SUROVINE ZA IZDELAVO OGRODNIH TABLET

3. MATERIALI IN METODE

3.1. MATERIALI

3.1.1. SUROVINE ZA IZDELAVO OGRODNIH TABLET

• KARVEDILOL (1-(9H-karbazol-4-iloksi)-3-[[2-(2metoksifenoksi)etil]amino]propan-2-ol; doniran s strani Krke d.d., Novo mesto, Slovenija): modelna zdravilna učinkovina.

Karvedilol je neselektivni zaviralec β-receptorjev (β-bloker) z vazodilatornim delovanjem. Znižuje arterijski krvni tlak, zmanjšuje srčno frekvenco in minutni volumen srca. Glede na BCS klasifikacijo ga uvrščamo v skupino zdravilnih učinkovin z dobro permeabilnostjo in slabo topnostjo (skupina II). Gre za šibko bazo s pKa vrednostjo 7,8 (44).

• HPMC K4M (hidroksipropilmetil celuloza, hipromeloza; METHOCEL™ K4X Premium, Dow Chemical Company, ZDA): polimerni nosilec.

HPMC je delno O-metilirana in O-(2-hidroksipropilirana) celuloza. Je linearen, neionski, kemijsko inerten ter higroskopen polimer z visoko viskoznostjo.

Najpogosteje se nahaja v obliki belega ali bež prahu oziroma granulata.

V farmacevtskih izdelkih ima HPMC različne funkcije, ki so povezane z molskimi masami in deleži substitucije z metoksi in hidroksipropoksi skupinami. Tako se uporablja kot zgoščevalo v tekočih farmacevtskih oblikah ali pa v primeru nižjih molskih mas, ki zagotavljajo vodotopnost, kot vezivo pri granuliranju ali oblaganju

Slika 9: Strukturna formula karvedilola (43).

trdnih farmacevtskih oblik. HPMC z višjimi molskimi masami, ki v vodi nabrekajo oziroma tvorijo visokoviskozne koloidne raztopine ali gele, se uporabljajo pri izdelavi hidrofilnih dostavnih sistemov s prirejenim sproščanjem. Zaradi svoje enostavne uporabe, široke dostopnosti ter dobre kompatibilnosti oziroma inertnosti je HPMC eden izmed najpogosteje uporabljenih polimernih nosilcev (45, 46).

• LAKTOZA MONOHIDRAT 200 M (Lactochem® Fine Powder, DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co. KG, Nemčija): polnilo.

Laktoza ali mlečni sladkor je disaharid glukoze in galaktoze. Laktoza monohidrat je kristalinična oblika laktoze. Nahaja se lahko v dveh kristalnih oblikah bodisi kot α-laktoza bodisi kot β-α-laktoza. Prevladuje uporaba α-laktoze monohidrata, ki ob segrevanju preide v brezvodno obliko. Nastala laktoza je običajno bel prah s sladkim okusom. V vodi se hitro raztopi, je nehigroskopna in relativno inertna. V farmaciji se najpogosteje uporablja kot polnilo (47).

• MCC KG-802 (mikrokristalna celuloza; CEOLUS^TM, Asahi Kasei Corporation, Japonska): polnilo.

MCC je čiščena in delno depolimerizirana celuloza. Nahaja se v obliki drobnega belega prahu. Je inerten, higroskopen, v vodi netopen polimer sestavljen iz glukoznih enot.

Zaradi dobrih kompresibilnostnih lastnosti se v farmaciji najpogosteje uporablja kot polnilo ali suho vezivo pri izdelavi trdnih farmacevtskih oblik (48).

• MAGNEZIJEV STEARAT (FACI SpA, Carasco (GE), Italija): antiadheziv, pravo drsilo, mazivo.

Magnezijev stearat je bel v vodi netopen prah. Zmesi za tabletiranje ga dodajamo v zaključnih fazah pred samim tabletiranjem, in sicer z namenom zmanjšanja trenja med delci tabletne zmesi in steno matrične vdolbine med tabletiranjem. Poleg tega pa magnezijev stearat prepreči tudi lepljenje zmesi za tabletiranje na pečate tabletirke (49).

• KOLOIDNI SILICIJEV DIOKSID (Aerosil® 200, Evonik Resource Efficiency GmbH, Nemčija): pravo drsilo.

Koloidni silicijev dioksid se nahaja v obliki lahkega prahu bele barve. Uporablja se kot pravo drsilo, ki ga zmesi prahov ali granulatu dodamo pred samim procesom tabletiranja z namenom izboljšanja njihovih pretočnih lastnosti (49).

20 3.1.2. SUROVINE ZA IZVEDBO ANALIZ

• KARVEDILOL STANDARD: vsebnost: 99,9 %; LOT: KF787; doniran s strani Krke d.d., Novo mesto, Slovenija

• METANOL (CH3OH): čistost ≥ 99,8 %; J. T. Baker, Nizozemska

• NATRIJEV ACETAT TRIHIDRAT (NaC2H3O2 x 3H2O): čistost ≥ 99,5 %;

Honeywell Fluka, Nemčija

• OCETNA KISLINA, KONCENTRIRANA (CH3COOH): J. T. Baker, Nizozemska

• FOSFORJEVA(V) KISLINA (H3PO4): čistost ≥ 85,0 %; Merck, Nemčija

• TRIETILAMIN (N, N-dietiletanamin, C6H15N): čistost ≥ 99,5 %; Sigma-Aldrich, Belgija

• ACETONITRIL (CH3CN): čistost ≥ 99,9 %; J. T. Baker, Nizozemska

• PREČIŠČENA VODA: Krka d.d., Novo mesto, Slovenija

3.2. METODE

3.2.1. METODE UPORABLJENE ZA IZDELAVO OGRODNIH TABLET Tabela I: Sestava ogrodne tablete.

3.2.1.1. Priprava zmesi za kompaktiranje

Faza procesa Uporabljena oprema in aparature TEHTANJE SUROVIN • tehtnica (Mettler Toledo, Švica)

SEJANJE SUROVIN • ročni siti z velikostjo 0,6 mm in 0,8 mm HOMOGENIZACIJA ZMESI

PRAHOV

• PE vrečka

• 50 L kontejner (Brinox d.o.o., Slovenija)

Surovina Masni delež (%)

Karvedilol 15

HPMC K4M 25

Laktoza monohidrat 200 M / MCC KG-802 58,4

Magnezijev stearat 1,3

Koloidni silicijev dioksid 0,3

Prva faza je zajemala tehtanje surovin ter pripravo zmesi za kompaktiranje. Karvedilol, HPMC ter izbrano polnilo (laktoza ali MCC) smo presejali skozi sito z velikostjo odprtin 0,8 mm, magnezijev stearat pa skozi sito z velikostjo odprtin 0,6 mm. V PE vrečki smo zmešali karvedilol in HPMC. V 50 L kontejnerski mešalnik smo dali del laktoze ali MCC, zmes karvedilola in HPMC ter preostali del laktoze ali MCC. Zmes smo v kontejnerju mešali 18 min pri hitrosti 17 RPM. Magnezijev stearat smo v PE vrečki zmešali z manjšim delom pripravljene zmesi ter jo ponovno dodali v kontejnerski mešalnik in mešali dodatni 2 min pri hitrosti 17 RPM.

3.2.1.2. Izdelava kompaktatov

Faza procesa Uporabljena oprema in aparature KOMPAKTIRANJE • kompaktor (Fitzpatrick IR 220 Chilsonator,

ZDA)

Druga faza je zajemala kompaktiranje. Pripravljeno zmes smo stresli v kompaktor ter jo kompaktirali pri predpisanih procesnih parametrih:

• Sila stiskanja: 70 bar

• Velikost reže med kompresijskima valjema: 0,7 mm

• Hitrost horizontalnega vijaka: 20 RPM

• Hitrost vertikalnega vijaka: 200 RPM

• Hitrost kompresijskih valjev: 5 RPM

3.2.1.3. Priprava granulata

Faza procesa Uporabljena oprema in aparature MLETJE KOMPAKTATA • konični mlin (U10, Quadro Comil, Kanada)

• oscilacijski mlin (Frewitt MGI-400, Švica)

• kladivar (Frewitt HammerWitt-3, Švica)

Tretja faza je zajemala mletje nastalega kompaktata pri predpisanih pogojih z uporabo predpisanih mlinov.

1. Sklop: DoE: VPLIV RAZLIČNIH PARAMETROV SEJANJA NA PARTIKULATNE LASTNOSTI GRANUL IN SPROŠČANJE

S pomočjo programske opreme DesignExpert® 12.0.3.0 (Stat-Ease, Inc., ZDA) smo izvedli D-optimalni faktorski načrt s štirimi kategoričnimi spremenljivkami z različnim številom nivojev. Kategorično spremenljivko polnilo smo uporabili na dveh nivojih, in sicer MCC ter laktoza. Kategorična spremenljivka mlin je zajemala tri nivoje: konični mlin (Comil), oscilacijski mlin (Frewitt) ter mlin kladivar. Tretjo kategorično spremenljivko je predstavljala velikost uporabljene mreže za mletje. Ta spremenljivka je zajemala dva nivoja, in sicer 0,8 mm in 1,0 mm. Četrta kategorična spremenljivka je bila hitrost mletja, ki pa smo jo uporabili na treh nivojih, in sicer minimalna hitrost, srednja hitrost in maksimalna hitrost mletja. Program preko svojih algoritmov predlaga izbor optimalnega načrta poskusov, da bomo z minimalnim številom poskusov dosegli največjo napovedno moč. V ta namen smo pripravili vzorce od LP-03 do LP-23 (Tabela II).

Tabela II: Vzorci pripravljenih granulatov (1. sklop).

VZOREC POLNILO MLIN MREŽA ZA

2. Sklop: VPLIV STROJA ZA MLETJE NA SPROŠČANJE Z MINIMIZACIJO VPLIVA PSD

Tabela III: Deleži uporabljenih frakcij za pripravo zmesi za tabletiranje (2. sklop).

Velikost delcev granulata (μm) Delež uporabljene frakcije (%)

710 - 1000 5

500 - 710 10

250 - 500 30

125 - 250 35

71 - 125 20

Tabela IV: Vzorci pripravljenih granulatov (2. sklop).

VZOREC POLNILO MLIN MREŽA ZA

3.2.1.4. Priprava zmesi za tabletiranje

Faza procesa Uporabljena oprema in aparature HOMOGENIZACIJA ZMESI ZA

TABLETIRANJE

• PE vrečka

• 6 L bikonični mešalnik (Utris d.o.o., Slovenija)

Četrta faza je zajemala pripravo zmesi za tabletiranje. Magnezijev stearat in koloidni silicijev dioksid smo presejali skozi sito z velikostjo odprtin 0,6 mm. Granulatu smo v bikoničnem mešalniku dodali triturat magnezijevega stearata in triturat koloidnega silicijevega dioksida. Zmes smo mešali 1 min pri hitrosti 32 RPM.

24 3.2.1.5. Tabletiranje

Faza procesa Uporabljena oprema in aparature TABLETIRANJE • rotirka Kilian Pressima (IMA, Nemčija)

Zadnja faza izdelave ogrodnih tablet je vključevala proces tabletiranja. Izvedli smo ga s pomočjo rotirke. Uporabili smo pečate z dimenzijami 11 mm x 5,5 mm. Ciljana masa tablet je bila 166,7 mg, ciljana trdnost pa 80 N.

3.2.2. METODE UPORABLJENE ZA IZVEDBO ANALIZ 3.2.2.1. Določanje velikosti delcev granulata

Metoda Uporabljena oprema in aparature

DOLOČANJE VELIKOSTI

DELCEV GRANULATA

1. Sejalna analiza:

• Stresalnik PrüfsiebJel 200 (Hosokawa, Nemčija)

• sita z velikostjo odprtin: 71 μm, 125 μm, 250 μm, 500 μm, 710 μm in 1000 μm

2. Parsum sonda IPP 70-SE (Parsum GmbH, Nemčija)

3. Casmsizer (Retsch GmbH, Nemčija)

3.2.2.1.1. Sejalna analiza

Izvedli smo vibracijsko sejalno analizo s pomočjo stresalnika. Uporabili smo sita z velikostjo odprtin: 71 μm, 125 μm, 250 μm, 500 μm, 710 μm in 1000 μm. Sejalno analizo smo izvajali z 10 g granulata 20 min. Rezultate smo podajali v masnih odstotkih posamezne velikostne frakcije.

3.2.2.1.2. Vrednotenje porazdelitve velikosti delcev s Parsum sondo

Delovanje Parsum sonde temelji na tehniki prostorskega filtra (SFT, »spatial filtering technique«). Metoda temelji na preletu delcev vzorca skozi snop laserskih žarkov, kar

povzroči senčenje optičnih vlaken. Iz časa prekinitve laserskih žarkov in izmerjene hitrosti delca vzorca dobimo podatke o njegovi tetivni dolžini. Pridobljene podatke s pomočjo analize s programsko opremo lahko prikažemo v obliki volumske ali številčne porazdelitve velikosti delcev, kumulativne volumske ali številčne porazdelitve velikosti delcev, porazdelitve delcev glede na njihovo hitrost ter kot rezultate sejalne analize v deležih posameznih velikostnih frakcij. Uporaba Parsum sonde je primerna za določanje velikosti delcev v velikostnem razredu med 50 μm in 6 mm ter delcev s hitrostjo do 50 m/s. Gre za nedestruktivno metodo, ki omogoča tudi "in-line" izvedbo meritev. Prednosti tovrstne metode določanja velikosti delcev so predvsem enostavnost uporabe ter hitra izvedba meritev, poleg tega metoda ne potrebuje kalibracije (20, 50).

Analizo smo izvedli tako, da smo pripravljeni vzorec granulata v vsebniku najprej dobro premešali in homogenizirali. Nato smo približno eno žličko granulata prenesli na površino aparature. Tresljaji so povzročili potovanje granul, ki so skozi lij vstopale v področje merjenja. Po končani analizi je sledila obdelava podatkov s pomočjo programske opreme in njihova predstavitev.

3.2.2.1.3. Camsizer

Camsizer omogoča analizo velikosti in oblike delcev prahov, granul ter suspenzij v meritvenem območju med 0,8 μm in 8 mm. Deluje na osnovi dinamične slikovne analize (DIA, »dynamic image analysis«). Tok delcev osvetljujeta dva vira svetlobe, njihove sence pa zaznavata dve digitalni kameri, ki lahko ustvarita več kot 300 slik delcev v sekundi. Ena izmed kamer je optimizirana za analizo majhnih delcev z visoko resolucijo (»zoom camera«), druga pa analizira večje delce (»basic camera«). Vsaka izmed kamer je osvetljena z enim izmed virov svetlobe. Optični poti obeh virov svetlobe se srečata v področju, kjer poteka merjenje. Programska oprema omogoča analizo rezultatov, ki jih lahko podajamo na različne načine: številčna in volumska porazdelitev velikosti delcev, širina distribucije, številski in volumski povprečni premer, okroglost, razmerje med dolžino in širino, hrapavost robov delcev,… Za uporabljen in analiziran material je potrebno zagotoviti ustrezen tok delcev do področja merjenja. Majhni fini delci so namreč nagnjeni k aglomeraciji in tvorbi skupkov delcev, kar posledično vpliva na končne vrednosti velikosti delcev in njihove porazdelitve ter oblike. Camsizer omogoča različne načine dovajanja delcev do področja merjenja. Dovajanje lahko poteka na osnovi delovanja gravitacijske sile in prostega pada, merilno celico lahko priključimo na vakuumsko enoto

ali pa delce dispergiramo v ustreznem mediju. Prednost uporabe dinamične slikovne analize je poleg širokega meritvenega območja tudi hitra izvedba meritve, saj le to z napravo Camsizer lahko opravimo v času od 2 do 5 min, ter visoka reproducibilnost (51).

Analizo smo izvedli tako, da smo pripravljeni vzorec granulata v vsebniku najprej dobro premešali in homogenizirali. Približno 10 g vzorca smo nato natresli v lij ter ga ročno dvignili toliko, da se je vzorec granulata vsipal iz lija na pladenj. Zaradi vibracij vzorec granulata prehaja s pladnja v področje merjenja. Po končani analizi je sledila obdelava podatkov s pomočjo programske opreme in njihova predstavitev.

3.2.2.2. IPK analize

Metoda Uporabljena oprema in aparature IPK ANALIZE 1. Nasipni in stresalni volumen granulata:

• Stresalnik Stampfvolumeter STAV 2003 (JEL, Nemčija)

2. Izguba pri sušenju granulata:

• HR83 Halogen (Mettler Toledo, Švica) 3. Masa, debelina, dolžina in trdnost ogrodnih

tablet:

• ERWEKA MultiCheck (ERWEKA GmbH, Nemčija)

3.2.2.2.1. Nasipni in stresalni volumen granulata

Nasipni in stresalni volumen granulata smo določali po modificirani metodi iz Ph. Eur, 8th ed., 2.9.34. Bulk density and tapped density of powders, Method 1: Measurement in a graduated cylinder. V graduirani merilni valj smo natehtali 50 g granulata in odčitali volumen (Vnasipni). Nato smo valj z granulatom izpostavili stresanju na stresalniku. Po 1250 udarcih smo ponovno odčitali volumen (Vstresalni). Rezultate nasipnega oz. stresalnega volumna smo podajali v enotah: mL/g granulata.

27 3.2.2.2.2. Izguba pri sušenju granulata

Izgubo pri sušenju oz. vsebnost zaostale vlage v granulatu (LOD) smo določali z napravo HR83 Halogen. Analizo smo izvajali z 10 g granulata 20 min pri temperaturi 85 °C.

Rezultate smo podajali kot odstotek zaostale vlage v granulatu.

3.2.2.2.3. Masa, debelina, dolžina in trdnost ogrodnih tablet

Z napravo ERWEKA MultiCheck smo izdelanim ogrodnim tabletam določili maso, debelino in trdnost. Rezultate smo podajali kot povprečne vrednosti mase, debeline, dolžine in trdnosti tablet po opravljenih meritvah na vzorcu 20 ogrodnih tablet.

3.2.2.3. Sproščanje karvedilola iz ogrodnih tablet

Metoda Uporabljena oprema in aparature SPROŠČANJE KARVEDILOLA

IZ OGRODNIH TABLET

1. Priprava medija za sproščanje

• analitska tehtnica (Sartorius AG, Nemčija)

• pH meter SevenMulti (Mettler Toledo, Švica) 2. Izvedba analize

• Agilent 708DS (Agilent Technologies, ZDA)

• UV/VIS spektrofotometer Agilent 8453 (Agilent Technologies, ZDA)

Aparatura za analizo sproščanja: Agilent 708DS, int. 30 (vretena + japonski sinkerji) Aparatura za detekcijo: UV/VIS spektrofotometer Agilent 8453

Pogoji izvedbe analize:

• MEDIJ: acetatni pufer (pH = 4,5)

Priprava acetatnega pufra s pH = 4,5: V merilno bučko (1000 mL) kvantitativno prenesemo 2,99 g natrijevega acetata trihidrata (NaC2H3O2 x 3H2O) in dodamo 14 mL 2 M standardne raztopine ocetne kisline. S prečiščeno vodo merilno bučko dopolnemo do oznake. pH pripravljene raztopine uravnavamo s standardnima raztopinama 2 M ocetne kisline in 0,2 M NaOH.

• VOLUMEN MEDIJA: 900 mL

• TEMPERATURA MEDIJA: 37 °C

• HITROST VRTENJA VRETENA: 100 obratov/min

• FILTRI: 10 μm filter nastavki (QLA, ZDA)

• KIVETE: 1 cm

• VALOVNA DOLŽINA DETEKCIJE: 285 nm

3.2.2.4. Vsebnost karvedilola v ogrodnih tabletah

Metoda Uporabljena oprema in aparature VSEBNOST KARVEDILOLA V

OGRODNIH TABLETAH

1. Priprava raztopin

• analitska tehtnica (Mattler Toledo, Švica)

• pH meter SevenMulti (Mettler Toledo, Švica)

• centrifuga Centric 400 R (DOMEL d.o.o., Slovenija)

• stresalnik IKA KS 501 (IKA, Nemčija)

• ultrazvočna kadička Sonis 20 (Iskra PIO d.o.o., Slovenija)

2. Izvedba analize

• Waters Alliance e2695 Separations Module (Waters, ZDA)

• UV/VIS spektrofotometer Waters 2998 Photodiode Array Detector (Waters, ZDA)

Analizo vsebnosti smo izvedli v skladu z metodo, ki jo je v svojem magistrskem delu Vpliv procesnih parametrov kompaktiranja in sestave kompaktata na sproščanje karvedilola iz ogrodnih tablet s hipromelozo uporabila tudi T. Brec (52).

Metoda: Tekočinska kromatografija visoke ločljivosti HPLC (»high performance liquid chromatography«)

Detekcija: UV/VIS spektrofotometer

Priprava standardne raztopine: V merilno bučko (20 mL) natehtamo 10 mg standarda karvedilola in ga raztopimo v manjši količini metanola. Merilno bučko postavimo na ultrazvočno kadičko za približno 5 min. Do oznake merilno bučko dopolnimo z metanolom.

Priprava raztopine vzorca: Stehtamo 5 ogrodnih tablet, jih damo v merilno bučko (250 mL) ter do oznake dopolnimo z metanolom. Merilno bučko postavimo na stresalnik (45 min) in nato še na ultrazvočno kadičko (2 min). Del raztopine centrifugiramo (3500 obratov/min).

2 mL vzorca odpipetiramo v merilno bučko (20 mL), ki jo do oznake dopolnimo z mobilno fazo.

Pogoji izvedbe analize:

• STACIONARNA FAZA: Kromasil^®100 – 5 – C18 (4,6 x 250 mm)

• MOBILNA FAZA: A:B = 50:50 (V/V)

A: prečiščena voda : 1,0 M trietilamin (pH = 2,5; za uravnavanje pH uporabimo fosforjevo(V) kislino) = 83:1 (V/V)

B: metanol : acetonitril = 50:50 (V/V)

• TEMPERATURA KOLONE: 25 °C

• TEMPERATURA VZORCA: 20 °C

• PRETOK: 1,5 mL/min

• VALOVNA DOLŽINA DETEKCIJE: 240 nm

4. REZULTATI IN RAZPRAVA

Osnovni namen našega eksperimentalnega dela je bil preveriti, ali lahko uporaba različnih načinov mletja oziroma drobljenja kompaktatov preko vpliva na fizikalne in partikulatne lastnosti delcev granulata vpliva na sproščanje zdravilne učinkovine iz končne formulacije.

V ta namen smo izbrano modelno zdravilno učinkovino karvedilol skupaj z izbranimi polnili in hipromelozo vgradili v kompaktate. Izdelane kompaktate smo nato mleli pri različnih pogojih mletja in pri tem uporabili različne vrste mlinov, ki se med seboj razlikujejo v načinu zmanjševanja velikosti delcev. Pripravljenemu granulatu smo dodali še predvidene pomožne snovi ter zmes tabletirali. Tako smo pridobili končno formulacijo, to je ogrodne tablete s podaljšanim sproščanjem.

Izdelane ogrodne tablete so bile sestavljene iz zdravilne učinkovine karvedilol, polimernega nosilca hipromeloze, izbranega polnila, magnezijevega stearata in koloidnega silicijevega dioksida. Pri našem laboratorijskem delu smo kot polnilo uporabili bodisi laktozo bodisi MCC. Pod vplivom delovanja mehanske sile (sila stiskanja pri kompaktiranju) prihaja do plastične deformacije MCC. Ta je nepovratna, posledično pa se poveča njena stična površina. Laktoza pod vplivom delovanja mehanske sile fragmentira.

Večji delci se začnejo lomiti na manjše, nastaja vedno več delcev manjših velikosti ter nove stične površine.

Laboratorijsko delo smo razdelili na dva sklopa. V prvem sklopu smo želeli preveriti in ovrednotiti vpliv uporabe različnih polnil in različnih parametrov sejanja na fizikalne in partikulatne lastnosti granul ter na sproščanje karvedilola iz ogrodnih tablet s hipromelozo.

Zanimalo nas je torej, ali vrsta izbranega polnila, vrsta uporabljenega mlina ter pogoji, pri katerih izvajamo mletje, vplivajo na profile sproščanja karvedilola iz ogrodnih tablet ter na naslednje fizikalne in partikulatne lastnosti: velikost in porazdelitev velikosti delcev granulata, njihovo obliko, nasipni in stresalni volumen granulata, vsebnost zaostale vlage v granulatu ter na maso, debelino, dolžino in trdnost izdelanih ogrodnih tablet. Pri pripravi vzorcev in analizi rezultatov smo uporabili statističen pristop načrtovanja eksperimentov (DoE). Pri analizi vpliva izbranih kategoričnih spremenljivk na velikost nastalih granul smo kot odgovor oziroma odziv uporabili velikosti granul d10, d50 in d90 iz volumske porazdelitve, pri analizi vpliva na sproščanje karvedilola iz ogrodnih tablet pa deleže sproščenega karvedilola po prvi, drugi, tretji, četrti, peti, šesti, sedmi in osmi uri analize.

31 0,0

10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0

LP-03 LP-04 LP-05 LP-06 LP-07 LP-11 LP-12 LP-18 LP-22 LP-23

Delež (%)

Sejalna analiza (MCC)

< 71 µm 71 - 125 µm 125 - 250 µm 250 - 500 µm 500 - 710 µm 710 - 1000 µm > 1000 µm

V drugem sklopu smo želeli preveriti, ali in kako vrsta uporabljenega mlina vpliva na sproščanje karvedilola iz ogrodnih tablet s hipromelozo z minimizacijo vpliva porazdelitve velikosti delcev. Pri pripravi zmesi za tabletiranje smo uporabili enake deleže posameznih velikostnih frakcij. Ker so bile vse izdelane ogrodne tablete sestavljene iz enakih deležev posameznih velikostnih frakcij, smo posledično minimizirali morebitne razlike v porazdelitvi velikosti delcev med posameznimi vzorci, ki bi lahko vplivale na profile sproščanja.

4.1. DoE: VPLIV RAZLIČNIH PARAMETROV SEJANJA NA PARTIKULATNE LASTNOSTI GRANUL IN SPROŠČANJE

4.1.1. VELIKOST IN PORAZDELITEV VELIKOSTI DELCEV 4.1.1.1. Sejalna analiza

Graf 1: Diagram sejalne analize granulatov z MCC.

Pri mletju granulatov z MCC smo praktično pri vseh vzorcih dobili najvišje deleže v najmanjšem velikostnem razredu (< 71 μm). Najvišji delež najmanjših granul smo dobili po mletju kompaktata s koničnim mlinom (Comil), pri čemer smo uporabili mrežo z manjšo velikostjo odprtin ter izbrali maksimalno hitrost mletja (LP-05). Nato s podobnim

LP-08 LP-09 LP-10 LP-13 LP-14 LP-15 LP-16 LP-17 LP-19 LP-20 LP-21

Delež (%)

Sejalna analiza (laktoza)

< 71 µm 71 - 125 µm 125 - 250 µm 250 - 500 µm 500 - 710 µm 710 - 1000 µm > 1000 µm

deležem najmanjših delcev granulata sledita kompaktata, ki smo ju pri minimalni hitrosti mletja mleli s kladivarjem skozi mrežo s prav tako manjšo velikostjo odprtin (LP-23) oz. s koničnim mlinom (Comil) pri maksimalni hitrosti mletja, pri čemer pa smo uporabili mrežo z večjo velikostjo odprtin (LP-22). Najvišji delež nekoliko večjih granul (71 – 250 μm) smo prav tako dobili po mletju kompaktata s koničnim mlinom (Comil) ter pri tem uporabili mrežo z manjšo velikostjo odprtin. Mletje smo izvajali pri srednji hitrosti (LP-06). Z uporabo oscilirajočega mlina (Frewitt) smo pridobili višje deleže granul večjih velikosti. Tako smo najvišji delež granul, ki so večje od 710 μm, dobili ravno z uporabo oscilirajočega mlina (Frewitt). Ob tem smo uporabili mrežo z večjo velikostjo odprtin (LP-04 in LP-11). Rezultate prikazuje Graf 1.

Graf 2:Diagram sejalne analize granulatov z laktozo.

Najvišji delež najmanjših granul z laktozo (< 71 μm) smo dobili po mletju kompaktata s koničnim mlinom (Comil), ob tem pa smo uporabili mrežo z manjšo velikostjo odprtin ter izbrali srednjo hitrost mletja (LP-14). Poleg tega so granule z velikostjo manjšo od 71 μm predstavljale približno tretjinski delež tudi pri vzorcih granulatov, ki smo jih izpostavili mletju s kladivarjem, in pri tem uporabili mrežo z manjšo velikostjo odprtin (LP-13, LP-16 in LP-17). Podobno kot pri granulatih z MCC smo tudi pri mletju granulatov z laktozo najvišje deleže največjih granul dobili z uporabo oscilirajočega mlina (Frewitt). Ob tem

Volumska kumulativna porazdelitev velikosti granul (MCC)

LP-03 maksimalno (LP-15) hitrostjo mletja. Rezultate prikazuje Graf 2.

Vibracijska sejalna analiza temelji na uporabi sit z različno velikostjo odprtin, ki med stresanjem granulata na stresalniku omogočajo prerazporeditev delcev glede na njihovo velikost. Po končani sejalni analizi tako dobimo frakcije delcev različnih velikostnih razredov, kar predstavimo z ustreznimi diagrami. Primerjalno vrednotenje rezultatov nakazuje, da tako pri granulatih z MCC kot pri granulatih z laktozo najvišje deleže manjših delcev dobimo bodisi z uporabo koničnega mlina (Comil) bodisi z uporabo mlina kladivar.

Najvišje deleže frakcij, ki so sestavljene iz največjih delcev, pa ne glede na vrsto uporabljenega polnila dobimo po mletju z oscilirajočim mlinom (Frewitt). Prav tako smo po pričakovanjih ugotovili, da velikost odprtin uporabljene mreže na dnu mlina vpliva na velikost mletih delcev. Višje deleže frakcij manjših delcev smo dobili po uporabi mreže z manjšo velikostjo odprtin. Ob primerjavi histogramov sejalne analize granulatov lahko ugotovimo, da po mletju kompaktatov z MCC dobimo granulate, ki vsebujejo višje masne deleže manjših delcev kot granulati z laktozo. To pomeni, da granulati z MCC v primerjavi z granulati z laktozo vsebujejo večje količine majhnih granul.

In document UNIVERZA V LJUBLJANI FAKULTETA ZA FARMACIJO TJAŠA ŽAGAR MAGISTRSKA NALOGA ENOVITI MAGISTRSKI ŠTUDIJSKI PROGRAM FARMACIJA Ljubljana, 2021 (Strani 28-0)