Oksidativna adicija (1)
V postopku oksidativne adicije pride do vezave heteroarila-X (X = Br, Cl, I) na Pd (0). Vez med R1 skupino in heteroatomom X se pretrga in v prehodnem stanju nastaneta dve novi vezi; Pd-R1 in Pd-X.
Nastali cis izomer zaradi termodinamsko neugodnih razmer izomerizira v trans izomer. Reakcija z alkil halidi vodi v nastanek trans izomera, medtem ko z aril halidi nastanejo pretežno cis izomeri. (27)(28)(26) Transmetalacija (2)
Reakcija transmetalacije potrebuje dobro elektronegativno funkcionalno skupino, saj s tem vpliva na boljši elektrofilni karakter Pd (II). (27) V katalitski cikel vstopa nepolarna (nepolarni tributilvinil stanan) molekula kositra (R2-SnBu3), ki se v reakciji substitucije veže na trans izomer Pd (II) in z njim tvori prehodno stanje. Iz reakcije nato izstopi kositrov halid (XSnBu3). (28)
Reduktivna eliminacija (3)
Reakcija eliminacije zahteva molekulo Paladija v cis konformaciji. R1 in R2 se s pomočjo paladijevih ligandov preko prehodnega stanja sklopita med seboj. Tako nastane R1-R2 vez, katalizator pa znova vstopi v katalitični cikel.(27)(28)
Stillejeva reakcija poteka pod blagimi pogoji in prenese vezavo različnih funkcionalnih skupin, zato jo v sintezi pogosto uporabljajo. Daje visoke izkoristke, je stereospecifična in regioselektivna. (13) V kemijski reakciji igrajo ključno vlogo organokositrove spojine (stanani). Slednji je bolj reaktiven in izkazuje visoke izkoristke pri višjih temperaturah. Eden izmed najbolj pogostih donorjev vinilne funkcionalne skupine je tributilvinil stanan. Iz reakcije izstopi kot tributilstananski bromid. Organski
39
stanani so odporni na vlago in kisik, kar omogoča reakcijam, da stečejo pod ostrejšimi pogoji. So nepolarne molekule, netopne v vodi. Njihova največja slabost je toksičnost, ki pa pada z daljšanjem alkilne verige (metil stanan je bolj strupen od butil stanana). V visokih deležih jih najdemo v končnem produktu in jih težko očistimo s kolonsko kromatografijo, saj po koloni potujejo z nepolarno mobilno fazo. Kositrovih (stananskih) stranskih produktov se lahko znebimo z uporabo nasičene vodne raztopine KF, ki jo dodamo reakcijski zmesi preden pričnemo s kolonsko kromatografijo. KF reagira s kositrovimi halidi in tvori polimerni tributilkositrov fluorid, ki ga odstranimo s pomočjo filtracije. (25)(29)(30)
Kositrovi stranski produkti so nam vedno ostajali v reakcijski zmesi, zaznali smo jih kot sivo-modre lise po orositvi s fosfomolibdatom in segrevanjem z grelno pištolo. Spojinama 14 in 20 nismo uspeli ločiti stranskih od glavnih produktov, zato smo ju zavrgli. Ostalim spojinam 15, 16, 17, 18, 19 in 21 smo uspešno odstranili stanan z dodatkom KF, filtracije preko celita in kolonsko kromatografijo. Nekatere spojine smo s kolonsko kromatografijo čistili dvakrat.
Brezvodni THF je dobro topilo, ki topi tako polarne kot nepolarne učinkovine. (27) Uporabili smo ga pri sintezi spojin 14, 18, 19, 20 in 21. Pri spojinah 15, 16, 17 smo THF zamenjali za 1,4- dioksanom.
Tekom kemijske reakcije je prišlo do nastanka različnih stranskih produktov. To sicer ne nakazuje, da je Stillejeva reakcija slaba, ampak da jo je potrebno izvajati pod strogo nadzorovanimi pogoji. Nastanek stranskih produktov lahko zmanjšamo s spremembami pogojev (temperatura), z uporabo ustreznih ligandov, topil in dodatkov. Z dodatkom bakrovih soli t.i. bakrovim efektom lahko zelo omejimo nastanek stranskih reakcij. Pogosto uporabljajo tudi srebrove in cinkove soli. (25)(28)
Homo-sklapljanje stananov ali sklapljanje enakih partnerjev je najpogostejša stranska reakcija. Eden izmed homo sklopljenih produktov nastane pri reakciji organskega stanana s predkataliziranim Paladijem (Pd (II)). Vsak molarni ekvivalent Pd (II) namreč reagira z dvema ekvivalentoma stanana.
Tako pride do nastanka simetričnega produkta. Pd (0) kompleks je občutljiv na zrak, Pd (II) pa v oksidiranem stanju ne izkazuje občutljivosti na kisik. Atmosferski kisik močno spodbudi homo sklapljane s stananom, zato je priporočljivo predhodno prepihovanje reaktorja z Argonom. Pogosto pride do sklapljanja kositra z elektrofili, organske skupine med paladijem in kositrom se zamenjajo in nastanejo kositrovi halidi. (25)
Stillejeva kataliza je še vedno reakcija prvega izbora, saj so stanani zelo zanesljivi, cenovno ugodni reagenti in jih lahko uporabimo za kompleksnejše sintezne postopke. Kljub temu se odvijajo izboljšave na področju enantioselektivnosti in toksičnosti. Potencial izkazujejo kositrni reagenti t.i. azastanatrani, ki so manj strupeni, a tudi manj reaktivni. Produkte teh spojin lahko s filtracijo enostavno odstranimo.
(27)
5.1.4 Komentar hidrolize estrov (spojine 22-25)
Najenostavnejša metoda za selektivno odstranitev estrov poteka s pomočjo baze (NaOH) v mešanici organskega topila (dioksan, THF, metanol) in vode. V našem primeru smo estre odstranjevali z uporabo baze NaOH, metanola in vode. Pri spojini 23 in 24 smo namesto 1 ekvivalenta uporabili 2 ekvivalenta baze.
Odličen izkoristek je imela spojina 25 in sicer 93,3 %. Na mestu 4 ima vezano metilno skupino, na mestu 5 pa karboksilno kislino. Spojine nismo uspeli popolnoma očistiti. Zelo dober izkoristek 76,4 % je
40
izkazala spojina 22. Ocetna kislina na mestu 4 je bila dovolj oddaljena od dušika. V primeru spojine 23 z izkoristkom 34,2 % je prišlo do izgub pri sintezi zaradi nestabilnosti tiazolov na bazične pogoje reakcije. Spojini 24 nismo uspeli izolirati čistega produkta.
5.1.5 Komentar poskusa sinteze jodotiazolov (spojina 26)
Poskusno sintezo bromotiazolov smo izvedli z aromatsko Finkelsteinovo reakcijo, ki so jo odkrili v dvajsetem stoletju. Reakcija poteka po principu nukleofilne adicije SN2, kjer pride do izmenjave halogenov s pomočjo katalizatorja bakrovih soli ob prisotnosti kovine prehodnega stanja. V osnovi je Finkelsteinova reakcija značilna za alifatske kloride in bromide, iz katerih nastanejo alifatski jodidi.
Cenejši aril kloridi so manj reaktivni. Reaktivnost aril halidov narašča z večanjem halogenega atoma, saj moč vezi med halogenom in ogljikovim atomom pada. (Cl < Br < I). (31)(32) Z bakrom katalizirana reakcija izmenjave halogenov je ravnotežna reakcija. Diamini pospešijo njen proces, NaI v dioksanu pa zagotavlja visoke deleže zamenjanih halogenih atomov. (33)
Reakcija sinteze jodotiazolov nam ni uspela. Na TLC-ju nismo zaznali nobene nove lise, ki bi nakazovala, da je produkt nastal. Reakcijo smo izvedli samo enkrat, z optimizacijo v postopku bi mogoče lahko sintetizirali željen produkt.
41
5.2 REZULTATI BIOKEMIJSKEGA TESTIRANJA
V Tabeli 5 so prikazani rezultati biokemijskega testiranja sintetiziranih končnih spojin.
Z rezidualno aktivnostjo (RA) smo določili zaviralno delovanje spojin na MurA encimu iz E. coli.
Rezidualna aktivnost nam pove, koliko encima ostane aktivnega po vezavi zaviralca. Določali smo jo pri koncentraciji 500 µM in po 30 minutni predinkubaciji z encimom. Nižja kot je RA, manjša je aktivnost encima, učinkoviteje ga spojina zavre.
Spojinam, ki so encim dobro zavrle (RA < 50 %), smo določili še jakost zaviranja, ki smo jo ovrednotili z vrednostjo IC50. Ta parameter predstavlja koncentracijo spojine pri kateri je zavrte 50 % aktivnosti encima. Določili smo še Hillov koeficient, ki nam pove, koliko molekul zaviralca se veže na en MurA encim. Kadar je Hillov koeficient večji od ena 1, vezava prve molekule zaviralca poveča afiniteto druge molekule zaviralca. Vezava molekule zaviralca pa zmanjša afiniteto vezave za drugo molekulo v primeru, da je Hillov koeficient manjši od 1. Želimo si, da je Hillov koeficient blizu 1, saj ima MurA encim samo eno aktivno mesto, kamor se lahko zaviralec veže. Vse sintetizirane spojine izkazujejo najmanj 10x šibkejše zaviralno delovanje od fosfomicina (IC50 = 8,8 µM) (1) .
Od devetnajstih testiranih spojin jih šest ni izkazalo nobene aktivnosti na E. coli MurA , to so spojine 4, 6, 8, 9, 13 in 17. Rezidualna aktivnost spojin je znašala med 84 in 100 % pri koncentraciji spojine 500 µM. Vse te spojine, razen spojina 17 imajo na mestu 2 v tiazolnem obroču vezano bromidno funkcionalno skupino, na mestu 4 in 5 pa so vezani karboksilati.
Spojini 3 IC50 vrednosti nismo uspeli določiti, saj je po nekaj dneh na sobni temperaturi razpadla.
Spojine 15, 18, 19, 21, 22 in 25 so zmerno zavirale encim MurA pri koncentraciji 500 µM, vrednosti so znašale med 7 % in 78 %. Spojine so derivati vinil tiazolov in izkazujejo nižje vrednosti RA kot bromotiazoli, ki niso izkazali nobene aktivnosti na MurA encimu. Na četrtem in petem mestu tiazolnega obroča imajo vezane različne funkcionalne skupine. Spojina 15 z RA 36 % ima na mestu štiri vezan etilni acetat, spojina 18 z RA 59 % pa ima na mestu štiri vezan etilni ester. Spojina 19 z RA 59 % ima na petem mestu vezan metilni karboksilat, spojina 21 z RA 7 % ima na četrtem mestu vezano metilno skupino, na mestu pet pa etil karboksilat. Spojina 22 z RA 78 % ima na drugem mestu tiazolnega obroča vezan bromid in na mestu štiri ocetno kislino. Zadnja testirana spojina 25 ima na mestu štiri vezano metilno skupino, na mestu pet pa karboksilno kislino. Kljub elektrofilnemu značaju vinilne skupine so bili rezultati slabši, kar lahko pripišemo vezanim karboksilnim kislinam in karboksilatom.
Šestim zeleno obarvanim spojinam 2, 5, 7, 11, 16 in 23 je RA znašala pod 50 %, zato smo jim določili tudi jakost zaviralnega delovanja (IC50). Spojinam 2, 5, 7 in 11 sta skupni dve funkcionalni skupini in sicer bromid na drugem mestu tiazolnega obroča ter metil oziroma etil acetat na četrtem mestu obroča.
Izmed teh spojin je najmočnejše zaviralno delovanje imela spojina 2 (IC50 = 85 µM), s terc-butilno elektron donorsko skupino na mestu štiri in elektron akceptorskim bromom na drugem vezavnem mestu.
Hillov koeficient spojine 2 je znašal 1,2, kar pomeni, da je bližje 1 in se je samo ena molekula zaviralca specifično vezala v aktivno mesto encima. Dobro zaviralno delovanje je izkazala tudi spojina 11 (IC50
= 141 µM) z metilno skupino na mestu štiri in karboksilno kislino vezano na mestu 5. IC50 je imela v srednjem mikromolarnem območju, Hillov koeficient je bil bližje 2 (H = 1,7), zato je encim MurA
42
zavirala bolj nespecifično. Spojini 5 (IC50 = 217 µM) in 7 (IC50 = 302 µM) sta si strukturno zelo podobni.
Razlikujeta se v funkcionalni skupini na mestu štiri. Pri spojini 5 nastopa etilacetat, pri spojini 7 pa je na to mesto vezan metilacetat. Obe spojini sta izkazovali IC50 v višjih mikromolarnih območjih. Hillov koeficient spojine 7 je znašal 1.2, kar pomeni, da je specifično zavirala encim MurA. Pri spojini 5 je bil Hillov koeficient bližje 2 (1.6), zato je manj specifično zavirala encim.
Iz rezultatov lahko sklepamo, da na bromotiazolni obroč vezane funkcionalne skupine pomembno vplivajo na jakost zaviralnega delovanja. Metil in etil acetat, metilna in terc-butilna skupina z zmanjšanjem elektronske gostote povečajo elektrofilnost bromidne skupine. Zaradi tega lažje potekajo nukleofilne reakcije s cisteinom, ki je prisoten v aktivnem mestu encima MurA. Halogeni reagirajo v reakciji aromatske nukleofilne substitucije, vinilna skupina pa po mehanizmu nukleofilne adicije.
Najmočnejše zaviralno delovanje je izkazala spojina 23 (IC50 = 70 µM) s Hillovim koeficientom 1.4 in RA 0 %. Na drugem vezavnem mestu tiazolnega obroča ima vezan vinil, na mestu štiri pa karboksilno kislino. Spojina 16 (IC50 = 471 µM) z RA 50 %, vinilom na mestu dva in etilnim karboksilatom na mestu štiri je izkazala dobro zaviralno delovanje. Hillov koeficient je znašal 1,2. Iz rezultatov zagotovo lahko sklepamo, da so vinil tiazoli bolj elektrofilni kot bromotiazoli in močneje zavirajo encim MurA, saj lažje reagirajo s cisteinom v aktivnem mestu po principu nukleofilne adicije.
Tabela 5: Rezultati biokemijskega testiranja sinteznih spojin: zeleno obarvane so izkazale najmočnejše zaviralno delovanje (RA < 50 %), z belo pa so obarvane spojine s slabšim zaviralnim delovanjem (RA
> 50 %).
43
5 16 % IC50 = 217 µM 1,6
6 88 % / /
7 38 % IC50 = 302 µM 1,2
8 100 % / /
9 92 % / /
11 10 % IC50 = 141 µM 1,7
13 100 % / /
22 78 % / /
15 36 % / /
16 50 % IC50 = 471 µM 1,2
44
17 85 % / /
23 0 % IC50 = 70 µM 1,4
18 59 % / /
19 59 % / /
21 7 % / /
25 16 % / /
45
6 SKLEP
V sklopu magistrske naloge smo sintetizirali nove zaviralce MurA encima z namenom, da bi ugotovili ali lahko z vezavo bromidnih in vinilnih funkcionalnih skupin izboljšamo zaviralno aktivnost že poznanih tiazolnih derivatov. Z biokemijskim testiranjem smo nato preverili povezavo med strukturo in delovanjem naših sintetiziranih spojin. Izhajali smo iz komercialno dostopnih spojin 2-aminotiazolov, iz katerih smo sintetizirali 2-bromotiazolne derivate. Sledila je sinteza 2-viniltiazolov in neuspešen poskus sinteze 2-jodotiazola.
Na Fakulteti za farmacijo smo ugotavljali, kako s substitucijo različnih elektron akceptorskih skupin na tiazolnem obroču izboljšamo zaviralno delovanje spojin na E. coli MurA. Na mesto 2 na tiazolu smo vezali brom in vinil in določali rezidualno aktivnost in vrednosti IC50. Ugotovili smo, da tako vinilna kot bromidna funkcionalna skupina ustrezno zavirata MurA encim. (14)
Pri sintezi 2-bromotiazolov smo reakcijo po prvem poskusu sinteze modificirali in povišali količine dodanih reagentov z namenom, da bi izolirali večje količine produkta. Izkoristki reakcije so bili kljub temu nizki (med 0,1% in 52,7 %). Sintetizirane spojine so s časom razpadle na sobni temperaturi.
Izkoristki reakcij 2-viniltiazolov so bili relativno nizki med 25 in 43 %. Izolacija vinilnih čistih produktov je bila otežena zaradi organokositrovih spojin, ki smo jih v produktni zmesi dokazali z oroševanjem z ninhidrinom.
Rezultati biokemijskega testiranja prikazujejo 6 sintetiziranih spojin (2, 5, 7, 11, 16, 23), ki zavirajo encim MurAEC v nizkem mikromolarnem območju in imajo rezidualno aktivnost nižjo od 50 % pri koncentraciji 500 µM. Najmočnejše delovanje je izkazala spojina 23 (IC50 = 70 µM) z elektrofilnim vinilom na mestu 2 in karboksilno kislino na mestu 4. Sledi ji spojina 2 (IC50 = 85 µM) z elektron akceptorskim -Br na mestu 2 in terc-butilno skupino na mestu 4. Spojina 11 (IC50 = 141 µM) z -Br na mestu 2, -CH3 na mestu 4 in karboksilno kislino ma mestu 5 je izkazala dobro zaviralno delovanje, prav tako spojina 5 (IC50 = 217 µM in RA 16 %) z -Br na mestu 2 in etil acetatom na mestu 4, spojina 7 (IC50
= 302 µM in 38 % RA) z -Br na mestu 2 in metil acetatom na mestu 4 in spojina 16 (IC50 = 471 µM in RA 50 %) z vinilom na mestu 2 in etil karboksilatom na mestu 4. Spojinam smo določili tudi Hillov koeficient, ki je pri spojinah 2, 7, 16 in 23 znašal med 1,2 in 1,4, kar pomeni, da se je v aktivno mesto encima vezala samo ena molekula zaviralca.
Iz biološkega testiranja in vrednosti IC50 lahko sklepamo, da so najuspešneje zaviralno delovanje izkazali vinilni derivati tiazolov, med njimi najmočnejšega spojina 23. Njihova RA je bila manjša (pod 78 %) kot pri večini sintetiziranih bromidnih derivatov, zato sklepamo, da so vinili bolje zavirali encim kot bromidi. Na zaviranje encima so ugodno vplivale funkcionalne skupine, ki so povečale elektrofilnost na mestu 2 vezanega vinila in broma. Ravno zaradi teh skupin (metilnega in etilnega acetata, metila in terc-butila) so določeni bromidni tiazoli učinkovito zavirali encim, najmočneje spojina 2.
Nekatere spojine, ki smo jih sintetizirali v okviru magistrske naloge, so pokazale dobro zaviranje encima MurA. V prihodnosti bo potrebna optimizacija kemijskih reakcij, ki bodo omogočile čistejše produkte in večje izkoristke. Spojini 23 in 2 predstavljata dobro izhodišče za razvoj in optimizacijo močnejših in v prihodnosti selektivnejših zaviralcev encima MurA.
46
7 LITERATURA
1.
Lemke DAWTL. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry (Text Only) 6th (Sixth) Edition byT. L. Lemke,D. A. Williams. 6th edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
2.
Anon. Rang & Dale’s Pharmacology - 8th Edition.3. Penchovsky R, Traykovska M. Designing drugs that overcome antibacterial resistance: where do we stand and what should we do? Expert Opinion on Drug Discovery 2015; 10(6): 631–650.
4. PhD PRM, PhD KSR, MD MAP. Medical Microbiology. 8th edition. Philadelphia, PA:
Elsevier, 2015.
5. Patrick GL. An Introduction to Medicinal Chemistry. 5th edition. Oxford: Oxford University Press, 2013.
6. Thomas G. Fundamentals of Medicinal Chemistry. 1st edition. New York, N.Y: Wiley-Blackwell, 2003.
7. Otten C, Brilli M, Vollmer W, Viollier PH, Salje J. Peptidoglycan in obligate intracellular bacteria. Molecular Microbiology 2018; 107(2): 142–163.
8. Proteomics C. Peptidoglycan Structure Analysis. Creative Proteomics.
9. Shaku M, Ealand C, Matlhabe O, Lala R, Kana BD. Peptidoglycan biosynthesis and remodeling revisited. Advances in Applied Microbiology 2020; 112: 67–103.
10. Falagas ME, Vouloumanou EK, Samonis G, Vardakas KZ. Fosfomycin. Clinical Microbiology Reviews 2016; 29(2): 321–347.
11. Barreteau H, Kovac A, Boniface A, Sova M, Gobec S, Blanot D. Cytoplasmic steps of peptidoglycan biosynthesis. FEMS microbiology reviews 2008; 32(2): 168–207.
12.
Díez-Aguilar M, Cantón R. New microbiological aspects of fosfomycin. Revista Espanola DeQuimioterapia: Publicacion Oficial De La Sociedad Espanola De Quimioterapia 2019; 32 Suppl
1: 8–18.
47
13.
Hrast M, Sosič I, Sink R, Gobec S. Inhibitors of the peptidoglycan biosynthesis enzymesMurA-F. Bioorganic Chemistry 2014; 55: 2–15.
14.
Keeley A, Ábrányi-Balogh P, Hrast M, Imre T, Ilaš J, Gobec S, Keserű GM. Heterocyclicelectrophiles as new MurA inhibitors. Archiv Der Pharmazie 2018; 351(12): e1800184.
15. El Zoeiby A, Sanschagrin F, Levesque RC. Structure and function of the Mur enzymes:
development of novel inhibitors. Molecular Microbiology 2003; 47(1): 1–12.
16. Gautam A, Rishi P, Tewari R. UDP-N-acetylglucosamine enolpyruvyl transferase as a potential target for antibacterial chemotherapy: recent developments. Applied Microbiology and Biotechnology 2011; 92(2): 211–225.
17. Silver LL. Fosfomycin: Mechanism and Resistance. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 2017; 7(2).
18. Michalopoulos AS, Livaditis IG, Gougoutas V. The revival of fosfomycin. International journal of infectious diseases: IJID: official publication of the International Society for Infectious Diseases 2011; 15(11): e732-739.
19. Mo F, Qiu D, Zhang Y, Wang J. Renaissance of Sandmeyer-Type Reactions: Conversion of Aromatic C–N Bonds into C–X Bonds (X = B, Sn, P, or CF3). Accounts of Chemical Research 2018; 51(2): 496–506.
20. Anon. sandmeyer.doc.pdf.
21. Nonhebel DC, Waters WA. A study of the mechanism of the Sandmeyer reaction. Proceedings of the Royal Society of London. Series A. Mathematical and Physical Sciences 1957;
242(1228): 16–27.
22. Liu Q, Sun B, Liu Z, Kao Y, Dong B, Jiang S-D, Li F, Liu G, Yang Y, Mo F. A General
Electrochemical Strategy for Sandmeyer Reaction. Chemical Science 2018; 9.
48
23. Urch CJ. 2.12 - Vinyl and Aryl Halides. Pp. 605–633 in Katritzky AR, Meth-Cohn O, Rees CW (eds). Comprehensive Organic Functional Group Transformations. Oxford: Elsevier Science, 1995.
24. Nolan SP, Navarro O. C–C Bond Formation by Cross-Coupling☆. P. in Reference Module in Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering. Elsevier, 2013.
25. Farina V, Krishnamurthy V, Scott WJ. The Stille Reaction. Pp. 1–652 in Organic Reactions.
American Cancer Society, 2004.
26.
García-Melchor M, Braga AAC, Lledós A, Ujaque G, Maseras F. Computational perspectiveon Pd-catalyzed C-C cross-coupling reaction mechanisms. Accounts of Chemical Research 2013; 46(11): 2626–2634.
27.
Cordovilla C, Bartolomé C, Martínez-Ilarduya JM, Espinet P. The Stille Reaction, 38 YearsLater. ACS Catalysis 2015; 5(5): 3040–3053.
28. Espinet P, Echavarren AM. The mechanisms of the Stille reaction. Angewandte Chemie (International Ed. in English) 2004; 43(36): 4704–4734.
29. Stille JK. The Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organotin Reagents with Organic Electrophiles [New Synthetic Methods (58)]. Angewandte Chemie International Edition in English 1986; 25(6): 508–524.
30. Denmark SE, Butler CR. Palladium- (and nickel-) catalyzed vinylation of aryl halides.
Chemical Communications 2008; (1): 20–33.
31. Casitas A, Ribas X. Aromatic/Vinylic Finkelstein Reaction. Pp. 239–251 in Copper-Mediated Cross-Coupling Reactions. John Wiley & Sons, Ltd, 2013.
32. Evano G, Nitelet A, Thilmany P, Dewez DF. Metal-Mediated Halogen Exchange in Aryl and Vinyl Halides: a Review. Frontiers in Chemistry 2018; 6: 114.
33. Klapars A, Buchwald SL. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic
Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society 2002; 124(50): 14844–14845.
49
PRILOGE
Priloga I: Seznam oznak vzorcev s strukturno formulo in oznako spojine.
Oznaka vzorca Strukturna formula Oznaka spojine
HJK-1 1a in 1b
HJK-2 2
HJK-3 3
HJK-4 4
HJK-5 5
HJK-6 6
HJK-7 8
HJK-8 9
HJK-9a 7
HJK-9 10
HJK-10 14
50
HJK-11 15
HJK-12 22
HJK-13 16
HJK-18 26
HJK-19 11
HJK-20 12
HJK-21 17
HJK-22 18
HJK-23 13
HJK-24 19
HJK-25 23
HJK-26 20
51
HJK-28 24
HJK-29 21
HJK-30 25