevanjem. Kljub radikalnemu zdravljenju se pri približno 35 % bolnikov razvijejo oddaljeni zasevki.² Razsejana oblika je neozdravljiva, čeprav predvsem zaradi boljšega zdravljenja razmeroma dobro zazdravljiva – danes je srednje preživetje približno 43 mesecev, približno 40 % bolnikov je 5 let po diagnozi razsejane bolezni še vedno živih.³ Glede na hormonsko odvisnost raka prostate v tem stadiju je temelj

sistemskega zdravljenja odtegnitev moških spolnih hormonov oziroma zdravljenje z deprivacijo androgenov (ADT).⁴ V različnih stadijih bolezni ADT kombiniramo z drugimi oblikami zdravljenja, pri razsejanih oblikah lahko dodamo kemoterapijo in/ali hormonsko zdravljenje, ki znatno prispeva k preživetju.^5-9 Kljub začetnim dobrim odzivom na zdravljenje bolezen kasneje v poteku zdravljenja postane nezadržno neodzivna na odtegnitev moških spolnih hormonov. Takrat govorimo o razsejanem na kastracijo odpornem raku prostate (rKORP). V zadnjih letih se je pojavilo več novih zdravil tudi za tovrstno obliko.^{10, 11} Za uspešnost je v določeni fazi bolezni ključna pravilna izbira zdravljenja, vendar ni jasno, kakšno sosledje naštetih zdravil je optimalno tako za podaljšanje preživetja kot tudi za izboljšanje z zdravjem povezane kakovosti življenja (ZPKŽ) za vsakega posameznega

bolnika.¹² Trenutne odločitve o vrsti zdravljenja so odvisne predvsem od bolnikovega stanja splošne zmogljivosti, bremena bolezni, trajanja odgovora na ADT in bolnikovih želja.

Suboptimalna izbira zdravljenja lahko vodi v hitro poslabšanje bolnikove ZPKŽ in skrajšanje preživetja. Za bolnika je običajno pomembno obvladovanje z boleznijo povezanih simptomov in neželenih učinkov zdravljenja.¹³ Znano je, da si večina bolnikov ne želi zgolj podaljšanja preživetja in hkrati izrazitega poslabšanja ZPKŽ ob agresivnejših terapijah, temveč si jih mnogo želi predvsem izboljšanja ZPKŽ.^{14, 15}

1.2 Z zdravjem povezana kakovost življenja (ZPKŽ)

ZPKŽ je večdimenzionalni koncept, ki zajema subjektivno percepcijo vpliva bremena bolezni in zdravljenja na telesno, čustveno, socialno in duhovno komponento življenja.¹⁶ Predvsem v kliničnih raziskavah, vedno pogosteje pa tudi v rutinski klinični praksi, si želimo pridobiti informacijo o ZPKŽ. Pri tem si pomagamo z različnimi validiranimi vprašalniki, eden od pogosto uporabljenih pa je vprašalnik o funkcionalnem preverjanju onkološkega zdravljenja (FACT-P).¹⁷

(15)

- 2 -

1.2.1 ZPKŽ kot znanstveni koncept v kliničnih raziskavah

ZPKŽ v kliničnih raziskavah merimo z validiranimi vprašalniki, ki so najpogosteje razdeljeni v več vsebinskih sklopov.¹⁸ Točkovanje pretvori subjektivno doživljanje posameznih vidikov ZPKŽ v kvantitativno entiteto, kar omogoča uporabo kvantitativnih analitičnih metod.

Cilj merjenja ZPKŽ je ugotavljanje pozitivnega vpliva učinkovitosti zdravljenja in negativnega vpliva neželenih učinkov na bolnikovo doživljanje bolezni.¹⁹ Ni nujno, da sama prisotnost neželenega učinka veliko pove o subjektivni dimenziji bremena neželenega učinka na ZPKŽ.

Izsledki metaanalize kažejo le na delno povezanost med zdravnikovo oceno bremena neželenega učinka in bolnikovim subjektivnim doživljanjem tega.²⁰

1.2.2 Omejitve merjenja ZPKŽ

Ne glede na to, kateri vprašalnik izberemo za preverjanje ZPKŽ, se ne moremo izogniti

dejstvu, da bodo nekateri vidiki ZPKŽ bolje osvetljeni in drugi prezrti, zato je zelo pomembno, da za izbrano populacijo izberemo ustrezno prilagojen vprašalnik. V zadnjih letih lahko

ugotavljamo pozitiven trend vključevanja meritev ZPKŽ v končni izid zdravljenja, vendar se je obenem pojavil nov izziv – ker analiza ZPKŽ ni standardizirana kot del končnega izida

zdravljenja, tudi ni zagotovljena koherentnost rezultatov.²¹ Obstoječi vprašalniki za merjenje ZPKŽ so bili razviti za klinične raziskave, njihova uporaba v rutinskem kliničnem delu pri posameznem bolniku pa še nima potrjene vrednosti.²²

1.3 Prehransko stanje (PS) pri bolnikih z rakom

Za oceno prehranskega stanja (PS) se pogosto uporablja indeks telesne mase (ITM).^{23, 24} Na raziskovalnem in kliničnem področju v zadnjih letih vse bolj spoznavamo, da je ta opredelitev pomanjkljiva, še posebno v zahodni populaciji, kjer je rastoč trend čezmerne telesne teže in debelosti. Kar 39 % svetovne populacije ima ITM nad 25 kg/m² in 12 % več kot 30 kg/m².²⁵ Iz tega izhaja skrb, da pri normalnem ali višjem ITM ne ugotovimo prehranske ogroženosti in/ali motenj prehranskega stanja, kljub temu da so prisotne.²⁶ Kot boljše meritve

prehranskega stanja Evropsko združenje za klinično prehrano (ESPEN) predlaga merjenje telesne sestave z ustreznimi metodami (bioimpedančno analizo, dvoenergijsko rentgensko absorpciometrijo (DXA) ali z različnimi radiološkimi preiskavami), antropometrične meritve (obseg nadlahti, obseg goleni, obseg trebuha, kožna guba), funkcionalne teste mišične moči in klinično usmerjen prehranski pregled z natančno anamnezo s podatki o morebitni

spremembi apetita, izgubi teže in utrujenosti.²⁷ Motnje prehranskega stanja pri bolnikih z rakom se najpogosteje kažejo kot bolezenska stanja podhranjenosti, sarkopenije in kaheksije, možne pa so še druge oblike.

Za učinkovitejše obvladovanje prehranske ogroženosti pri bolnikih z rakom Evropska organizacija za klinično prehrano in metabolizem (ESPEN) priporoča tri ključne korake prehranske obravnave: (i) presejanje vseh bolnikov z rakom na prehransko ogroženost, (ii) pri prehransko ogroženih prehransko obravnavo, ki zajema oceno prehranskih vnosov,

(16)

- 3 -

meritve telesne sestave in bazalne porabe energije, opredelitev telesne zmogljivosti, meritve parametrov vnetja, ter (iii) individualno prilagojeno ukrepanje, usmerjeno v optimizacijo prehranskih vnosov, strategije za zmanjšanje vnetja in povečanje telesne aktivnosti.²⁸ Kljub temu se pogosto zgodi, da se bolnike z rakom ne obravnava prehransko in optimalno iz različnih razlogov: pogosto jih že zdravniki ne prepoznajo za prehransko ogrožene, velikokrat pa so bolniki in tudi njihovi svojci premalo opolnomočeni za koristne prehranske ukrepe tako v smislu daljšega preživetja kot boljše z zdravjem povezane kakovosti življenja.

1.3.1 Kaheksija

Kaheksija je kompleksno bolezensko stanje presnove, pri katerem prevladuje katabolizem beljakovin in tudi maščob. Povzroča ga s kronično boleznijo povezan vnetni in

nevroendokrini odziv. Podhranjenost katabolne kahektične procese močno pospešuje.

Klinično ga razkriva izguba puste telesne mase (z izgubo maščevja ali brez tega). Zaradi patofiziološko katabolne nastavitve presnove, se stanja ne da odpraviti zgolj s prehransko podporo.²⁹ Prekahektične presnovne spremembe se pojavijo pri večini kroničnih bolezenskih stanj, napredovale oblike kaheksije pa so značilnost napredovalih oblik številnih kroničnih bolezni: kronične obstruktivne pljučne bolezni, končnega stadija ledvične odpovedi,

napredovalega srčnega popuščanja, kroničnih vnetnih črevesnih bolezni in raka.²⁷ Dogovorno ločimo pri rakastih boleznih različne stadije kaheksije: prekaheksijo, kaheksijo in refraktarno kaheksijo.³⁰ Pri slabem obvladovanju rakaste bolezni in v povezavi s podhranjenostjo

kahektične spremembe presnove pri rakastih bolnikih napredujejo od skorajda

neprepoznavne prekaheksije, do resnih bolezenskih oblik kaheksije, ki se v skrajni obliki kaže kot na terapijo neodzivna refraktarna kaheksija. Ta je lahko eden od neposrednih vzrokov smrti pri napredovalem raku.²⁹ Pri obvladovanju kaheksije je ključno preventivno ukrepanje, saj so terapevtski ukrepi bolj učinkoviti v zgodnjih fazah presnovnih sprememb.³⁰ To je za klinično prakso svojevrsten izziv, saj je prepoznava kaheksije v zgodnejših fazah veliko težja. S tega zornega kota je zato še toliko pomembnejše zavedanje o pomenu zgodnejše

prepoznave in vpeljavi presejalnih metod v klinično rutino.³¹ 1.3.2 Sarkopenija

Sarkopenija je lahko primarna kot posledica staranja ali sekundarno bolezensko stanje kot posledica bolezni ali zdravljenja. Lahko gre za prostorninsko izgubo mišične mase (miopenijo) ali izgubo funkcionalnosti, torej za zmanjšano maksimalno mišično moč (dinamopenija) ali upočasnjeno zmogljivost kot posledico mišične oslabelosti.³² K pojavu sarkopenije močno in neposredno pripomore neaktivnost ali prenizek energijski in/ali beljakovinski vnos.³³

1.3.3 Druge motnje prehranskega stanja

Prehransko tveganje brez sarkopenije/kaheksije (PT) je posledica prenizkega in/ali neustreznega vnosa energije ali posameznih hranil. Diagnosticiramo ga po ugotovljeni prehranski ogroženosti z uporabo validiranega orodja za prehransko presejanje. ²⁷

(17)

- 4 -

1.3.4 Presejalna orodja za ugotavljanje prehranske ogroženosti

Ob sprejemu v bolnišnico in začetku drugih oblik klinične obravnave, pa tudi nadalje, je priporočljiva uporaba presejalnih orodij za ugotavljanje prehranske ogroženosti. Njihova smiselnost je v zasledovanju zgodnejših, manj očitnih, a potencialno bolje terapevtsko obvladljivih oblik prehranske ogroženosti.

ESPEN priporoča uporabo enega od naslednjih presejalnih orodij: Nutrition Risk Screening 2002 (NRS 2002), Malnutrition Universal Screening Tool (MUST), v skupini starostnikov pa Mini Nutritional Assessment (MNA). Vsa presejalna orodja zajemajo podatke o ITM, izgubi telesne mase, vnosu hrane, starosti in resnosti bolezni.²⁷

1.3.5 Prehranski pregled

Ob prepoznavi prehranskega tveganja s presejalnimi orodji je potreben razširjen prehranski pregled. Na podlagi pregleda postavimo diagnozo motnje PS. To je lahko normalno ali pa spada v eno izmed motenj prehranjenosti oziroma stanj, povezanih z motnjami

prehranjenosti.

V pomoč pri opravljanju anamneze in statusa pri prehranskem pregledu je lahko

»subjektivna ocena prehranske ogroženosti« (SGA) in njena nadgrajena različica »pacientova subjektivna ocena prehranske ogroženosti« (oziroma angleško Patient-Generated Subjective Global Assessment – PG-SGA), ki je bila validirana posebno pri bolnikih z rakom.³⁴ Usmerjeno moramo pregledati bolnikove vnose hrane in tekočin. Izhodiščno je pomembno izmeriti telesno sestavo z dvoenergetsko rentgensko absorpciometrijo (DXA) ali bioimpedančno analizo (BIA). Pri bolnikih z rakom, ki imajo kot del zamejitvene diagnostike opravljeno računalniško tomografijo (CT), lahko sočasno s posebnimi računalniškimi programi izmerimo volumen skeletne mišične mase, podan na enoto kvadrata telesne višine – indeks skeletne mišične mase, ki je posredna ocena celokupne telesne mišične mase oziroma puste telesne mase.³⁵

1.3.5.1 Bioimpedančna analiza in fazni kot

Bioimpedančna analiza (BIA) je neinvazivna preiskava za opredelitev prehranskega stanja.

Široka uporaba BIA v klinični praksi temelji na spoznanju, da se sprememba delovanja na ravni tkiva odrazi v spremenjenih lastnostih tkiva (različno kakovostna tkiva vzpostavljajo različno veliko magnetno polje – to privede do spremembe upornosti oziroma impedance), kar lahko merimo. Če skozi tkivo spustimo izmenični tok z določeno frekvenco, se bo v tkivu vzpostavilo (glede na električne lastnosti tkiva različno veliko) magnetno polje, ki povzroči kompleksno upornost tkiv. Kompleksno upornost v elektrotehniki imenujemo impedanca (pri uporabi v živih sistemih pa BIA). Impedanca sestoji iz realne (rezistenca) in imaginarne

(reaktanca) komponente. Slabša ko je kakovost tkiva (manjša celularnost in s tem manjši mirovni membranski potencial), manjši je potencial vzpostavljanja magnetnega polja in s tem reaktance. Reaktanca povzroči časovni zaostanek sinusoidne krivulje napetosti za sinusoidno krivuljo električnega toka (glej sliko 1). Omenjen časovni zaostanek imenujemo fazni premik (izražen v sekundah), ker pa imamo opravka s periodično funkcijo, lahko elegantno

(18)

- 5 -

uporabljamo trigonometrijo – fazni zamik na časovni skali lahko opišemo s kotom v stopinjah (faznim kotom). Boljše ko je splošno telesno stanje (tudi PS), višja je vrednost FK,

orientacijska meja med dobro in slabo vrednostjo je 5°.³⁶

Slika 1. Prikaz bioelektričnega ozadja za meritev faznega kota (povzeto po http://www.quora.com) (kHz – kiloherzi, Z – kompleksna upornost, R – rezistenca, X – reaktanca)

1.4 Prehranska ogroženost pri bolnikih z rKORP

Pri bolnikih z rKORP obstaja določena stopnja prehranske ogroženosti zaradi katabolnega učinka same razsejane bolezni in neželenih presnovnih učinkov specifičnega zdravljenja.

Začetno hormonsko zdravljenje, katerega učinek je iatrogeni hipogonadizem, je največkrat dolgotrajno in poveča tveganje za nastanek številnih resnih zapletov, kot so srčno-žilne bolezni, sladkorna bolezen in osteoporoza.³⁷ Zaradi izgube mišične mase in moči vodi v slabšo funkcionalnost.^{29, 38} Znano je, da so bolniki s slabšim PS oziroma motnjami PS dovzetnejši za neželene učinke kemoterapije in druge usmerjene vrste zdravljenja.^{39, 40} Razvoj kaheksije je vsekakor slab napovedni dejavnik tako slabšega preživetja kot slabše ZPKŽ pri bolnikih z rakom.⁴¹ Pri bolnikih z rKORP povezanost prehranskega stanja z z zdravjem povezano kakovostjo življenja do sedaj še ni bila poglobljeno raziskana.

(19)

- 6 - 2 Cilji raziskave

Cilj raziskave je opredeliti povezanost med prehranskim stanjem in z zdravjem povezano kakovostjo življenja pri bolnikih z razsejanim na kastracijo odpornim rakom prostate.

2.1 Hipoteze

1. Boljše PS ob vključitvi je povezano z boljšo ZPKŽ ob vključitvi.

2. Boljše PS ob vključitvi je povezano z boljšo ZPKŽ po 6 mesecih.

3. Boljše PS po 6 mesecih je povezano z boljšo ZPKŽ po 6 mesecih.

3 Metode

3.1 Vključevanje bolnikov v raziskavo in kriteriji za vključitev

Vse bolnike, ki so bili od julija 2016 do julija 2018 poslani na prvi pregled k internistu

onkologu na Onkološkem inštitutu Ljubljana, smo aktivno vabili k sodelovanju v prospektivni opazovalni raziskavi.

a) Vključitveni kriteriji:

– postavljena diagnoza rKORP

– pripravljenost za sodelovanje v raziskavi

– stanje zmogljivosti po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) 0–2 b) Izključitveni kriteriji:

– vstavljena elektronska naprava za pomoč pri srčnem delovanju (nekompatibilnost z napravo BIA)

– prehranska obravnava v zadnjih 6 mesecih

– kognitivni upad (nezmožnost izpolnjevanja vprašalnikov)

– preslabo splošno stanje zmogljivosti, ki bi onemogočalo sodelovanje v raziskavi

3.2 Ocena z zdravjem povezane kakovosti življenja 3.2.1 Predstavitev vprašalnika za oceno ZKPŽ

Za oceno ZPKŽ smo uporabili četrto različico vprašalnika Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P), ki ga sestavlja 39 trditev, razdeljenih v štiri sklope: telesna, čustvena, socialna in funkcionalna kakovost. Vsak sklop sestoji iz trditev, bolnik se pri vsaki trditvi opredeli, v kolikšni meri se z njo strinja, na lestvici od nič do štiri. Če na lestvici obkroži 0, pomeni, da trditev zanj ni relevantna, 4 pomeni, da se s trditvijo zelo strinja. Nekatere trditve so postavljene pozitivno, tako da 4 odseva najboljše stanje (npr. »Zadovoljen sem z obvladovanjem bolečine«), pri negativnih pa najslabše (npr. »Težave z uriniranjem omejujejo moje dnevne aktivnosti«). Pozitivne trditve točkujemo po formuli: 0 + številka na lestvici, ki jo je bolnik obkrožil. Pri negativnih trditvah pa po formuli 4 – številka na lestvici, ki jo je

(20)

- 7 -

bolnik pri dani trditvi obkrožil. Največje možno število točk, ki ga bolnik iz omenjenega vprašalnika lahko doseže, je 156. Več točk ko bolnik zbere, boljša je njegova ZPKŽ.⁴² Po navodilih organizacije bolnik vprašalnik lahko izpolni sam ali ob pomoči svojcev oz.

raziskovalca (ki se mora izogibati kakršnih koli osebnih vplivov na izpolnjevanje vprašalnika).

Za uporabo slovenske verzije vprašalnika smo dobili licenčno dovoljenje organizacije FACIT, katere intelektualna lastnina je omenjeni vprašalnik.

3.2.2 Manjkajoči podatki iz vprašalnika FACT-P

Če se bolnik pri posamezni trditvi ne želi opredeliti, meni, da se na njegovo stanje ne nanaša, ali jo izpusti iz drugega razloga, imamo opraviti z manjkajočimi podatki. Pri uporabi

manjkajočih podatkov smo sledili navodilom organizacije FACIT. Splošno navodilo je, da če stopnja manjkajočih podatkov ni previsoka, bolnika v raziskavi lahko obdržimo, drugače je potrebna izključitev. Vključitev bolnika v raziskavo je dovoljena, če je pri vsaki domeni izpolnjena več kot polovica vprašanj.

3.3 Ocena PS

Za namene analize povezanosti med ZPKŽ in PS smo za PS v treh ločenih analizah po korakih podelili tri različne spremenljivke. V prvem koraku smo PS opredelili kot ITM (zvezna

spremenljivka), v drugem kot diagnozo PS (kategorična spremenljivka) in v tretjem koraku kot FK (zvezna spremenljivka).

3.3.1 PS kot ITM

ITM je drugače poimenovan tudi Queteletev indeks, gre pa za razmerje med telesno maso v kilogramih in kvadratom telesne višine v metrih. Vsakega bolnika smo za ta namen stehtali in izmerili telesno višino ter izračunali njegov ITM.²³ Če je bil ITM manj kot 20 kg/m², je bil to tudi eden od kriterijev za uvrščanje v kahektično diagnozo PS.

(21)

- 8 - 3.3.2 Diagnoza PS

Skladno z literaturo smo pripravili algoritem, po katerem smo prospektivno razvrščali bolnike glede na njihovo PS v različne kategorije oziroma podali diagnozo PS (glej sliko 2).

Slika 2. Algoritem za opredelitev diagnoze prehranskega stanja (IPTM – indeks puste telesne mase, ITM – indeks telesne mase, CRP – C-reaktivni protein, Hb – hemoglobin, PG-SGA – vprašalnik za subjektivno oceno prehranske ogroženosti)

3.3.2.1 Sarkopenija kot diagnoza prehranskega stanja

Pri vseh bolnikih smo za oceno sarkopenije opravili test mišične moči z ročnim hidravličnim dinamometrom (glej sliko 3). Vsakega bolnika smo spodbudili, da z vso razpoložljivo močjo dominantne roke čim bolj stisne ročico. Test smo izvedli dvakrat in upoštevali boljši rezultat, kar je že standardiziran pristop.⁴³ Če bolniku ni uspelo stisniti vsaj 30 kg, smo ga opredelili kot sarkopeničnega. Fotografija ročnega hidravličnega dinamometra je prikazana na sliki 3.

Ob tem smo naredili BIA in z njeno pomočjo ocenili indeks puste telesne mase (IPTM). Če je bila vrednost manj kot 14,6 kg/m², smo postavili diagnozo prehranskega stanja sarkopenija.

Ročna dinamometrija

<30 kg ali IPTM < 14,6

kg/m²

DA

2 od 4 dodatnih kriterijev za kaheksijo:

1. utrujenost 2. izguba apetita 3. >5 kg izguba teže v zadnjem letu ali ITM < 20 kg/m²

4. Biokemična odstopnja od normale (CRP > 5 mg/L ali Hb < 120 g/L ali albumin

<32 g/L)

DA Kaheksija

NE Sarkopenija

NE 3 od 4 drugih kriterijev za kaheksijo (glej zgoraj)

DA Kaheksija

NE PG-SGA ≥ 4

DA

Podhranjenost brez sarkopenije/

kaheksije (PT)

NE

Normalno prehransko stanje (nPS)

(22)

- 9 -

Slika 3. Hidravlični ročni dinamometer (povzeto po viru 43)

3.3.2.2 Kaheksija kot diagnoza prehranskega stanja

Za diagnozo kaheksija smo upoštevali Ewansove kriterije. Ti bolnika opredeljujejo kot kahektičnega, če izpolnjuje vsaj tri od petih kriterijev: 1. sarkopenija, 2. izguba telesne mase več kot 5 % v zadnjih 12 mesecih ali ITM < 20 kg/m², 3. utrujenost, 4. izguba apetita in 5.

odstopanje v vsaj enem od treh laboratorijskih parametrov (CRP > 5 mg/L; Hb < 120 g/L;

albumin < 32 g/L).

Drugi, tretji in četrti kriterij smo preverjali v prehranski anamnezi, laboratorijske podatke pa pridobivali kot del standardne obravnave bolnikov z rKORP.

a) Če je bolnik že bil spoznan za sarkopeničnega (z ročno dinamometrijo) in je poleg sarkopenije izpolnjeval še dva dodatna kriterija za kaheksijo (torej tri od petih kriterijev), smo mu postavili diagnozo PS kaheksija, drugače pa smo mu postavili diagnozo PS sarkopenija.

b) Če z ročno dinamometrijo ni bil spoznan za sarkopeničnega in je izpolnjeval tri

kriterije za kaheksijo, smo mu postavili diagnozo PS kaheksija. V nasprotnem primeru smo preverjali še morebitno drugo motnjo prehranskega stanja.

3.3.2.3 Prehransko tveganje brez sarkopenije/kaheksije (PT)

Če bolnik ni izpolnjeval niti kriterijev za sarkopenijo niti za kaheksijo, smo za dokončno izključitev motnje PS uporabili standardiziran vprašalnik za subjektivno oceno prehranske ogroženosti (angl. Patient-Generated Subjective Global Assessmen – PG-SGA). Vprašalnik nam glede na podatke prehranskega pregleda poda število točk. Višje ko je število zbranih točk po omenjenem vprašalniku, težja je prehranska ogroženost. Vprašalnik zajema podatke o ITM, spremembi telesne mase, morebitnih težavah s prehranskim vnosom, morebitnih spremembah funkcionalnosti, pridruženih boleznih ter spremenjeni telesni sestavi in

(23)

- 10 -

morebitni prisotnosti oteklin.⁴⁴ Če je imel po tem vprašalniku štiri točke ali več (torej ne moremo trditi, da pri njem ni obstajala prehranska ogroženost),⁴⁵ smo mu postavili diagnozo PS prehransko tveganje brez sarkopenije/kaheksije (PT).

3.3.2.4 Normalno prehransko stanje (nPS)

Če bolnika glede na predstavljene kriterije nismo uvrstiti v nobeno od diagnoz prehranske ogroženosti, smo mu (izključitveno) postavili diagnozo PS normalno prehransko stanje (nPS).

To pomeni, da je ročni dinamometer stisnil za več kot 30 kg, njegov IPTM je bil več kot 14,6 kg/m², ni izpolnjeval kriterijev za kaheksijo in po PG-SGA ni zbral več kot treh točk.

3.3.2.5 Čezmerna telesna masa in debelost znotraj diagnoz PS

Čezmerna telesna masa in debelost sta motnji prehranskega stanja, ki ju v raziskavi nismo uporabili kot kriterija za uvrščanje v katero od diagnoz PS. Kljub temu smo znotraj vsake od diagnoz PS preverili, kolikšen delež bolnikov ima čezmerno telesno maso glede na kriterije WHO (ITM med 25 in 30 kg/m²) in debelost (ITM več kot 30 kg/m²) tako ob vključitvi kot po šestih mesecih zdravljenja.

Za vsako od štirih diagnoz PS smo opisali, pri kolikšnem deležu so nastale spremembe s pozitivnim ali negativnim trendom in koliko jih je ohranilo enako diagnozo PS po šestih mesecih.

3.3.3 FK kot označevalec PS

Eden od načinov za oceno PS pri bolnikih z rakom je določitev FK z bioimpedančnim merjenjem. Za izvedbo potrebujemo bioimpedančni aparat (glej sliko 4).

(24)

- 11 -

Slika 4. Namestitev elektrod za bioimpedančno meritev (povzeto po spletni strani družbe BodyStat https://www.bodystat.com/support/)

Pred merjenjem v aparat vnesemo podatke o bolnikovem spolu, starosti, višini, teži, obsegu pasu in ravni telesne dejavnosti. Pomembno je tudi, da bolnik ob sami preiskavi nima občutka tiščanja na vodo, saj to lahko pomembno moti meritev. Za izvedbo potrebujemo napravo, ki je hkrati generator izmeničnega električnega toka in procesor za analizo, tiskalnik, električne kable ter elektrode (te so hkrati senzorske in sprožitvene). Na bioimpedančno napravo priključimo električne kable in jih spojimo z elektrodami. Med preiskavo bolnik leži. Preden na bolnikova hrbtišča rok in nog namestimo elektrode, kožo razmastimo z alkoholno krpico. Nato s pritiskom na gumb sprožimo za bolnika povsem nezaznaven električni tok 620 μA, merjenje pa traja približno tri sekunde. Rezultati so podani v spektru med 20 in 1300 ohmov. V raziskavi smo uporabili napravo Bodystat 1500.

Frekvenca uporabljenega izmeničnega eklektičnega toka je bila 50 kHz. Ob sumu odstopanja vrednosti faznega kota pričakovanih in realnih vrednosti merjenje ponovimo. Višji FK je novejši pokazatelj boljšega funkcionalnega stanja,⁴⁶ zato je dobra ocena PS onkološkega bolnika.⁴¹

3.4 Drugi potencialni napovedni dejavniki za ZPKŽ

Ob vključitvi v raziskavo smo pri vseh bolnikih zbrali podatke o kliničnih in laboratorijskih dejavnikih, ki imajo znan prognostični pomen za preživetje bolnikov z rKORP oziroma bi lahko imeli tudi vpliv na ZPKŽ.

• Predhodno zdravljenje z ADT (trajanje zdravljenja z ADT v mesecih)

• Starost (leta)

(25)

- 12 -

• Spremljajoče bolezni. Uporabili smo starostno prilagojen Charlsonov indeks

komorbidnosti.⁴⁷ Največje možno število zbranih točk je 35; višja ko je vrednost, več komorbidnosti ima bolnik. Ker je bila razsejana maligna bolezen vključitveni kriterij, je vsak bolnik imel vsaj 6 točk.

• Bolečina: po vizualni analogni skali (VAS) (0–10). Bolnika spodbudimo, da na lestvici od 1 do 10 oceni bolečino, ki jo doživlja v trenutku ali ponavljajoče v zadnjem obdobju.

• Vrednost serumskega PSA ob vključitvi v raziskavo (μg/L)

• Vrednost hemoglobina (g/l)

• Prisotnost visceralnih metastaz (v pljučih in/ali jetrih in/ali centralnem živčnem sistemu in/ali nadledvičnih žlezah)

Za preverjanje druge in tretje hipoteze (ZPKŽ po šestih mesecih) smo dodatno pridobivali še podatke o:

• prehranski intervenciji v opazovanem obdobju (DA/NE),

• napredovanju bolezni v opazovanem obdobju (DA/NE) – progres je pomenil, da je bolniku bilo zamenjano zdravljenje (zaradi drugega vzroka, ne zaradi neželenih učinkov), ali pa so prešli na zgolj podporno zdravljenje.

3.5 Statistične metode

3.5.1 Določitev velikosti vzorca

Za zagotavljanje statistične moči 0,8 in ob predpostavki, da je pomembna razlika v številu doseženih točk s FACT-P med posameznimi prehranskimi skupinami vsaj 5 točk, standardni odklon znotraj skupine je 20 točk, smo ocenili, da je potrebno število bolnikov z dvema meritvama vsaj 100. Glede na oceno možnih izgubljenih bolnikov po 6 mesecih od vključitve (ob drugi meritvi) smo tako ocenili, da moramo v raziskavo vključiti vsaj 140 bolnikov.

3.5.2 Izbira opisnih in inferenčnih statističnih metod

Vzorec smo opisali z opisnimi statistikami – s povprečjem in SD ali mediano in IQR pri

številskih spremenljivkah ter z deleži pri opisnih spremenljivkah. Povezanost med PS in ZPKŽ smo proučevali z modelom linearne regresije, ki je omogočil oceno povezanosti ob

upoštevanju drugih spremenljivk, ki potencialno prispevajo k oceni ZPKŽ. Ob neizpolnjevanju predpostavk za linearno regresijo smo uporabili dihotomizacijo ZPKŽ v opisno spremenljivko in model logistične regresije (glej Dodatek).

Zanimalo nas je tudi, v kolikšni meri so med seboj povezane spremenljivke, s katerimi

opisujemo PS. Za primerjavo povprečij ITM in FK bolnikov z različnimi stanji prehranjenosti, ki smo jih za namen raziskave razdelili v kategorije glede na njihovo prehransko diagnozo, smo uporabili test analize variance (ANOVA), kot mero povezanosti pa vrednost F.

(26)

- 13 -

3.5.3 Testi primernosti izbire inferenčnega testa in rokovanje ob neprimernosti

Primernost ocenjevanja z linearno regresijo smo najprej preverjali z razsevnim diagramom.

Pri nelinearni povezanosti smo naredili ustrezno transformacijo. Ostanke smo preverjali za homoskedastičnost, neodvisnost in normalnost. Če je bil rezultat Durbin-Watsonovega testa med 1 in 3, smo ostanke šteli za neodvisne.

3.5.4 Povezanost med PS in ZPKŽ Vsako od treh hipotez smo preverjali v:

a) univariatni analizi, v katero smo za prediktivno spremenljivko vključili eno izmed treh meritev PS,

b) multivariatni analizi, v katero smo poleg ene od treh spremenljivk vključili še druge navedene kovariate.

3.5.4.1 PRVI RAZDELEK: Preverjanje prve hipoteze: Boljše izhodiščno PS je povezano z boljšo izhodiščno ZPKŽ

Povezanost smo preverjali s testom linearne regresije, najprej z univariatnim modelom, nato pa še z multivariatnim, v katerega smo poleg ene od treh meritev PS vključili še druge

kovariate. Na koncu smo preverjali še model, v katerega smo vključili vse tri meritve PS in druge kovariate.

3.5.4.2 DRUGI RAZDELEK: Preverjanje druge hipoteze: Boljše izhodiščno PS je povezano z boljšo ZPKŽ po 6 mesecih zdravljenja

Vsi vključeni bolniki niso imeli drugega prehranskega pregleda. Te smo razdelili na tiste, ki so iz analize po 6 mesecih izpadli zaradi smrti v vmesnem obdobju (z boleznijo jasno

povezanega vzroka), in tiste, ki so izpadli zaradi razlogov, domnevno nepovezanih z boleznijo. Podrobneje so pristopi k analizi občutljivosti, prikazani v Dodatku.

3.5.4.3 TRETJI RAZDELEK: Preverjanje hipoteze: Boljše PS po 6 mesecih je povezano z boljšo ZPKŽ po 6 mesecih

Tukaj smo v analizo vključili le bolnike, ki so se udeležili drugega raziskovalnega pregleda. V multivariatni analizi smo kovariatam iz modelov prvega in drugega razdelka, ki so se

izkazovale za statistično značilne, dodali še dve kategorični spremenljivki. Kot kovariati smo dodali še dve spremenljivki, in sicer ali je bila v vmesnem času opravljena prehranska intervencija in ali je v vmesnem času bolezen napredovala.

3.5.5 Določitev praga statistične značilnosti

Kot statistično značilne smo obravnavali rezultate, pri katerih je bila vrednost p manjša od 0,05. Pri tem nismo opravili prilagoditve za večkratna testiranja.

(27)

- 14 - 4 Rezultati

4.1 Pregled vključevanja bolnikov v raziskavo

V dvoletnem obdobju je bilo prek konzilija na prvi pregled k specialistom internistične

onkologije napotenih 210 bolnikov. Po preverbi vključitvenih in izključitvenih kriterijev je bilo v raziskavo vključenih 141 bolnikov. Natančneje je postopek izbire bolnikov za sodelovanje v raziskavi prikazan v pretočnem diagramu (glej sliko 5).

Slika 5. Pretočni diagram poteka raziskave

(28)

- 15 -

Po 6 mesecih je bilo za nadaljnjo analizo na voljo 93 bolnikov – 21 bolnikov je izpadlo zaradi vzrokov, povezanih z boleznijo, 26 bolnikov ni bilo vključenih zaradi vzrokov, domnevno nepovezanih z boleznijo.

4.2 Opisna statistika

Celoten vzorec je ob vključitvi zajemal 141 bolnikov, 18 (12,4 %) jih je imelo visceralne metastaze.

4.2.1 Predstavitev rezultatov številskih spremenljivk

Kot se je pričakovalo, je večina bolnikov iz geriatrične populacije, brez pomembnega odstopanja v ITM, prav tako večji del bolnikov ni bil obremenjen s pridruženimi boleznimi, bolečino in laboratorijskimi odkloni (glej tabelo 1). V nadaljevanju je opisan vzorec ob vključitvi in po 6 mesecih.

Tabela 1.Opis številskih spremenljivk ob vključitvi in po 6 mesecih

Spremenljivka Mediana in [IQR] ob vključitvi (N = 141)

Mediana in [IQR] po 6 mesecih (N = 94)

starost (leta) 71,1 [68,6–79,4] 74,58 [68,14–80,19]

ITM (kg/m²) 26,9 [24,5–30] 26,6 [24,5–30]

albumini (g/L) 44 [42–44] 43 [40–45]

hemoglobin (g/L) 131 [117–142] 131 [117–142,5]

CRP (mg/L) 5 [1–17] 2 [1–4]

PSA (μg/L) 103,6 [38,8–194,3] 11,9 [1,9–51,8]

bolečina (VAS) 2 [0–4] 0 [0–3]

ADT (meseci) 24,4 [13,7–51] 30,02 [22,21–54,7]

PG-SGA (točke) 3 [2–7] 3 [2–6]

FACT-P (točke) 103,5 [86,8–124,2] 116 [95,68–131,3]

IPTM (kg/m²) 18,5 [17,2–20] 18,5 [17,18–10,4]

Pri porazdelitvi vrednosti ADT in PSA smo opažali desno asimetrijo. Porazdelitve drugih spremenljivk so bile blizu normalne. Vrednost PSA po mesecih je znatno nižja kot izhodiščno, kar je seveda pričakovan učinek zdravljenja. Vidimo, da bolniki večinoma niso obremenjeni z anemijo, ki je eden od kriterijev za kaheksijo.

(29)

- 16 - 4.2.2 Predstavitev rezultatov opisnih spremenljivk

Pomembno vlogo bi lahko imelo breme pridruženih bolezni, kar smo preverjali s standardizirano oceno (Charlsonov indeks komorbidnosti).

Slika 6. Ocena bremena bolečine ob vključitvi

Večina bolnikov ni imela veliko pridruženih bolezni, le pri 11,5 % je bil Charlsonov indeks pridruženih bolezni več kot 10 točk. 33 % jih ni imelo prepoznanih pridruženih bolezni na podlagi izbranega orodja (glej sliko 6).

Dve tretjini bolnikov je svojo bolečino na lestvici od 0 do 10 ocenilo s tri ali manj. Delež bolečinsko neobremenjenih bolnikov je bil po 6 mesecih še večji, znašal je 78,4 %.

Napredovanje bolezni, opredeljeno kot zamenjava sistemskega zdravljenja (zaradi drugega vzroka, ne zaradi neželenih učinkov) ali prehod na nespecifično podporno zdravljenje, je bilo deležnih 26,3 % bolnikov (od tistih, ki smo jih obravnavali tudi po 6 mesecih).

Prehranske intervencije po vključitvi v raziskavo je bilo deležnih 16,6 % bolnikov. Prehranska intervencija je sledila uveljavljeni klinični praksi in ni bila del protokola raziskave. Večina bolnikov v 6-mesečnem obdobju ni imela napredovanja bolezni ali prehranske intervencije.

4.2.3 Rezultati za opis PS

Glavni cilj raziskave je bil ugotoviti napovedno vrednost PS za ZPKŽ. PS lahko merimo na več načinov, mi smo ga merili v obliki treh spremenljivk: ITM, diagnoza PS in FK. V nadaljevanju je opisana vsaka od treh meritev PS.

4.2.3.1 Rezultati za opis ITM

Na našem vzorcu večina bolnikov glede na meritev ITM ne more biti opredeljena kot podhranjena, tj. pri ITM manj kot 18,5 kg/m² (glej tabelo 2).⁴⁸

(30)

- 17 -

Tabela 2.Opis indeksa telesne mase

ITM Ob vključitvi (n = 141) [kg/m²] Po 6 mesecih (n = 94) [kg/m²]

povprečje 27,56 27,43

standardni odklon 4,46 4,12

najnižja vrednost 17,3 19,8

najvišja vrednost 43,4 40,4

4.2.3.2 Rezultati za opis diagnoz PS

Zanimala nas je frekvenčna porazdelitev bolnikov glede na njihovo diagnozo PS PS po 6 mesecih glede na izhodiščno diagnozoPS. Bolnike, ki se niso udeležili pregleda po 6 mesecih, smo ločili v dve skupini (glej tabelo 3): na tiste, ki se drugega pregleda niso udeležili zaradi vzrokov, povezanih z boleznijo, ter na tiste, pri katerih vzrok za izpad domnevno ni bil povezan z boleznijo.

Tabela 3.Frekvenčna porazdelitev diagnoz prehranskega stanja po 6 mesecih glede na izhodiščne diagnoze prehranskega stanja

(31)

- 18 - 4.2.3.3 Rezultati za opis FK

Prehransko stanje lahko predstavimo tudi kot fazni kot. Večji ko je, boljše je splošno stanje bolnika, kamor se šteje tudi njegova prehranjenost.

Tabela 4.Opis faznega kota ob vključitvi in po 6 mesecih

Fazni kot [°] Ob vključitvi (n = 141) Po 6 mesecih (n = 94)

povprečje 4,49 4,09

standardni odklon 0,96 0,86

najnižja vrednost 2 2

najvišja vrednost 8,4 6,5

Dodatno smo želeli preveriti še dinamiko FK. Iz zgornje tabele (glej tabelo 4) vidimo, da sta tako povprečje kot mediana FK po 6 mesecih nižje kot izhodiščno. Dodatno nas je zanimalo še, kako se vrednost FK pri posameznem bolniku spreminja. Ocena dinamike FK je bila mogoča le pri bolnikih, ki smo jih pregledali dvakrat.

Slika 7. Frekvenčna porazdelitev izhodiščnega FK

Večina (70,1 %) bolnikov je imela ob vključitvi FK manj kot 5° (glej sliko 7). Sicer je bila porazdelitev razmeroma normalna. Preverili smo še frekvenčno porazdelitev FK po 6 mesecih zdravljenja.

(32)

- 19 -

Slika 8. Frekvenčna porazdelitev faznega kota po 6 mesecih

Tokrat je 85 % takih, ki imajo FK manj kot 5°. Porazdelitev daje vtis dihotomizacije (glej sliko 8). Verjetno imajo nekateri bolniki izrazito slabe FK v primerjavi z drugimi, pri katerih so še zadovoljivi. Na koncu nas je zanimala še razlika obeh meritev pri vseh tistih bolnikih, ki so se udeležili drugega pregleda.

Slika 9. Distribucija sprememb FK pri bolnikih, ki so se udeležili drugega pregleda

Večina bolnikov (79,8 %), za katere imamo podatek o vrednosti FK na drugem pregledu, ima nižjo vrednost kot ob vključitvi, IQR [od –0,9 do –0,1], 7,4 % jih ima nespremenjeno vrednost, le maloštevilnim se vrednost poveča (glej sliko 9).

(33)

- 20 -

4.2.3.4 Porazdelitev bolnikov s čezmerno telesno maso in debelostjo glede na diagnozo PS Znotraj posameznih diagnoz PS nas je zanimalo, koliko bolnikov lahko po standardni klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije opredelimo za čezmerno prehranjene in debele.

Tabela 5. Prikaz čezmerne telesne prehranjenosti glede na diagnozo prehranskega stanja ob vključitvi v raziskavo

Diagnoza prehranskega stanja

Število (N)

Povprečni ITM (kg/m²) [SD]

Čezmerna telesna masa (25 ≤ ITM < 30 [kg/m²])

N (%)

Debelost (ITM ≥ 30 [kg/m²]) N (%)

nPS 59 28,85 [4,3] 29 (49,15) 18 (30,51)

PT 24 26,42 [3,73] 14 (58,3) 4 (16,67)

sarkopenija 42 27,54 [4,6] 30 (68,2) 8 (19,18)

kaheksija 16 24,9 [4,3] 6 (37,5) 2 (12,5)

Rečemo lahko, da višji ITM ne izključuje motnje PS. Največ bolnikov s čezmerno telesno maso in debelih najdemo pri bolnikih z nPS in sarkopenijo. Tudi med kahektičnimi je 50 % takih, ki imajo ITM več kot ali 25 kg/m² (glej tabelo 5).

4.2.4 Predstavitev rezultatov za opis ZPKŽ

V nadaljevanju predstavljamo opis ZPKŽ ob vključitvi in po 6 mesecih. Gre za seštevek točk po vprašalniku FACT-P (glej Metode).

Tabela 6.Opis ZKPŽ ob vključitvi in po 6 mesecih

Seštevek točk vprašalnika FACT-P

Ob vključitvi (n = 141) Po 6 mesecih (n = 94)

povprečje 102,75 112,85

standardni odklon 25 24,59

najnižja vrednost 45,5 37

najvišja vrednost 149,67 151

Glede na rezultate primerjav obeh opisov (glej tabelo 6 ter sliki 10 in 11) lahko rečemo, da se je ZPKŽ pri zdravljenih bolnikih izboljšala. Potrebna pa je previdnost pri interpretaciji, saj so bili bolniki iz drugega vzorca do določene mere selekcionirani – vendar brez našega vpliva.

(34)

- 21 -

Obstaja pomislek, da je verjetnost neudeležbe bolnikov z izhodiščno slabšo ZPKŽ na pregledu po 6 mesecih večja.

Slika 10. Frekvenčna razporeditev ZPKŽ ob vključitvi

Na diagramu vidimo razpršenost. Zanimala nas je tudi frekvenčna razporeditev po 6 mesecih.

Slika 11. Frekvenčna razporeditev ZPKŽ po 6 mesecih pri bolnikih, ki so se udeležili drugega pregleda

Grafično je vzorec nekoliko manj razpršen, večji del bolnikov ima FACT-P nad 100. Nadalje nas je zanimala dinamika meritve ZPKŽ. V naslednjem grafičnem prikazu (glej sliko 12) je razvidna razporeditev razlik vseh bolnikov, za katere smo imeli dostopne podatke drugega pregleda.

(35)

- 22 -

Slika 12. Frekvenčna razporeditev razlik ZPKŽ po 6 mesecih pri bolnikih, ki so se udeležili drugega pregleda

V skupini, za katero smo imeli podatke za ZPKŽ po 6 mesecih, se je pri 37,6 % ocena glede na število zbranih točk po vprašalniku poslabšala, pri 2,2 % ostala nespremenjena, pri večini pa se je izboljšala. Mediana spremembe ZKPŽ pri razpoložljivih je znašala 3,93 točke, IQR [od –6 do 17 točk]. Najbolj poudarjeno pozitivno spremembo smo opisali z izboljšanjem za 61 točk, najizrazitejše poslabšanje pa je utrpel bolnik z izgubo 60 točk (glej sliko 12).

4.3 Proučevanje povezanosti PS in ZKPŽ z metodami inferenčne statistike

V prvem delu prikazujemo rezultate analize povezanosti med različnimi spremenljivkami PS.

Namen tega dela analize je prikazati, ali so različne spremenljivke, s katerimi opisujemo PS, zamenljive (npr. ali lahko namesto informacije o FK zadovoljivo uporabimo informacijo o ITM). Glede na to, da naj bi z vsemi tremi različnimi spremenljivkami (ITM, diagnoza PS in FK) opisovali isto entiteto (PS), nas je ob pričakovani povezanosti zanimala predvsem vrednost mere povezanosti.

V drugem delu smo preverjali vse tri hipoteze oz. proučevali povezanost med ZPKŽ in različnimi spremenljivkami PS v univariatnih in multivariatnih modelih. Kot je opisano (glej Metode), smo v prvem razdelku proučevali povezanost med izhodiščnim PS in izhodiščno ZKPŽ, v drugem razdelku napovedno vrednost izhodiščnega PS za ZKPŽ po 6 mesecih, v tretjem razdelku pa povezanost med PS po 6 mesecih z ZKPŽ po 6 mesecih.

4.3.1 Povezanost med različnimi spremenljivkami PS ob vključitvi

PS torej lahko opišemo kot ITM, kot diagnoze PS ali kot FK. Sledi prikaz, kako je vsaka od teh treh povezana s preostalima dvema.

(36)

- 23 - 4.3.1.1 Povezanost med ITM in diagnozo PS

Slika 13. Izhodiščni ITM glede na izhodiščno diagnozo prehranskega stanja

Na grafičnem prikazu (glej sliko 13) pri diagnozi PT opazimo manjše kršitve normalne porazdelitve, ki pa vseeno niso premočne, da ne bi uporabili testov variance (ANOVA).

Najprej nas je zanimalo, ali z izbranim modelom lahko ugotovimo povezanost med ITM in diagnozo PS (glej sliko 13). Glede na to, da z dvema različnima spremenljivkama opisujemo isto entiteto (PS), je statistično značilna povezanost pričakovana (F = 4,37, p = 0,01). V naslednjem koraku nas je zanimala razlika med posameznimi skupinami. To smo ugotavljali z modelom linearne regresije. Ugotovili smo razmeroma majhne razlike v napovedni vrednosti PS za ITM. Najmanjše razlike v ITM opazimo, če povprečni ITM sarkopeničnih bolnikov primerjamo s povprečnim ITM bolnikov, ki imajo nPS (glej tabelo 7).

Tabela 7.Povezanost med diagnozami prehranskih stanj in indeksom telesne mase (ob vključitvi)

Spremenljivka β 95-% IZ za β p-vrednost PT vs. nPS –2,42 od –4,49 do –0,37 0,02

sarkopenija vs. nPS –1,42 od –3,14 do 0,3 0,11 kaheksija vs. nPS –3,95 od –6,35 do –1,55 <0,01

Z regresijskim modelom diagnoz PS pojasnimo le majhen delež variabilnosti v modelu za ITM;

R² = 6,7 %. Spremenljivki sta šibko povezani.