DIPLOMSKO DELO

(1)

U

NIVERZA V

L

JUBLJANI

F

AKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJO

DIPLOMSKO DELO

Jakob Höfferle

Ljubljana, 2021

(2)

(3)

U

NIVERZA V

L

JUBLJANI

F

AKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJO

UNIVERZITETNI ŠTUDIJSKI PROGRAM 1. STOPNJE KEMIJA

Sinteza izbranih aromatskih in heteroaromatskih geminalnih dibromoalkenov

DIPLOMSKO DELO

Jakob Höfferle

M

ENTOR

: prof. dr. Janez Košmrlj

Ljubljana, 2021

(4)

(5)

IZJAVA O AVTORSTVU

diplomskega dela

Spodaj podpisani Jakob Höfferle sem avtor diplomskega dela z naslovom: Sinteza izbranih aromatskih in heteroaromatskih geminalnih dibromoalkenov.

S svojim podpisom zagotavljam, da:

• je diplomsko delo rezultat mojega raziskovalnega dela pod mentorstvom prof. dr.

Janeza Košmrlja;

• sem poskrbel, da so dela in mnenja drugih avtorjev, ki jih uporabljam v

predloženem diplomskem delu, navedena oziroma citirana v skladu z navodili;

• se zavedam, da je plagiatorstvo, v katerem so tuje misli oziroma ideje

predstavljene kot moje lastne, kaznivo po zakonu (Zakon o avtorski in sorodnih pravicah – uradno prečiščeno besedilo (ZASP-UPB3) (Ur. list RS, št. 16/2007);

• sem poskrbel za slovnično in oblikovno korektnost diplomskega dela;

• je elektronska oblika diplomskega dela identična tiskani obliki diplomskega dela.

V Ljubljani, 17. 6. 2021 Podpis avtorja:

(6)

(7)

Zahvala

Največja zahvala gre mojemu mentorju, prof. dr. Janezu Košmrlju, ki mi je vsem omejitvam navzkriž omogočil izvedbo eksperimentalnega dela v svojem laboratoriju, ob tem pa nudil strokovno pomoč in smernice za izdelavo diplomske naloge.

Najlepše se zahvaljujem tudi svojemu delovnemu mentorju, dr. Brunu Aleksandru Martku, čigar pomoč in napotki pri praktičnem delu naloge ter mnogoštevilni vsebinski in estetski popravki predstavljajo neprecenljiv delež v podobi končnega izdelka.

Tako Brunu kot Mateji Mihelač se zahvaljujem za prijetno delovno vzdušje v laboratoriju, zahvaljujem pa se tudi vsem zaposlenim na Katedri za organsko kemijo, ki so pripomogli k izvedbi eksperimentalnega dela ter meritev.

Posebna zahvala pa gre seveda sošolcem, prijateljem, staršem in ostali družini. Ti so namreč nudili prepotrebno podporo v celotnem obdobju študija, s čimer je bila pot do diplomske naloge neprimerno lažja.

(8)

(9)

Sinteza izbranih aromatskih in heteroaromatskih geminalnih dibromoalkenov Povzetek: V sklopu diplomskega dela smo pretvorili različne aldehide v pripadajoče geminalne dibromoalkene z modificiranim postopkom prve stopnje Corey-Fuchsove reakcije, znane tudi pod imenom Ramirezova olefinacija. Ledeno hladnim raztopinam komercialno dostopnih aldehidov v diklorometanu smo dodali tetrabromometan in trifenilfosfin, ki in situ tvorita ilid, ta pa reagira z izhodnim aldehidom do pripadajočega gem-dibromoalkena.

Uspešno smo sintetizirali sedem (het)aromatskih 1,1-dibromoalkenov iz komercialno dostopnih aldehidov, izmed katerih sta bila dva monohalogenirana, dva sterično ovirana, po en z elektron-donorsko in elektron-privlačno skupino, zadnji izmed njih pa je bil heteroaromatski. Produkte smo izolirali, očistili s kolonsko kromatografijo na SiO2, okarakterizirali z ¹H NMR in IR spektroskopijo ter preverili njihovo čistost s HPLC kromatografijo. Trdnim produktom smo določili tudi tališča. Uspešnost pretvorb smo primerjali med sabo in ugotovili, da večina njih poteče z visokimi in primerljivimi izkoristki.

Ključne besede: geminalni dibromoalken, Corey-Fuchsova reakcija, aldehid, trifenilfosfin The Synthesis of Selected Aromatic and Heteroaromatic Geminal Dibromoalkenes Abstract: As a part of my Bachelor's thesis a series of aldehydes were converted into corresponding geminal dibromoalkenes via first step of the Corey-Fuchs reaction, also known as Ramirez olefination. Ice cold aldehyde solutions in dichloromethane were treated with the ylide, which was formed in situ from tetrabromomethane and triphenylphosphine.

Subsequently, the aldehydes were converted into corresponding gem-dibromoalkenes.

We have successfully synthesised seven (het)aromatic 1,1-dibromoalkenes from the starting aldehydes, two of which were monohalogenated benzaldehydes, two were sterically hindered, one contained an electron-accepting and the other electron-donating functional group, and one was a heteroaromatic aldehyde. The products were isolated, purified by silica gel column chromatography and characterized by ¹H NMR and IR spectroscopy. The purity of the synthesized products was determined by HPLC chromatography and the melting points of the solid products were also determined.

Comparison of the conversions of different substrates revealed that most of the aldehydes were readily converted into the desired products.

Keywords: geminal dibromoalkene, Corey-Fuchs reaction, aldehyde, triphenylphosphine

(10)

(11)

Kazalo

1 Uvod ... 1

1.1 Geminalni dibromoalkeni ... 1

1.2 Sinteza in uporaba geminalnih dibromoalkenov ... 1

1.2.1 Corey-Fuchsova reakcija ... 1

1.2.2 Sinteza preko hidrazonov ... 3

1.2.3 Sinteza iz etilen glikola ... 4

1.2.4 Sinteza amidov... 4

1.2.5 Sinteza benzofuranov in indolov ... 5

1.2.6 Aminotiolacija gem-dibromoalkenov ... 6

1.2.7 Druge uporabe gem-dibromoalkenov ... 6

2 Namen dela ... 7

3 Rezultati in razprava ... 9

3.1 Sinteza izbranih geminalnih dibromoalkenov ... 9

4 Zaključek ... 13

5 Eksperimentalni del ... 15

5.1 Reagenti, topila in aparature ... 15

5.2 Splošni postopek sinteze geminalnih dibromoalkenov... 16

5.2.1 1-Bromo-4-(2,2-dibromovinil)benzen (1a) ... 19

5.2.2 1-Kloro-4-(2,2-dibromovinil)benzen (2a) ... 21

5.2.3 2-(2,2-Dibromovinil)-1,3,5-trimetilbenzen (3a) ... 23

5.2.4 1-(2,2-Dibromovinil)naftalen (4a) ... 25

5.2.5 5-(2,2-Dibromovinil)-1,2,3-trimetoksibenzen (5a) ... 27

5.2.6 1-(2,2-Dibromovinil)-3-nitrobenzen (6a) ... 29

5.2.7 2-Kloro-3-(2,2-dibromovinil)kinolin (7a) ... 31

6 Kazala slik, shem in tabel ... 33

6.1 Kazalo slik ... 33

6.2 Kazalo shem... 34

(12)

6.3 Kazalo tabel ... 34 7 Literatura ... 35

(13)

Seznam uporabljenih kratic in simbolov

ACN Ar Bu t-Bu DBU DCM dest.

ekv.

gem Het HMDS

acetonitril aril butil terc-butil

1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en diklorometan

destiliran ekvivalent geminalen heteroaril

heksametildisilazid HPLC

IR kat.

LC LDA LED m Me NBS NMR Ph i-Pr Rf

s TBAF TLC tR

visokozmogljivostna tekočinska kromatografija (angl. High- Performance Liquid Chromatography)

infrardeča spektroskopija (angl. Infrared Spectroscopy) katalizator

tekočinska kromatografija (angl. Liquid Chromatography) litijev diizopropilamid

svetleča dioda (angl. Light-Emitting Diode) multiplet

metil

N-bromosukcinimid

jedrska magnetna resonanca (angl. Nuclear Magnetic Resonance) fenil

izo-propil

retencijski faktor pri TLC singlet

tetra-n-butilamonijev fluorid

tankoplastna kromatografija (angl. Thin Layer Chromatography) retencijski čas pri HPLC

(14)

TTal

UV

temperatura tališča ultravijoličen

δ kemijski premik pri NMR

(15)

UVOD

1

1 Uvod

1.1 Geminalni dibromoalkeni

Geminalni dibromoalkeni ali 1,1-dibromoalkeni (Slika 1) so spojine, pri katerih sta na terminalni sp² hibridiziran ogljikov atom vezana dva atoma broma. gem-Dibromoalkeni so izredno uporabni v moderni organski kemiji, saj služijo kot izhodne spojine pri številnih reakcijah, zlasti na področju organokovinske kemije. Pri tovrstnih spojinah namreč zlahka potekajo oksidativne adicije kovinskih kompleksov, kar predstavlja enega ključnih korakov pri različnih reakcijah spajanja.¹

Slika 1: Splošna struktura geminalnih dibromoalkenov.

1.2 Sinteza in uporaba geminalnih dibromoalkenov

1.2.1 Corey-Fuchsova reakcija

Corey-Fuchsova reakcija je dvostopenjska pretvorba izbranih aldehidov v terminalne acetilene. Prva sta jo leta 1972 opisala Elias J. Corey in Philip L. Fuchs.² Reakcija ne predstavlja zgolj najbolj ustaljene sintezne poti za nastanek geminalnih dibromoalkenov, temveč tudi najpogostejšo pretvorbo tovrstnih spojin v nadaljnje produkte (Shema 1).¹

Shema 1: Corey-Fuchsova reakcija.

Prvo stopnjo sinteze je sicer desetletje predtem objavil Fausto Ramirez s sodelavci, zato reakcijo imenujemo tudi Ramirez-Corey-Fuchsova reakcija.³

Ključen intermediat reakcije je fosforjev ilid, za tvorbo katerega potrebujemo en ekvivalent tetrabromometana A in dva ekvivalenta trifenilfosfina. Prvi ekvivalent PPh3 se porabi za nastanek ilida, iz drugega pa se tvori dibromotrifenilfosforan B, ki je močan elektrofil in bromirno sredstvo, kar lahko vodi do nezaželenih stranskih reakcij (Shema 2).^1,2,4,5

(16)

UVOD

2

Corey in Fuchs sta ugotovila, da z dodatkom uprašenega cinka reakcijski zmesi znatno izboljšamo izkoristke reakcije, obenem pa potrebujemo zgolj en ekvivalent PPh3 glede na A. Elementarni cink namreč regenerira trifenilfosfin iz B s tvorbo ZnBr2. Manjša količina fosfinov v reakcijski zmesi pa pripomore k enostavnejši izolaciji produktov.^1,2

Grandjean s sodelavci⁴ ugotavlja, da nastali Lewisovi kislini B in ZnBr2 lahko ovirata pretvorbo substratov z občutljivimi stranskimi skupinami, kot so epoksidne funkcionalne skupine. Z dodatkom enega ekvivalenta trietilamina napram izhodnemu aldehidu pa pretvorbe potečejo z visokimi izkoristki in brez razgradnje substratov.

Shema 2: Mehanizem nastanka fosforjevega ilida.

V naslednjem koraku poteče adicija ilida na aldehidni substrat. Preko zwitteriona C nastane štiričlenski intermediat D, iz katerega se odcepi stabilna molekula trifenilfosfin oksida E, kot produkt pa nastane geminalni dibromoalken (Shema 3). Prva stopnja Corey-Fuchsove reakcije je neposreden analog Wittigove reakcije.⁶

Shema 3: Tvorba geminalnega dibromoalkena iz aldehida in fosforjevega ilida.

V zadnji stopnji baza odcepi vinilni proton, hkrati se eliminira tudi bromidni ion, ki se izloči v obliki litijeve soli. S tem nastane bromoacetilen, ki reagira z drugim ekvivalentom baze.

Pri tem pride do inverzije polarnosti (Umpolung) in nastali acetilid F odcepi proton vodi.

Tako nastane končni produkt reakcije, terminalni acetilen (Shema 4).⁷

Shema 4: Tvorba acetilena iz dibromoalkena z uporabo dveh ekvivalentov baze.

(17)

UVOD

3

Nastali terminalni acetileni služijo kot substrati pri številnih pretvorbah v moderni organski kemiji, kot so spajanja po Sonogashiri,⁸ priprava polimerov⁹ in sinteze različnih karbocikličnih ter heterocikličnih spojin.¹⁰ Na analogen način je moč pripraviti tudi enediine, ki so potencialno uporabni kot protitumorska zdravila.¹¹

Snovalca reakcije sta si kot bazo izbrala BuLi, kot prikazuje Shema 4,² ki ga lahko nadomestimo z ostalimi močnimi in zelo reaktivnimi bazami, kot so LDA, t-BuOK in Grignardovi reagenti.¹² V sodobnejših modifikacijah pa se v veliki meri uporabljajo šibkejše, predvsem pa varnejše baze, kot so Cs2CO3,¹³ Na2S¹² in DBU.⁷

Morri in sodelavci⁷ so predstavili prednosti uporabe DBU kot baze v sintezi acetilenov.

DBU ima dvojno vlogo pri reakciji: poleg bazičnosti do izraza pride tudi njegov nukleofilni značaj. S tem ni potrebe po dodatku fosforjevih nukleofilov. Tako se izognemo čiščenju s kolonsko kromatografijo, saj so po navedbah avtorjev vsi stranski produkti vodotopni.

Singh s sodelavci¹²navaja zelo podobne lastnosti tudi pri natrijevem sulfidu. Poleg tega pa se baza v postopku regenerira, s čimer zadostujejo že substehiometrične količine Na2S.

Z izbiro ustrezne baze in premišljenimi reakcijskimi pogoji pa je reakcijo moč ustaviti tudi na stopnji bromoacetilenov. Takšni bazi sta na primer NaHMDS⁴ in TBAF.¹⁴

Fang s sodelavcema¹⁵ ugotavlja, da trifenilfosfin ni najboljši reagent za pretvorbo ketonov v geminalne dibromoalkene, uporaba dveh ekvivalentov P(Oi-Pr)3 glede na A pa omogoča tovrstne pretvorbe z visokimi izkoristki.

Če reakcija v zadnji stopnji ni ustavljena z vodo (Shema 4), lahko F reagira z različnimi elektrofili. Z dodajanjem alkil halidov lahko tvorimo pripadajoče interne acetilene, z uvajanjem CO2 pa propargilne karboksilne kisline.¹⁶

1.2.2 Sinteza preko hidrazonov

Korotchenko in sodelavci¹⁷ so razvili alternativno sintezo gem-dibromoalkenov preko N- nesubstituiranih hidrazonov, tetrabromometana in katalitskih količin CuCl. Glavna prednost tovrstne pretvorbe je izogib uporabe večjih količin PPh3. Reakcijo je potrebno izvajati v inertni atmosferi, saj hidrazoni na zraku oksidirajo. Slabost metode pa je velik vpliv sterične oviranosti substratov na učinkovitost pretvorbe. Že vsakršna sterična ovira namreč znatno zniža izkoristke reakcij, ki so sicer visoki.

Izhodnemu aldehidu je potrebno dodati en ekvivalent hidrazinijevega hidroksida, nastalemu hidrazonu pa dva ekvivalenta CBr4 in CuCl, ki služi kot katalizator (Shema 5).¹⁷

(18)

UVOD

4

Shema 5: Sinteza gem-dibromoalkenov iz aldehidov preko hidrazonov.

1.2.3 Sinteza iz etilen glikola

Pawluć in sodelavci^18,19 so razvili sintezno pot za pripravo 1,1-bis(silil)-2-ariletenov I iz etilen glikola in klorodimetil(vinil)silana. Dodati je potrebno še rutenijev katalizator, ki omogoča nastanek cikličnega intermediata G. Z dodatkom metilnega Grignardovega reagenta nastane intermediat H, ki je substrat za spajanje po Hecku z aril jodidom. I lahko reagira z različnimi elektrofili, v reakciji z molekularnim bromom ali N- bromosukcinimidom se tako spojina I pretvori v pripadajoč 1,1-dibromoalken (Shema 6).

Shema 6: Sinteza gem-dibromoalkenov iz etilen glikola.

1.2.4 Sinteza amidov

Iz 1,1-dibromoalkenov je moč pripraviti različne N-aril monosubstituirane karboksamide s pomočjo paladijevega katalizatorja v prisotnosti baze in v vodi kot topilu. Avtorji navajajo, da je to ena najkrajših in najbolj prikladnih sinteznih poti za pripravo amidov iz ketonov.

Kot stranski produkt pa nastaja tudi ustrezna karboksilna kislina (Shema 7).²⁰

Shema 7: Priprava karboksamidov iz gem-dibromoalkenov.

(19)

UVOD

5

Iz geminalnih dibromoalkenov lahko tvorimo tudi pripadajoče tioamide. Vankar²¹ je s sodelavci razvil metodo za pripravo tioamidov iz geminalnih dibromoalkenov, elementarnega žvepla in različnih aminov. Prednost metode je, da najbolje poteka v vodnem mediju brez dodatka kovinskih katalizatorjev ali drugih aditivov, s čimer izpolnjuje številne zahteve zelene kemije. Nastali tioamidi so uporabni v medicini in pri sintezi polimerov ter heterocikličnih spojin (Shema 8).

Shema 8: Priprava tioamidov iz gem-dibromoalkenov.

1.2.5 Sinteza benzofuranov in indolov

gem-Dibromoalkeni so uporabni tudi v kemiji heterocikličnih spojin, kjer sodelujejo pri s kovinami kataliziranimi reakcijami spajanja.¹

Rao in sodelavci²² so pripravili različne derivate benzofurana iz o-hidroksi-gem- (dibromovinil)benzenov s triarilbizmutovimi spojinami in paladijem kot katalizatorjem. Na analogen način poteka tudi sinteza 2-substituiranih indolov s Suzuki-Miyaura spajanjem, torej z organoborovimi spojinami in paladijem kot katalizatorjem (Shema 9).²³

Shema 9: Sinteza benzofuranov in indolov.

V prvi stopnji baza povzroči eliminacijo HBr, obenem pa poteče tudi heterociklizacija. Pd⁰ se nato z oksidativno adicijo vrine v vez C–Br, nastane intermediat J. Nato nastopi transmetalacija med oksidativnim aduktom J in organobizmutovim oziroma organoborovim nukleofilom, kar privede do nastanka intermediata K. V zadnji stopnji poteče reduktivna eliminacija, nastane želen produkt, paladijev katalizator pa se regenerira in vstopi v nov katalitski cikel (Shema 10).^1,22

(20)

UVOD

6

Shema 10: Predlagan mehanizem nastanka derivatov benzofurana in indola.

1.2.6 Aminotiolacija gem-dibromoalkenov

Xu je s sodelavci²⁴preučeval z CuI katalizirane reakcije med 1,1-dibromoalkeni in 2- merkaptobenzoimidazoli ter analognimi substrati (Shema 11).

Shema 11: Sinteza različnih benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazolov.

Ugotavljajo, da aminotiolacija aromatskih alkenov prednostno poteka preko C–S spajanja in tvorbo alkinil tioetra s sledečo hidroaminacijo (5-endo-dig ciklizacijo). Pri alifatskih alkenih pa praviloma poteče N-alkinilacija s C–N spajanjem. Sledi nastanek tiazola, pri čemer gre prav tako za favorizirano 5-endo-dig ciklizacijo (Shema 11).²⁴

1.2.7 Druge uporabe gem-dibromoalkenov

Iz gem-dibromoalkenov lahko tvorimo tudi polimere z zanimivimi topološkimi in optoelektronskimi lastnostmi, ki so potencialno uporabni kot osnovni material za LED diode.²⁵ Z reakcijami spajanja je moč pripraviti tudi alene.²⁶ Uvajamo lahko sulfonske skupine, s čimer nastajajo (Z)-1-bromo-1-sulfonilalkeni,²⁷ pripraviti pa je možno tudi druge heterociklične spojine, kot so benzotiofeni, izokinolini in izokumarini.¹

(21)

NAMEN DELA

7

2 Namen dela

Primarni namen diplomskega dela je pretvorba različnih aldehidov v pripadajoče geminalne dibromoalkene. Ti namreč služijo kot pomembni substrati v sintezi amidov, različnih heterocikličnih spojin, predvsem pa bromoacetilenov in terminalnih acetilenov. Slednji so pomembni substrati v reakcijah spajanja po Sonogashiri.

Pretvoriti nameravamo različne aromatske aldehide 1–7, izmed katerih je en heteroaromatski, kot prikazuje Slika 2. Izhodne substrate bomo pretvorili po modificiranem literaturnem postopku. Ledeno hladnim raztopinam izbranih aldehidov v diklorometanu bomo dodali tetrabromometan in trifenilfosfin. Domnevamo, da bodo pretvorbe izhodnih substratov potekale z različno uspešnostjo kot posledica različnih elektronskih in steričnih vplivov substituentov pri posameznih izhodnih aldehidih.

Slika 2: Nabor izbranih aldehidnih substratov 1–7.

(22)

(23)

REZULTATI IN RAZPRAVA

9

3 Rezultati in razprava

3.1 Sinteza izbranih geminalnih dibromoalkenov

V težnji po sintezi geminalnih dibromoalkenov smo izhodne aldehidne substrate pretvorili po modificiranem literaturnem postopku (Shema 12).⁷

Shema 12: Splošna reakcijska shema pretvorbe aldehidov v ustrezne gem-dibromoalkene.

V posušeno in v toku argona ohlajeno bučko smo, prav tako v toku argona, na ledeni kopeli v diklorometanu raztopili izhodni aldehid in tetrabromometan. Slednji je bil v dvakratnem množinskem presežku glede na aldehid. V bučko smo nato s pomočjo kapalnika med mešanjem po kapljicah dodajali raztopino trifenilfosfina v diklorometanu. Za dosego inertne atmosfere smo kapalnik opremili z argonovim balonom. Reakcijsko zmes smo pustili mešati do popolne pretvorbe aldehida v ustrezni produkt. Potek reakcije smo spremljali s tankoplastno kromatografijo. Po ekstrakciji smo združene organske faze sprali s slanico in sušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom, filtrirali in nato topilo uparili na rotacijskem uparjalniku. Surov produkt smo na koncu očistili s kolonsko kromatografijo na SiO2.

Uspešno smo pretvorili izhodne aldehide 1–7 v pripadajoče produkte 1a–7a. Reakcije smo izvedli na 10 mmol skali. Pripravljene produkte 1a–7a smo okarakterizirali z ¹H NMR in IR spektroskopijo ter jim določili čistost s HPLC kromatografijo. Trdnim produktom smo izmerili tudi tališča. Podrobnosti prikazuje Tabela 1.

(24)

10

Tabela 1: Pretvorbe izbranih aldehidov 1–7 v pripadajoče produkte 1a–7a z navedenimi reakcijskimi časi in izkoristki.^a

Eksp. Aldehid Produkt Čas (min) Izkoristek (%)^b

1 30 95

2 45 96

3 30 98

4 30 97

5 30 99

6 30 98

7 30 79

a Reakcijski pogoji: izhodni aldehid (10 mmol), tetrabromometan (20 mmol), trifenilfosfin (40 mmol), diklorometan (50 mL), 0 °C, argonova atmosfera. ^b Izkoristek izoliranega produkta po čiščenju s kolonsko kromatografijo, podan v %.

(25)

11

V primeru para-halogen substituiranih benzaldehidov 1 in 2 sta pretvorbi potekli z odličnim izkoristkom, ki sta primerljiva med sabo (Tabela 1, produkta 1a in 2a). Tako smo sintetizirali 1-bromo-4-(2,2-dibromovinil)benzen (1a) in 1-kloro-4-(2,2- dibromovinil)benzen (2a). Predvidevamo, da šibek elektronski vpliv halogenov (donorski resonančni in akceptorski induktivni efekt) nima bistvenega vpliva na sam potek reakcije, saj so dobljeni izkoristki primerljivi z literaturnimi.² Sklepati je moč, da prisotnost halogena na para položaju glede na formilno skupino v aromatskem obroču reakcije niti ne promovira niti zavira.

Substrata 3 in 4 spadata med sterično ovirane aromatske aldehide. Pri izoliranima produktoma 2-(2,2-dibromovinil)-1,3,5-trimetilbenzen (3a) in 1-(2,2- dibromovinil)naftalen (4a) smo zabeležili odlične izkoristke reakcije (Tabela 1, produkta 3a in 4a). Sklepamo, da pri pretvorbi aldehidov v ustrezne gem-dibromoalkene sterični efekti ne igrajo ključne vloge za uspešnost posameznih pretvorb. Napad ilida na aldehidno skupino je s strani, na kateri se nahaja proton, skorajda neoviran. Domnevamo, da adicija ilida na karbonilni ogljik aldehida zvečine poteka prav z manj ovirane strani. Ravno obratno pa se izkaže pri ketonih, kjer vsaka izdatna sterična ovira pomeni bistveno nižje izkoristke.

Korotchenko¹⁷ je primerjal uspešnost pretvorbe med nonan-2-onom ter nonan-5-onom in zabeležil nekajkrat boljši izkoristek v prid sterično manj oviranega nonan-2-ona.

Največjo razliko v uspešnosti pretvorbe smo pričakovali med substratoma 5, ki ima izrazite elektron-donorske funkcionalne skupine, in 6, ki vsebuje elektron-privlačno skupino na meta položaju, a bistvene razlike med izkoristkoma ni. Še več, izkoristka sinteze 5-(2,2- dibromovinil)-1,2,3-trimetoksibenzena (5a) in 1-(2,2-dibromovinil)-3-nitrobenzena (6a) sta praktično identična in hkrati zelo visoka (Tabela 1, produkta 5a in 6a). Sklepamo, da elektronski efekti na aromatskem obroču pri pretvorbi derivatov benzaldehida nimajo posebnega vpliva na potek reakcije, sploh ko je akceptorska skupina na meta položaju glede na formilno skupino. Veljalo bi preveriti tudi substrate z orto in para substituiranimi elektron-privlačnimi funkcionalnimi skupinami.

Nazadnje smo reakcijo izvajali na heterocikličnem aldehidu 7. Sintetizirali smo 2-kloro-3- (2,2-dibromovinil)kinolin (7a) z dobrim izkoristkom (Tabela 1, produkt 7a). Le-ta pa je nekoliko nižji, kot so bile vrednosti pri ostalih pretvorbah. Zgolj iz enega samega eksperimentalnega podatka pa ni moč posploševati, da reakcija slabše poteka v primeru heterocikličnih sistemov. Predvidevamo, da je slabša pretvorba posledica neveznega elektronskega para na dušiku v aromatskem obroču in hkrati tudi oblaka neveznih elektronov klorovega atoma, ki je na vicinalnem položaju, torej na poziciji orto glede na formilno skupino. Domnevamo, da ti elektroni v določeni meri otežujejo dostop

(26)

12

nukleofilnega ilida zaradi elektrostatskega odboja med istovrstnimi naboji. Pri tovrstnih elektrostatskih omejitvah pa morda tudi sterična oviranost aldehida 7 ni več zanemarljiva, kot smo predpostavili v primeru aldehidov 3 in 4. Smiselno bi bilo preveriti vrsto pretvorb drugih orto substituiranih aromatskih in heterocikličnih aldehidnih substratov z namenom določitve omejevalnega faktorja pri pretvorbi aldehidov v ustrezne geminalne dibromoalkene.

Potrebno pa je poudariti tudi, da smo bili primorani, zaradi nečistosti, zavreči dobršen del frakcij po čiščenju produkta 7a s kolonsko kromatografijo, kar seveda prav tako botruje nekoliko nižji vrednosti izkoristka. Zaznali smo namreč koelucijo produkta z neznanimi nečistotami. Le-te so lahko katera od fosforjevih zvrsti, morda pa celo stranski produkti reakcije, torej različni derivati kinolina.

Pri modernih pristopih v organski sintezi stremimo k racionalizaciji uporabljenih reagentov. Kot je razvidno iz mehanizma Corey-Fuchsove reakcije (Shema 2), za nastanek fosforjevega ilida iz A potrebujemo dva ekvivalenta trifenilfosfina, saj se en ekvivalent PPh3 porabi za tvorbo B. V postopku smo A dodali v dvakratnem množinskem prebitku glede na izhodni aldehid, ob tem pa nismo dodali cinka v prahu ali kakšnega drugega reagenta, s katerim bi regenerirali PPh3 iz B. Tako smo porabili kar štiri molske ekvivalente trifenilfosfina glede na aldehid, kar ni ne ekonomično niti v skladu s principi zelene kemije, ki narekuje sintezo s čim manj proizvedenega odpada.

Smiselno bi bilo razmisliti o možnosti uporabe PPh3 v katalitskih količinah. Za ta namen bi morali pretvoriti fosforjevi zvrsti B in E, ki nastajata tekom same reakcije, nazaj v trifenilfosfin. Kapuśniak in sodelavci²⁸ so razvili metodo za pretvorbo E v Ph³PCl2 s pomočjo oksalil klorida, dobljena fosforjeva zvrst pa je neposreden analog B. Nastali diklorotrifenilfosforan so nato s pomočjo različnih disilanov pretvorili v trifenilfosfin.

Najbolje se je obnesel heksaklorodisilan, ki je v zgolj petih minutah kvantitativno pretvoril Ph3PCl2 v PPh3. Domnevamo, da bi z ustreznimi reagenti podobno pretvorbo lahko dosegli tudi pri naših fosforjevih zvrsteh. Na ta način bi trifenilfosfin porabljali bolj rentabilno, proizvedli pa bi tudi manj odpada. Sama izvedba eksperimenta, s katerim bi to možnost lahko preučili, pa presega okvire diplomskega dela.

Zanimivo bi bilo tudi raziskati, kako potekajo pretvorbe sintetiziranih 1,1-dibromoalkenov 1a–7a v različne produkte, opisane v uvodu, zlasti acetilene, saj bi s tem izvedli celotno Corey-Fuchsovo reakcijo. V tem primeru bi verjetno imeli elektronski efekti na aromatskem obroču bistveno večji vpliv na uspešnost pretvorbe, saj poteka preko acetilidnega oz. karboanionskega intermediata F (Shema 4). Predvidevamo, da bi bile bolj uspešne pretvorbe gem-dibromoalkenov, ki vsebujejo elektron-privlačne skupine.

(27)

ZAKLJUČEK

13

4 Zaključek

Osnovni namen diplomskega dela, sinteza geminalnih dibromoalkenov 1a–7a iz pripadajočih aldehidov 1–7 preko Corey-Fuchsove reakcije, je bil v celoti dosežen.

Z dodatkom dveh ekvivalentov tetrabromometana in štirih ekvivalentov trifenilfosfina smo pretvorili raznolike komercialno dostopne izhodne aldehide 1–7 v ustrezne 1,1- dibromoalkene 1a–7a. Vsi substrati so aromatski aldehidi: dva izmed njih sta para- halogenirana benzaldehida, dva sta sterično ovirana, pri dveh so prisotni močni elektronski efekti: eden od njiju ima izrazite elektron-donorske vplive, drugi pa ima prisotno močno elektron-privlačno funkcionalno skupino, zadnji substrat pa je predstavnik heteroaromatskih aldehidov.

Po uspešni sintezi smo posamezne produkte izolirali in očistili s kolonsko kromatografijo na SiO2. Produkte smo okarakterizirali z ¹H NMR in IR spektroskopijo ter preverili njihovo čistost s HPLC kromatografijo. Trdnim produktom pa smo določili tudi tališča.

Pretvorbe so praviloma potekle domala kvantitativno. Vrednosti izkoristkov so se namreč zvečine gibale med 95 in 99%, le pri produktu 7a smo zabeležili nekoliko nižji izkoristek, ki je znašal 79%. Bistvenih razlik med vrednostmi izkoristkov pretvorb različno substituiranih aromatskih in heteroaromatskih aldehidov tako ni bilo moč opaziti.

V nadaljevanju nameravamo sintetizirane gem-dibromoalkene pretvoriti v različne produkte, zlasti terminalne acetilene in bromoacetilene. S tem bomo izvedli celotno Corey- Fuchsovo reakcijo.

Veljalo pa bi tudi preučiti možnost uporabe zgolj katalitskih količin trifenilfosfina v prvi stopnji Corey-Fuchsove reakcije, s čimer bi bila ta reakcija veliko bolj ekonomična, hkrati pa bi zadostili številnim zahtevam zelene kemije.

(28)

(29)

EKSPERIMENTALNI DEL

15

5 Eksperimentalni del

5.1 Reagenti, topila in aparature

Kemikalije so bile pridobljene iz komercialnih virov (Fluka, Sigma Aldrich, FluoroChem).

Brezvodni diklorometan je bil pripravljen pred uporabo s sušenjem nad CaH2 in destiliran.

Ostala topila so bila uporabljena brez predhodnega čiščenja, sušenja ali drugačnega načina predpriprave.

Tališča so bila izmerjena s Koflerjevim mikroskopom z ogrevalno mizico Leica Galen III in niso korigirana.

NMR spektri so bili posneti s 500 MHz spektrometrom Bruker Avance III. Kemijski premiki protonskih resonanc so podani glede na rezidualni signal CDCl3 (δ = 7.26 ppm).

Kemijski premiki (δ) so podani v ppm. Sklopitvene konstante (J) so podane v Hz.

Sklopitveni vzorci so podani kot: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), quint (kvintet), m (multiplet) in br (razširjen).

IR spektre smo posneli z Brukerjevim ALPHA FT-IR spektrometrom s Platinum ATR nastavkom.

HPLC analiza je bila opravljena na Agilent Infinity II 1260 LC sistemu. Za ločbo smo uporabljali reverznofazno HPLC colono Agilent Poroshell 120, C-18, 2.7 µm, 3.0 × 50 mm.

Spojine smo eluirali z naraščajočo koncentracijo ACN v H2O: 30% (30 s), 30–90% (480 s), 90% (60 s), 90–30% (30 s). Sistem je bil vzpostavljen nazaj na prvotno stanje s spiranjem s 30% ACN v H2O (60 s). Čistost spojin je izračunana na podlagi zaznave z UV/vis detektorjem pod 254 nm kot kvocient površine pod vrhom, ki pripada spojini in seštevka površin vseh vrhov v kromatografu. Čistost je podana v procentih.

Za tankoplastno kromatografijo smo uporabljali TLC ploščice (Fluka Analytical) s silikagelskim matriksom na aluminijastih nosilcih, impregnirane s fluorescenčnim indikatorjem (λe = 254 nm). Opazovali smo jih pod UV-svetilko (CAMAG) pri valovnih dolžinah 254 nm in 366 nm.

Za preparativno kolonsko kromatografijo smo uporabljali silikagel (Fluka Silica gel 60, mesh 220-240).

(30)

16

5.2 Splošni postopek sinteze geminalnih dibromoalkenov

Bučko in kapalnik smo 3 h sušili pri temperaturi 130 °C in ju nato ohladili v toku argona.

Bučko smo ohladili na temperaturo 0 °C (ledena kopel) ter vanjo v toku argona odmerili suh diklorometan (25 mL). Za tem smo topilu, prav tako v toku argona, dodali izhodni aldehid (10.0 mmol) in tetrabromometan (6.63 g, 20.0 mmol). Bučko smo opremili s kapalnikom, napolnjenim z raztopino trifenilfosfina (10.5 g, 40.0 mmol) v suhem diklorometanu (25 mL). Kapalnik smo zatesnili s septo in opremili z argonovim balonom.

Pri temperaturi 0 °C (ledena kopel) smo med mešanjem reakcijski zmesi v razponu 15 minut dodali raztopino trifenilfosfina. Po končanem dodajanju smo reakcijsko zmes mešali še nadaljnjih 30–45 minut, oziroma do popolne pretvorbe izhodnega aldehida. Potek reakcij smo zasledovali s TLC. Po končani reakciji smo reakcijski zmesi dodali vodo (40 mL) ter vsebino bučke prenesli v lij ločnik. Ločili smo fazi ter vodno fazo dodatno stresali z diklorometanom (2 × 40 mL). Združene organske faze smo sprali s slanico in sušili nad brezvodnim Na2SO4. Nastalo zmes smo filtrirali in filtrat skoncentrirali na rotacijskem uparjalniku. Želene produkte 1a–7a smo izolirali in očistili s kolonsko kromatografijo na SiO2.

(31)

17 Slika 3: Priprava geminalnih dibromoalkenov.

(32)

18 Slika 4: Kolonska kromatografija na SiO2.

(33)

19

5.2.1 1-Bromo-4-(2,2-dibromovinil)benzen (1a)

Pripravljen po splošnem postopku za sintezo geminalnih dibromoalkenov. 4- Bromobenzaldehid (1, 1.85 g, 10.0 mmol), reakcijski čas 30 minut. Reakcijsko zmes smo očistili s kolonsko kromatografijo na SiO2 (petroleter, Rf = 0.54) in izolirali 3.24 g (95%) produkta 1a v obliki oranžnega olja.

Izgled: oranžno olje.

IR (cm^–1): 1902, 1599, 1585, 1483, 1394, 1258, 1071, 1009, 873, 840, 803, 777, 700.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52–7.48 (m, 2H), 7.43–7.38 (m, 3H). Spektroskopski podatki se ujemajo z literaturnimi.⁷

HPLC: tR = 9.65 min (čistost: >99%).

Slika 5: ¹H NMR spekter spojine 1a v CDCl3, 500 MHz.

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm

7.3967.4137.4907.507 3.012.00

7.40 7.45

7.50 ppm

7.396

7.413

7.490

7.507 3.012.00

(34)

20 Slika 6: IR spekter spojine 1a.

Slika 7: HPLC kromatogram spojine 1a.

(35)

21

5.2.2 1-Kloro-4-(2,2-dibromovinil)benzen (2a)

Pripravljen po splošnem postopku za sintezo geminalnih dibromoalkenov. 4- Klorobenzaldehid (2, 1.41 g, 10.0 mmol), reakcijski čas 45 minut. Reakcijsko zmes smo očistili s kolonsko kromatografijo na SiO2 (petroleter, Rf = 0.53) in izolirali 2.85 g (96%) produkta 2a v obliki oranžne viskozne tekočine.

Izgled: oranžna viskozna tekočina.

IR (cm^–1): 1590, 1487, 1401, 1263, 1097, 1076, 872, 809, 781, 665.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50–7.45 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.36–7.32 (m, 2H).

Spektroskopski podatki se ujemajo z literaturnimi.²⁹ HPLC: tR = 9.44 min (čistost: >99%).

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm

7.3327.3497.4337.4647.481 2.000.982.18

7.35 7.40

7.45

7.50 ppm

7.3327.349

7.433

7.4647.481 2.000.98

2.18

(36)

(37)

23

5.2.3 2-(2,2-Dibromovinil)-1,3,5-trimetilbenzen (3a)

Pripravljen po splošnem postopku za sintezo geminalnih dibromoalkenov. 2,4,6- Trimetilbenzaldehid (3, 1.48 g, 10.0 mmol), reakcijski čas 30 minut. Reakcijsko zmes smo očistili s kolonsko kromatografijo na SiO2 (petroleter, Rf = 0.47) in izolirali 2.98 g (98%) produkta 3a v obliki oranžne viskozne tekočine.

IR (cm^–1): 2991, 2915, 2854, 1606, 1476, 1435, 1376, 1032, 865, 847, 829, 744, 713, 639.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 6H).

Spektroskopski podatki se ujemajo z literaturnimi.³⁰ HPLC: tR = 9.72 min (čistost: 97%).

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm

2.2162.280

6.881

7.377 6.273.202.00

0.98

2.25

2.30 ppm

2.216

2.280 6.27

3.20

(38)

(39)

25

5.2.4 1-(2,2-Dibromovinil)naftalen (4a)

Pripravljen po splošnem postopku za sintezo geminalnih dibromoalkenov. 1-Naftaldehid (4, 1.56 g, 10.0 mmol), reakcijski čas 30 minut. Reakcijsko zmes smo očistili s kolonsko kromatografijo na SiO2 (petroleter, Rf = 0.71) in izolirali 3.02 g (97%) produkta 4a v obliki rjavega olja.

Izgled: rjavo olje.

IR (cm^–1): 3059, 3011, 1586, 1503, 1344, 1210, 1162, 1012, 969, 916, 882, 829, 788, 769, 708, 636.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92–7.84 (m, 4H), 7.62–7.47 (m, 4H). Spektroskopski podatki se ujemajo z literaturnimi.⁷

HPLC: tR = 9.48 min (čistost: 96%).

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm

7.4797.4937.5097.5207.5357.5527.5667.5967.6107.8597.8767.8917.904 4.024.00

7.55 7.60 7.65 7.70 7.75 7.80 7.85

7.90 ppm

7.4797.4937.5097.5207.5357.5527.5667.5967.610

7.8597.8767.8917.904 4.024.00

(40)

(41)

27

5.2.5 5-(2,2-Dibromovinil)-1,2,3-trimetoksibenzen (5a)

Pripravljen po splošnem postopku za sintezo geminalnih dibromoalkenov. 3,4,5- Trimetoksibenzaldehid (5, 1.96 g, 10.0 mmol), reakcijski čas 30 minut. Reakcijsko zmes smo očistili s kolonsko kromatografijo na SiO2 (petroleter / etil acetat = 5 : 1, Rf = 0.40) in izolirali 3.48 g (99%) produkta 5a v obliki oranžne viskozne tekočine.

IR (cm^–1): 2998, 2936, 2834, 1576, 1504, 1451, 1415, 1329, 1237, 1120, 1002, 985, 864, 830, 811, 670, 630, 614.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 6H).

Spektroskopski podatki se ujemajo z literaturnimi.⁷ HPLC: tR = 7.88 min (čistost: >99%).

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm

3.8653.869

6.798

7.412 5.943.022.09

1.00

3.86

3.87 ppm

3.865

3.869 5.94

3.02

(42)

(43)

29

5.2.6 1-(2,2-Dibromovinil)-3-nitrobenzen (6a)

Pripravljen po splošnem postopku za sintezo geminalnih dibromoalkenov. 3- Nitrobenzaldehid (6, 1.51 g, 10.0 mmol), reakcijski čas 30 minut. Reakcijsko zmes smo očistili s kolonsko kromatografijo na SiO2 (petroleter / etil acetat = 10 : 1, Rf = 0.30) in izolirali 3.01 g (98%) produkta 6a v obliki oranžne kristalinične snovi.

Izgled: oranžna kristalinična snov.

TTal: 52.1–54.2 °C (lit.³¹ 55.4–57.2 °C).

IR (cm^–1): 1592, 1520, 1472, 1349, 1200, 1074, 901, 857, 837, 801, 730, 669.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (m, 1H), 8.22–8.18 (m, 1H), 7.85–7.81 (m, 1H), 7.59–

7.53 (m, 2H). Spektroskopski podatki se ujemajo z literaturnimi.³¹ HPLC: tR = 8.31 min (čistost: >99%).

Slika 20:¹H NMR spekter spojine 6a v CDCl3, 500 MHz.

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm

7.5427.5477.5637.5797.8217.8368.1928.1958.2098.2118.441 2.101.041.041.00

7.6 7.7 7.8 7.9 8.0 8.1 8.2 8.3

8.4 ppm

7.5427.5477.5637.579

7.8217.836

8.1928.1958.2098.211

8.441 2.101.041.04

1.00

(44)

(45)

31

5.2.7 2-Kloro-3-(2,2-dibromovinil)kinolin (7a)

Pripravljen po splošnem postopku za sintezo geminalnih dibromoalkenov. 2-Klorokinolin- 3-karbaldehid (7, 1.92 g, 10.0 mmol), reakcijski čas 30 minut. Reakcijsko zmes smo očistili s kolonsko kromatografijo na SiO2 (petroleter / etil acetat = 10 : 1, Rf = 0.44) in izolirali 2.75 g (79%) produkta 7a v obliki bele trdne snovi.

Izgled: bela trdna snov.

TTal: 114.9–117.1 °C (lit.⁷ 98–100 °C).

IR (cm^–1): 1584, 1485, 1371, 1333, 1131, 1041, 925, 831, 775, 746, 721, 689, 664.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.04–8.00 (m, 1H), 7.89–7.85 (m, 1H), 7.80–

7.75 (m, 1H), 7.67–7.65 (m, 1H), 7.61–7.57 (m, 1H). Spektroskopski podatki se ujemajo z literaturnimi.⁷

HPLC: tR = 9.01 min (čistost: 98%).

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm

7.5777.5917.6077.6597.7587.7727.7897.8567.8738.0098.0268.467 1.020.961.041.061.000.99

7.7 7.8 7.9 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4

8.5 ppm

7.5777.5917.6077.659

7.7587.7727.7897.8567.873

8.0098.026

8.467 1.020.961.041.061.000.99

(46)

(47)

KAZALA SLIK, SHEM IN TABEL

33

6 Kazala slik, shem in tabel

6.1 Kazalo slik

Slika 1: Splošna struktura geminalnih dibromoalkenov. ... 1

Slika 2: Nabor izbranih aldehidnih substratov 1–7. ... 7

Slika 3: Priprava geminalnih dibromoalkenov... 17

Slika 4: Kolonska kromatografija na SiO2. ... 18

Slika 5: ¹H NMR spekter spojine 1a v CDCl3, 500 MHz. ... 19

Slika 6: IR spekter spojine 1a. ... 20

Slika 7: HPLC kromatogram spojine 1a. ... 20

Slika 14: ¹H NMR spekter spojine 4a v CDCl³, 500 MHz. ... 25

Slika 20:¹H NMR spekter spojine 6a v CDCl3, 500 MHz. ... 29

(48)

KAZALA SLIK, SHEM IN TABEL

34

6.2 Kazalo shem

Shema 1: Corey-Fuchsova reakcija. ... 1

Shema 2: Mehanizem nastanka fosforjevega ilida. ... 2

Shema 3: Tvorba geminalnega dibromoalkena iz aldehida in fosforjevega ilida. ... 2

Shema 4: Tvorba acetilena iz dibromoalkena z uporabo dveh ekvivalentov baze. ... 2

Shema 5: Sinteza gem-dibromoalkenov iz aldehidov preko hidrazonov. ... 4

Shema 6: Sinteza gem-dibromoalkenov iz etilen glikola... 4

Shema 7: Priprava karboksamidov iz gem-dibromoalkenov. ... 4

Shema 8: Priprava tioamidov iz gem-dibromoalkenov... 5

Shema 9: Sinteza benzofuranov in indolov. ... 5

Shema 10: Predlagan mehanizem nastanka derivatov benzofurana in indola. ... 6

Shema 11: Sinteza različnih benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazolov. ... 6

Shema 12: Splošna reakcijska shema pretvorbe aldehidov v ustrezne gem-dibromoalkene. ... 9

6.3 Kazalo tabel

Tabela 1: Pretvorbe izbranih aldehidov 1–7 v pripadajoče produkte 1a–7a z navedenimi reakcijskimi časi in izkoristki. ... 10

(49)

LITERATURA

35

7 Literatura

(1) Chelucci, G. Synthesis and Metal-Catalyzed Reactions of Gem-Dihalovinyl Systems.

Chem. Rev. 2011, 112 (3), 1344–1462.

(2) Corey, E. J.; Fuchs, P. L. A Synthetic Method for Formyl→ethynyl Conversion (RCHO→RCCH or RCCR′). Tetrahedron Lett. 1972, 13 (36), 3769–3772.

(3) Desai, N. B.; McKelvie, N.; Ramirez, F. A New Synthesis of 1,1-Dibromoölefins via Phosphine-Dibromomethylenes. the Reaction of Triphenylphosphine with Carbon Tetrabromide. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84 (9), 1745–1747.

(4) Grandjean, D.; Pale, P.; Chuche, J. An Improved Procedure for Aldehyde-to-Alkyne Homologation via 1,1-Dibromoalkenes; Synthesis of 1-Bromoalkynes. Tetrahedron Lett.

1994, 35 (21), 3529–3530.

(5) Heravi, M.; Asadi, S.; Nazari, N.; Lashkariani, B. M. Developments of Corey-Fuchs Reaction in Organic and Total Synthesis of Natural Products. ChemInform 2015, 19 (22), 2196–2219.

(6) Wittig, G.; Schöllkopf, U. Über Triphenyl-Phosphin-Methylene Als Olefinbildende Reagenzien (I. Mitteil.). Chem. Ber. 1954, 87 (9), 1318–1330.

(7) Morri, A. K.; Thummala, Y.; Doddi, V. R. The Dual Role of 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]Undec-7-Ene (DBU) in the Synthesis of Terminal Aryl- and Styryl- Acetylenes via Umpolung Reactivity. Org. Lett. 2015, 17 (18), 4640–4643.

(8) Martek, B. A. Dvojna vloga paladijevega katalizatorja v alkiniliranju aril halidov, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo, 2020.

(9) Gibtner, T.; Hampel, F.; Gisselbrecht, J.-P.; Hirsch, A. End-Cap Stabilized Oligoynes:

Model Compounds for the Linear Sp Carbon Allotrope Carbyne. Chem. – A Eur. J. 2002, 8 (2), 408–432.

(10) Chinchilla, R.; Nájera, C. Chemicals from Alkynes with Palladium Catalysts. Chem.

Rev. 2013, 114 (3), 1783–1826.

(11) Basak, A.; Mandal, S.; Sekhar Bag, S. Chelation-Controlled Bergman Cyclization: Synthesis and Reactivity of Enediynyl Ligands. Chem. Rev. 2003, 103 (10), 4077–4094.

(50)

LITERATURA

36

(12) Singh, R. M.; Nandini, D.; Bharadwaj, K. C.; Gupta, T.; Singh, R. P. Na2S-Mediated Synthesis of Terminal Alkynes from Gem-Dibromoalkenes. Org. Biomol. Chem. 2017, 15 (47), 9979–9982.

(13) Zhao, M.; Kuang, C.; Yang, Q.; Cheng, X. Cs2CO3-Mediated Synthesis of Terminal Alkynes from 1,1-Dibromo-1-Alkenes. Tetrahedron Lett. 2011, 52 (9), 992–994.

(14) Okutani, M.; Mori, Y. Conversion of Bromoalkenes into Alkynes by Wet Tetra-n- Butylammonium Fluoride. J. Org. Chem. 2008, 74 (1), 442–444.

(15) Fang, Y.-Q.; Lifchits, O.; Lautens, M. Horner-Wadsworth-Emmons Modification for Ramirez Gem-Dibromoolefination of Aldehydes and Ketones Using P(Oi-Pr)3. Synlett 2008, 2008 (3), 413–417.

(16) Habrant, D.; Rauhala, V.; Koskinen, A. M. P. Conversion of Carbonyl Compounds to Alkynes: General Overview and Recent Developments. Chem. Soc. Rev. 2010, 39 (6), 2007–2017.

(17) Korotchenko, V. N.; Shastin, A. V; Nenajdenko, V. G.; Balenkova, E. S. Novel Efficient Synthesis of Dibromoalkenes. A First Example of Catalytic Olefination of Aliphatic Carbonyl Compounds. Org. Biomol. Chem. 2003, 1 (11), 1906–1908.

(18) Pawluć, P.; Hreczycho, G.; Walkowiak, J.; Marciniec, B. A New Facile Synthesis of 1,1-Dibromo-2-Arylethenes. Synlett 2007, 2007 (13), 2061–2064.

(19) Pawluć, P.; Marciniec, B.; Dudziec, B.; Hreczycho, G.; Kubicki, M. Novel Highly Stereoselective Approach toward (Z)-1,2-Bis(Silyl)Ethenes. Synthesis (Stuttg). 2006, 2006 (21), 3739–3745.

(20) Ye, W.; Mo, J.; Zhao, T.; Xu, B. Palladium-Catalyzed Amidation–Hydrolysis Reaction of Gem-Dihaloolefins: Efficient Synthesis of Homologated Carboxamides from Ketones.

Chem. Commun. 2009, 22, 3246–3248.

(21) Vankar, J. K.; Gupta, A.; Jadav, J. P.; Nanjegowda, S. H.; Gururaja, G. N. The Thioamidation of Gem-Dibromoalkenes in an Aqueous Medium. Org. Biomol. Chem.

2021, 19 (11), 2473–2480.

(22) Rao, M. L. N.; Jadhav, D. N.; Dasgupta, P. Pd-Catalyzed Tandem Chemoselective Synthesis of 2-Arylbenzofurans Using Threefold Arylating Triarylbismuth Reagents.

European J. Org. Chem. 2013, 2013 (4), 781–788.

(51)

LITERATURA

37

(23) Fang, Y.-Q.; Lautens, M. Pd-Catalyzed Tandem C−N/C−C Coupling of Gem- Dihalovinyl Systems: A Modular Synthesis of 2-Substituted Indoles. Org. Lett. 2005, 7 (16), 3549–3552.

(24) Xu, H.; Zhang, Y.; Huang, J.; Chen, W. Copper-Catalyzed Synthesis of N-Fused Heterocycles through Regioselective 1,2-Aminothiolation of 1,1-Dibromoalkenes. Org.

Lett. 2010, 12 (16), 3704–3707.

(25) Chen, Z.-Q.; Chen, T.; Liu, J.-X.; Zhang, G.-F.; Li, C.; Gong, W.-L.; Xiong, Z.-J.; Xie, N.-H.; Zhong Tang, B.; Zhu, M.-Q. Geminal Cross-Coupling of 1,1-Dibromoolefins Facilitating Multiple Topological π-Conjugated Tetraarylethenes. Macromolecules 2015, 48 (21), 7823–7835.

(26) Sawano, E.; Ogasawara, M. Palladium-Catalyzed Three-Component Coupling of 1,1- Dibromoalkenes, Vinylzinc Chloride, and Soft Nucleophiles: One-Pot Synthesis of 1,3- Disubstituted Allenes. ACS Omega 2019, 4 (21), 19499–19504.

(27) Shiri, M.; Salehi, P.; Mohammadpour, Z.; Salehi, P.; Notash, B. Cs2CO3-Mediated Regio- and Stereoselective Sulfonylation of 1,1-Dibromo-1-Alkenes with Sodium Sulfinates. Synthesis 2021, 53 (6), 1149–1156.

(28) Kapuśniak, Ł.; N. Plessow, P.; Trzybiński, D.; Woźniak, K.; Hofmann, P.; Iain Jolly, P. A Mild One-Pot Reduction of Phosphine(V) Oxides Affording Phosphines(III) and Their Metal Catalysts. Organometallics 2021, 40 (6), 693–701.

(29) Rao, M. L. N.; Jadhav, D. N.; Dasgupta, P. Pd-Catalyzed Domino Synthesis of Internal Alkynes Using Triarylbismuths as Multicoupling Organometallic Nucleophiles. Org. Lett.

2010, 12 (9), 2048–2051.

(30) Dixon, L. I.; Carroll, M. A.; Gregson, T. J.; Ellames, G. J.; Harrington, R. W.; Clegg, W. Synthesis and Reactivity of Aryl(Alkynyl)Iodonium Salts. European J. Org. Chem.

2013, 2013 (12), 2334–2345.

(31) Yun Chen, X.; Wang, L.; Frings, M.; Bolm, C. Copper-Catalyzed N-Alkynylations of Sulfoximines with Bromoacetylenes. Org. Lett. 2014, 16 (14), 3796–3799.