KOMENTAR SINTEZNIH POSTOPKOV

Eksperimentalni del magistrske naloge je zajemal več različnih enostopenjskih reakcij, s katerimi smo sintetizirali končne spojine. Iz derivatov aminotiazola s karboksilno funkcionalno skupino smo sintetizirali estre 8-13, (zaščita kisline) ter nadaljevali s Sandmeyerjevo reakcijo bromiranja 1-7. S Stillejevim sklapljanjem smo sintetizirali viniltiazole 14-21 in jim odstranili estersko funkcionalno skupino 22-25. Izvedli smo tudi poskus sinteze 2-jodotiazola z uporabo Finkelsteinove reakcije 26.

5.1.1 Komentar sinteze bromotiazolov (spojine 1-7)

Pripravo bromotiazolov iz aminotiazolskih derivatov smo izvedli s Sandmeyerjevo reakcijo bromiranja.

Gre za vsestransko metodo, kjer lahko primarno vez C-N (amino skupino) nadomestimo z drugimi funkcionalnimi skupinami, največkrat halogeni C-X (X = Br, Cl, CF3, OH). O reakcijskem mehanizmu je prvi poročal Sandmeyer leta 1884. Do sedaj je znanih več različnih modifikacij, številne se usmerjajo v razvoj okolju prijaznejših sinteznih postopkov, ki bi proizvedli manj toksičnih produktov.

Sandmeyerjeva reakcija poteka po dvostopenjskem reakcijskem mehanizmu (Slika 17). V prvem koraku pride do pretvorbe amino skupine v diazonijev intermediat ob prisotnosti dušikove (III) kisline. Le ta je nestabilna, zato jo je potrebno pripraviti in situ. Natrijevemu nitritu (NaNO3) smo dodali klorovodikovo kislino (HCl) in nastala je dušikova kislina, ki se v kislih pogojih protonira. Odcepi se voda, nastane NO⁺ kation, ki reagira z aminom v diazonijev ion. Na diazonijevem ionu nato poteče substitucija z različnimi reaktanti. Mi smo uporabili bakrov (II) bromid. Ker poleg anionov v vlogi nukleofilov in izstopajoče N2 skupine sodelujejo še radikali, reakcijo označimo za radikalsko-nukleofilno aromatsko substitucijo.

Reakcijsko zmes je bilo potrebno hladiti, saj višje temperature vodijo v nastanek stranskih produktov.

Iz diazonijeve soli lahko pri visokih temperaturah in ob prisotnosti vode zaradi kompetitivne reakcije nastane alkoholni anion, ki je rdeče barve. Odstranimo ga z ekstrakcijo z vodno raztopino NaOH. Odkrili so, da lahko diazonijeva sol vstopa v stranske reakcije, kjer se protonira ali pa z drugimi radikali tvori biarilni stranski produkt. Nastanek molekularnega dušika zaznamo s tvorbo mehurčkov ob koncu reakcije. ^{(19)(20)(21)(22)}

36

Slika 17: Mehanizem Sandmeyerjeve reakcije; prirejeno po (20).

Sandmeyerjeva reakcija je učinkovita za pripravo arilnih bromidov. Kombinacija bakrovega bromida in dušikove kisline daje namreč dobre izkoristke. ^(23)(20)

Nekatere spojine so nam po izolaciji razpadle na svetlobi in sobni temperaturi. Spojini 2 smo izolirali zelo malo produkta, izkoristek je znašal 14,9 %, saj smo na začetku uporabili samo 1 ekvivalent izhodnih reagentov. Spojina je bila izredno nestabilna, s HPLC metodo nismo zaznali signala, ki bi ji pripadal.

Pri spojini 3 smo prav tako uporabili 1 ekvivalent izhodnih reagentov, zato je bil izkoristek izredno nizek (0,1 %). Spojina je bila čista (91,36 %), a nam je prav tako razpadla. Pri sintezi spojine 4 je bil izkoristek reakcije višji in sicer 52,7 %, saj smo uporabili 1,2 ekvivalenta CuBr2 in terc-butil nitrita. Bila je čista (96,9 %) in stabilna, reakcija je dobro potekla. Spojino 5 smo težje izolirali, vsebnost spojine je znašala 69,7 %. V izolirani reakcijski zmesi je bilo veliko nečistot, zato smo morali kolonsko kromatografijo ponoviti. S tem smo izgubili nekaj produkta, zato je izkoristek znašal 29,3 %. Spojina 6 je bila čista (98,2 %), a smo izolirali malo spojine. Izkoristek je znašal 4,4 %, vzrok za tako malo produkta pripisujemo napačno nastavljeni reakciji. Uporabili smo 1 ekvivalent reagentov, namesto 1,20. Pri

37

spojini 7 smo dobili zelo malo produkta, izkoristek je bil 25,7%. Kar nekaj produkta smo izgubili z izolacijo, saj smo poleg filtracije izvedli še odsesavanje pod tlakom. Naš produkt je bil namreč zelo gost in sama filtracija s filter papirjem ni uspela. Čistost je znašala 95,01 %.

5.1.2 Komentar sinteze estrov (spojine 8-13)

Kislinske derivate tiazolov smo najprej zaščitili, saj imajo karboksilne funkcionalne skupine močan vpliv na potek reakcij. Karboksilne kisline in njihovi derivati reagirajo pretežno kot elektrofili. So slabo reaktivne, a jim kljub temu uvajamo zaščitne skupine, saj lahko reagirajo. Zaradi svoje polarnosti vplivajo na slabšo topnost v organskih topilih, z zaščito pa se temu uspešno izognemo. Za zaščitno skupino je zaželeno, da se enostavno odstrani pod milimi pogoji in da je enostavna in selektivna.

Karboksilne kisline večinoma zaščitimo v obliki estra, v našem primeru smo uporabili metilni ester. Za kislinsko katalizirano pripravo metilnega estra smo uporabili brezvodni metanol ob prisotnosti tionil klorida, močne kisline in segrevali čez noč pri refluksu.

Reakcije zaščite estrov so bile delno uspešne. Pol poskusov sinteze je bilo neuspešnih, zaščita spojin 9, 11 in 12 ni potekla.

Pri derivatih 8, 10 in 13 so reakcije zaščite uspele. Najboljši izkoristek je imela spojina 13 in sicer 70,3

%. Visok izkoristek spojine 13 lahko pripišemo zamenjavi kisline. Namesto tionil klorida smo uporabili 2 ekvivalenta žveplove kisline. Uspešnost selektivnosti reakcije smo zaznali tudi z izredno čistostjo produkta (95,31 %). Tudi spojino 8 smo izolirali čisto in z relativno dobrim izkoristkom (49,5 %).

Karboksilna skupina je bila vezana na mesto bližje dušikovemu atomu. Glavni vzrok neuspešnosti sinteze je možnost razpada izhodnih spojin, zaradi visokih temperatur pri izvedbi reakcij ali uporabe močnih kislin pri sintezi.

5.1.3 Komentar sinteze viniltiazolov (spojine 14-21)

Sinteza vinilov je potekala po postopku Stillejevega sklapljanja. Pri reakcijah sklapljanja dobimo novo vez s pomočjo organokovinskega reagenta in organskega elektrofila, ki za svoje delovanje potrebujeta še kovinski katalizator iz skupine prehodnih elementov (8.-10. skupine) (Slika 18). ⁽²⁴⁾

S Paladijem katalizirano reakcijo nastanka nove vezi so prvi odkrili Kosugi, Shimizu in Migita leta 1977, ime pa je kasneje dobila po raziskovalcu Stilleju, ki jo je opisal.

Slika 18: Stillejeva reakcija, prirejeno po (27).

R¹ je po navadi nenasičena skupina (vinilna, arilna, alilna ali alkinilna,) organski elektrofil R² je skoraj vedno butilna ali metilna skupina, sodelujoče elektrofilne skupine pa so organski halidi (bromidi, jodidi) ali sulfonati. Na paladijeve katalizatorje so pripeti veliki elektrofilni ligandi (trifurilfosfin, trifenilfosfin).

V našem primeru R¹ predstavlja vinilna skupina, R² butilna skupina, X pa bromid. Reakcija poteka pri milih pogojih. Stillejevo sklapljanje v svojem katalitskem ciklu zajema tri glavne korake: oksidativno

38

adicijo, transmetalacijo in reduktivno eliminacijo (kot prikazano na Sliki 19). Ob prisotnosti kositra najprej poteče redukcija do Pd (0), vendar samo v primeru, ko je paladijev katalizator v oksidativnem stanju Pd (II). Paladij v katalitski cikel vstopa v stanju Pd (0). ^(25)(26)

Slika 19: Poenostavljen katalitski cikel Stillejeve reakcije; prirejeno po (27).

Oksidativna adicija (1)

V postopku oksidativne adicije pride do vezave heteroarila-X (X = Br, Cl, I) na Pd (0). Vez med R¹ skupino in heteroatomom X se pretrga in v prehodnem stanju nastaneta dve novi vezi; Pd-R¹ in Pd-X.

Nastali cis izomer zaradi termodinamsko neugodnih razmer izomerizira v trans izomer. Reakcija z alkil halidi vodi v nastanek trans izomera, medtem ko z aril halidi nastanejo pretežno cis izomeri. ^(27)(28)(26) Transmetalacija (2)

Reakcija transmetalacije potrebuje dobro elektronegativno funkcionalno skupino, saj s tem vpliva na boljši elektrofilni karakter Pd (II). ⁽²⁷⁾ V katalitski cikel vstopa nepolarna (nepolarni tributilvinil stanan) molekula kositra (R²-SnBu3), ki se v reakciji substitucije veže na trans izomer Pd (II) in z njim tvori prehodno stanje. Iz reakcije nato izstopi kositrov halid (XSnBu3). ⁽²⁸⁾

Reduktivna eliminacija (3)

Reakcija eliminacije zahteva molekulo Paladija v cis konformaciji. R¹ in R² se s pomočjo paladijevih ligandov preko prehodnega stanja sklopita med seboj. Tako nastane R¹-R² vez, katalizator pa znova vstopi v katalitični cikel.^(27)(28)

Stillejeva reakcija poteka pod blagimi pogoji in prenese vezavo različnih funkcionalnih skupin, zato jo v sintezi pogosto uporabljajo. Daje visoke izkoristke, je stereospecifična in regioselektivna. ⁽¹³⁾ V kemijski reakciji igrajo ključno vlogo organokositrove spojine (stanani). Slednji je bolj reaktiven in izkazuje visoke izkoristke pri višjih temperaturah. Eden izmed najbolj pogostih donorjev vinilne funkcionalne skupine je tributilvinil stanan. Iz reakcije izstopi kot tributilstananski bromid. Organski

39

stanani so odporni na vlago in kisik, kar omogoča reakcijam, da stečejo pod ostrejšimi pogoji. So nepolarne molekule, netopne v vodi. Njihova največja slabost je toksičnost, ki pa pada z daljšanjem alkilne verige (metil stanan je bolj strupen od butil stanana). V visokih deležih jih najdemo v končnem produktu in jih težko očistimo s kolonsko kromatografijo, saj po koloni potujejo z nepolarno mobilno fazo. Kositrovih (stananskih) stranskih produktov se lahko znebimo z uporabo nasičene vodne raztopine KF, ki jo dodamo reakcijski zmesi preden pričnemo s kolonsko kromatografijo. KF reagira s kositrovimi halidi in tvori polimerni tributilkositrov fluorid, ki ga odstranimo s pomočjo filtracije. ^(25)(29)(30)

Kositrovi stranski produkti so nam vedno ostajali v reakcijski zmesi, zaznali smo jih kot sivo-modre lise po orositvi s fosfomolibdatom in segrevanjem z grelno pištolo. Spojinama 14 in 20 nismo uspeli ločiti stranskih od glavnih produktov, zato smo ju zavrgli. Ostalim spojinam 15, 16, 17, 18, 19 in 21 smo uspešno odstranili stanan z dodatkom KF, filtracije preko celita in kolonsko kromatografijo. Nekatere spojine smo s kolonsko kromatografijo čistili dvakrat.

Brezvodni THF je dobro topilo, ki topi tako polarne kot nepolarne učinkovine. ⁽²⁷⁾ Uporabili smo ga pri sintezi spojin 14, 18, 19, 20 in 21. Pri spojinah 15, 16, 17 smo THF zamenjali za 1,4- dioksanom.

Tekom kemijske reakcije je prišlo do nastanka različnih stranskih produktov. To sicer ne nakazuje, da je Stillejeva reakcija slaba, ampak da jo je potrebno izvajati pod strogo nadzorovanimi pogoji. Nastanek stranskih produktov lahko zmanjšamo s spremembami pogojev (temperatura), z uporabo ustreznih ligandov, topil in dodatkov. Z dodatkom bakrovih soli t.i. bakrovim efektom lahko zelo omejimo nastanek stranskih reakcij. Pogosto uporabljajo tudi srebrove in cinkove soli. ^(25)(28)

Homo-sklapljanje stananov ali sklapljanje enakih partnerjev je najpogostejša stranska reakcija. Eden izmed homo sklopljenih produktov nastane pri reakciji organskega stanana s predkataliziranim Paladijem (Pd (II)). Vsak molarni ekvivalent Pd (II) namreč reagira z dvema ekvivalentoma stanana.

Tako pride do nastanka simetričnega produkta. Pd (0) kompleks je občutljiv na zrak, Pd (II) pa v oksidiranem stanju ne izkazuje občutljivosti na kisik. Atmosferski kisik močno spodbudi homo sklapljane s stananom, zato je priporočljivo predhodno prepihovanje reaktorja z Argonom. Pogosto pride do sklapljanja kositra z elektrofili, organske skupine med paladijem in kositrom se zamenjajo in nastanejo kositrovi halidi. ⁽²⁵⁾

Stillejeva kataliza je še vedno reakcija prvega izbora, saj so stanani zelo zanesljivi, cenovno ugodni reagenti in jih lahko uporabimo za kompleksnejše sintezne postopke. Kljub temu se odvijajo izboljšave na področju enantioselektivnosti in toksičnosti. Potencial izkazujejo kositrni reagenti t.i. azastanatrani, ki so manj strupeni, a tudi manj reaktivni. Produkte teh spojin lahko s filtracijo enostavno odstranimo.

(27)

5.1.4 Komentar hidrolize estrov (spojine 22-25)

Najenostavnejša metoda za selektivno odstranitev estrov poteka s pomočjo baze (NaOH) v mešanici organskega topila (dioksan, THF, metanol) in vode. V našem primeru smo estre odstranjevali z uporabo baze NaOH, metanola in vode. Pri spojini 23 in 24 smo namesto 1 ekvivalenta uporabili 2 ekvivalenta baze.

Odličen izkoristek je imela spojina 25 in sicer 93,3 %. Na mestu 4 ima vezano metilno skupino, na mestu 5 pa karboksilno kislino. Spojine nismo uspeli popolnoma očistiti. Zelo dober izkoristek 76,4 % je

40

izkazala spojina 22. Ocetna kislina na mestu 4 je bila dovolj oddaljena od dušika. V primeru spojine 23 z izkoristkom 34,2 % je prišlo do izgub pri sintezi zaradi nestabilnosti tiazolov na bazične pogoje reakcije. Spojini 24 nismo uspeli izolirati čistega produkta.

5.1.5 Komentar poskusa sinteze jodotiazolov (spojina 26)

Poskusno sintezo bromotiazolov smo izvedli z aromatsko Finkelsteinovo reakcijo, ki so jo odkrili v dvajsetem stoletju. Reakcija poteka po principu nukleofilne adicije SN2, kjer pride do izmenjave halogenov s pomočjo katalizatorja bakrovih soli ob prisotnosti kovine prehodnega stanja. V osnovi je Finkelsteinova reakcija značilna za alifatske kloride in bromide, iz katerih nastanejo alifatski jodidi.

Cenejši aril kloridi so manj reaktivni. Reaktivnost aril halidov narašča z večanjem halogenega atoma, saj moč vezi med halogenom in ogljikovim atomom pada. (Cl < Br < I). ^(31)(32) Z bakrom katalizirana reakcija izmenjave halogenov je ravnotežna reakcija. Diamini pospešijo njen proces, NaI v dioksanu pa zagotavlja visoke deleže zamenjanih halogenih atomov. ⁽³³⁾

Reakcija sinteze jodotiazolov nam ni uspela. Na TLC-ju nismo zaznali nobene nove lise, ki bi nakazovala, da je produkt nastal. Reakcijo smo izvedli samo enkrat, z optimizacijo v postopku bi mogoče lahko sintetizirali željen produkt.

41