K izoflavonom sodita tudi naravni spojini daidzein (4',7-dihidroksiizoflavon) in genistein (4',5,7-trihidroksiizoflavon) (slika 5). Najdemo ju v številnih rastlinah kot so volčji bob, soja, fižol, kodzu in v kavi. V rastlinah se proizvajata po fenilpropanoidni poti sekundarne presnove. Njuna naloga je, da delujeta kot nosilca signalov in ščitita rastline pred patogenimi napadi. V medicini se uporabljata za lajšanje menopavze, osteoporoze, zniževanje holesterola v krvi, za zmanjševanje tveganja raka in za lajšanje bolezni srca.
[13,15, 16] Slika 5: Strukturi genisteina (levo) in daidzeina (desno)
Kumarin (slika 6) in njegovi derivati sodijo v skupino fenilpropanoidov. Najdemo jih v rastlinah, poimenovanih po sladkem vonju spojine, kot so: vanilijeva trava
6 (Anthoxanthum odoratum), sladko drevo (Galium odoratum), sladka trava (Hierochloe odorata) in sladka detelja (rod Melilotus). Njegova naloga je, da ščitijo rastline kot kemična obramba pred plenilci. Uporablja se tudi v farmaciji kot zdravilo varfarin, ki deluje kot antikoagulant, saj zavira nastajanje krvnih strdkov, globoko vensko trombozo in pljučne embolije. Kumarin ali 1-benzopiran-2-on je brezbarvna kristalinična snov z vonjem vanilije in grenkega okusa. [17,18]
O O
Slika 6: Kumarin
Eden od kumarinskih derivatov je brodifacoum, natančneje derivat 4-hidroksikumarina.
(slika 7). V zadnjih letih je eden najpogosteje uporabljenih pesticidov. Uporablja se kot rodenticid za zatiranje glodalcev in prav tako za zatiranje večjih škodljivcev, npr.
oposuma. Pri zastrupitvi pri ljudeh in hišnih ljubljenčkih je potrebno daljše zdravljenje z vitaminom K, saj se brodifacoum v telesu zadržuje do devet mesecev, zaradi dolge razpolovne dobe. [19]
O
Br
OH O
Slika 7: Brodifacoum
Mekonska kislina ali makova kislina (slika 8) je snov, ki jo najdemo v rastlinah iz družine makov (Papaveraceae). Makova kislina predstavlja dikarboksilno kislino, saj njena struktura vsebuje dve karboksilni skupini (-COOH) in eno karbonilno skupino (C=O) vezano na piranski obroč (v bistvu gre za deriva 4H-piran-4-ona). Je brezbarvna, malo topna v vodi in bolje v alkoholu. Uporablja se v namen analitičnega označevanja za prisotnost opija. [20]
7 O
O
OH
O
OH O
O H
Slika 8: Makova kislina
Pri procesu fermentacije sladnega riža za proizvodnjo japonskega riževega vina, nastane kojična kislina (slika 9) kot stranski produkt. Je kelacijska spojina, ki jo proizvaja več vrst gliv, predvsem glive Aspergillus oryzae. Njena naloga je zaviranje nastanka pigmenta v rastlinskih in živalskih tkivih. Prav tako se nahaja v hrani npr. v morskih sadežih, kjer ohranja rdečo barvo tkiv in v kozmetiki za posvetlitev kože pri zdravljenju različnih kožnih bolezni. [21,22]
O
O
OH
O H
Slika 9: Kojična kislina
1.3. Sintezne poti do 2H-piran-2-onov
Večino sintez 2H-piran-2-onov uvrščamo med heterociklizacije. Heterociklična spojina, lakton, lahko nastane iz ene ali dveh alifatskih spojin s tvorbo nove C–C vezi med komplementarnima skupinama (nukleofilna na enem in elektrofilna na drugem fragmentu). Končna ciklizacijska stopnja do zaželene spojine običajno poteče s pomočjo tvorbe nove C–O vezi tako, da med seboj reagirajo ustrezne funkcionalne skupine, npr.
karbonilna in estrska skupina.[28] 2H-piran-2-onske obroče pripravimo na tri najpogostejše načine (a, b in c), ki so prikazani na shemi 2. Razvoj tovrstnih sinteznih strategij v splošnem temelji na t.i. retrosinteznem razmišljanju.[1]
Poti, ki vodijo do nastanka 2H-piran-2-onov, so:
• kondenzacijsko-ciklizacijske reakcije,
• Wittigova reakcija,
• iz α,β-nenasičenih enonov,
• s pomočjo sililnih reagentov,
• iz (Z)-2-en-4-inojske kisline,
• s ciklizacijo glutakonske kisline.
8
Shema 2: Prikaz treh pristopov k sintezam 2H-piran-2-onov
1.3.1. Kondenzacijsko-ciklizacijske reakcije
Kondenzacijsko-ciklizacijska reakcija je najpogostejše uporabljen tip sinteze 2H-piran-2-onov. Pri tej strategiji iz β-ketoestrov tvorimo željene 2H-piran-2-onske produkte.
Kislinsko katalizirana intramolekularna kondenzacija (shema 3) etil acetoacetata (1) v prisotnosti plinastega HCl vodi do nastanka 3-acetil-4-hidroksi-6-metil-2H-piran-2-ona (2). To spojino nato segrevamo v žveplovi(VI) kislini, da dobimo končni produkt 4-hidroksi-6-metil-2H-piran-2-on (3) (shema 3).[1]
O
Shema 3: Kislinsko katalizirana reakcija β-ketoestrov
Poleg kislinsko kataliziranih kondenzacij poznamo tudi bazično katalizirane kondenzacije, primer take je predstavljen na shemi 4. Etil acetoacetat (1) reagira z etil etoksimetilencianoacetatom (4), kjer preko vmesnega intermediata dobimo končen produkt 6-metil-2H-piran-2-on-3,5-dikarboksilat (5).[1]
9
Shema 4: Bazično katalizirana reakcija β-ketoestrov
Primer sintezne poti b predstavlja sinteza kumalne klisline (7) (t.j. 2H-piran-2-on-5-karboksilna kislina), ki jo lahko sintetiziramo s pomočjo kislinsko katalizirane samo-kondenzacije formilocetne kisline, dobljene z dekarboksilacijo α-hidroksijantarne kisline (6). Dekarboksilacija poteka v prisotnosti bakra, temu sledi dehidracija, ki vodi do nastanka nesubstituiranega 2H-piran-2-ona (8) (shema 5).[1]
O OH
Shema 5: Kislinsko katalizirana sinteza kumalne kisline
Sinteza 6-alkil-4-hidroksi-2H-piran-2-onov 11 (shema 6) je primer sintezne poti c. Prva stopnja sinteze je nastanek dianiona iz β-ketoestra 9 s pomočjo močne baze, npr.
LiN(iPr)2. Naslednji korak sinteze je kondenzacija z estrom, ki vodi do intermediata 10.
Nato nadaljujemo s segrevanjem β,δ-diketoestra 10 (vakuumska piroliza), da dobimo končni produkt 6-aril-4-hidroksi-2H-piran-2-on 11.[1]
O
Shema 6: Sintezna pot do 2H-piran-2-onov z LiN(iPr)2
10 1.3.2. Wittigova reakcija
Wittigova reakcija je kemična reakcija, kjer aldehid ali keton reagira s trifenil fosforjevim ilidom, imenovanim tudi Wittigov reagent. Kot produkt te reakcije dobimo alkene in trifenilfosforjev oksid.[23,24,25] Z uporabo Wittigove reakcije lahko izvedemo sintezo 4,6-disubstituiranih 2H-piran-2-onov. Pri reakciji segrevamo fosforan z različnimi 1,3-diketoni.[1]
1.3.3. α,β-nenasičeni enoni
α,β-nenasičeni enoni so pomembni intermediati za sinteze 2H-piran-2-onov, ki lahko nastanejo z acetiliranjem olefinov. Aleni so organske spojine, v katerih ima centralni ogljikov atom dve dvojni vezi z obema sosednjima ogljikovima atomoma.[26] 1,2-alenske ketone 12 uvrščamo k α,β-nenasičenim ketonom in jih lahko koristno uporabljamo pri različnih organskih sintezah.[1] Zaradi pomanjkanja elektronov lahko reagirajo z nukleofilnimi reagenti; tako lahko nastanejo β-substituirani β- in γ-nenasičeni funkcionalizirani alkeni 14. Sintezo je iz 12 možno izvesti z dodatkom dietil malonata (13) ob prisotnosti katalizatorja K2CO3 pri sobni temperaturi. S ciklizacijo dobljenih alkenov 14 pa lahko dobimo ustrezno substituirane 2H-piran-2-one 15 (shema 7).[1]
C
Shema 7: Prikaz nastanka 2H-piran-2-onov z nenasičenimi enoni
Primer novejše stereoselektivne sinteze 2H-piran-2-onov je dimerizacija ciklobutenonov z odpiranjem obroča, ki jo katalizirajo rutenijevi in rodijevi kompleksi. Z rodijevim kompleksom, ki ima visoko katalitično aktivnost pri neposredni vezavi ciklobutenonov z alkeni s cepitvijo C–C vezi, poteče adicija. Te reakcije predvidoma vključujejo η4 -vinilketone in metalociklopentanone kot intermediante, vendar pa najverjetneje ne obeh hkrati. Obdelava ciklobutenonov s 5 mol % katalizatorja [{RuCl2(CO)3}2] v toluenu pri temperaturi 100 °C po 12 urah daje produkte 6-alkenil-2H-piran-2-one z (Z)-selektivnostjo. Z uporabo drugega katalizatorja [{RhCl2(CO)3}2] pa dobimo produkte z (E)-selektivnostjo.
Sinteza 3-acilamino-2H-piran-2-onov (18) poteka z reakcijo β-alkoksivinilpolifluoroalkil ketonov 16 z N-acilglicini 17 (shema 8). S slednjim reagirajo tudi enaminoni 19, kjer dobimo 3-acilamino-6-substituirane-2H-piran-2-one 18 (shema 9).[1]
11
Shema 8: Sinteza 3-acilamino-2H-piran-2-ona
R1
Shema 9: Sinteza 3-acilamino-6-substituiran-2H-piran-2-ona
1.3.4. Sililni reagenti
Sililketoni 20 sodelujejo pri reakciji [4+2] cikloadicije z elektronsko bogatimi 1,3-dieni 21, kjer preko intermediata dobimo 2H-piran-2-one 22 (shema 10). Prav tako dobimo substituirane 2H-piran-2-one z reakcijo med O-silil cianohidrini in ciklobutendioni. Pri reakciji pride do spontane migracije sililnega fragmenta, pri čemer se eliminira cianidni ion, nato nastane intermediat, 4-acilciklobutenon, ki se v zadnji stopnji pretvori do
Shema 10: Sinteza 2H-piran-2-onov iz sililnih reagentov
12
1.4. Reakcije 2H-piran-2-onov
Slika 10 prikazuje 2H-piran-2-onski obroč in položaje ogljikov, ki so reaktivni za napade nukleofilnih reagentov (Nu), in tiste, ki reagirajo z elektrofilnimi zvrstmi (E). Mesta C-2, C-4 in C-6 predstavljajo položaje, ki so po naravi elektrofilni. Gostota elektronov na mestih C-3 in C-5 ostaja nespremenjena, zato sta uspešni tarči za elektrofilne napade.
Prisotnost alkilne ter alkoksi skupine ali prisotnost drugih elektrondonorskih skupin (zlasti, če so vezane na mestih C-4 in C-6) olajša elektrofilno substitucijo v 2H-piran-2-onskem obroču na C-3 in C-5 mestu. Nasprotno pa elektronakceptorske skupine, ki so vezane na mestu C-3, zmanjšajo reaktivnost na mestih C-4 in C-6 ter s tem dajejo prednost nukleofilnim reakcijam. Ti dve opažanji povesta, da so 2H-piran-2-onski obroči bolj dovzetni za nukleofilne reakcije. Prav tako skupine kot so metoksi, metilsulfanilne in metilsulfoksidne skupine olajšajo nukleofilne napade na mestu C-4. Poleg elektrofilnih in nukleofilnih reakcij lahko na 2H-piran-2-onskem obročnem sistemu potekajo tudi fotokemične in cikloadicijske reakcije, kjer delujejo kot ciklični dieni.[1]
O O
E
Nu
E Nu
Nu 1 2
3 4 5
6
Slika 10: Reaktivna mesta na 2H-piran-2-onskem obroču
V nadaljevanju bom predstavila ter opisala nekaj značilnih reakcij, ki potekajo na 2H-piran-2-onskih sistemih:
• elektrofilne adicije in substitucije,
• nukleofilne reakcije,
• redukcije,
• fotokemične reakcije,
• cikloadicijske reakcije.
13 1.4.1. Elektrofilna adicija in substitucija
a) Halogeniranje
Prisotnost elektrondonorskih substituentov na 2H-piran-2-onskem obroču daje prednost elektrofilnim reakcijam, če pa tovrstne skupine niso prisotne, pa potrebujemo ostrejše pogoje, ki vodijo do substitucijskih ali adicijskih reakcij. Bromiranje nesubstituiranega 2H-piran-2-ona (8) (shema 11) poteče pri 60 °C ob presežku broma, kjer nastane adicijski produkt 3,4,5,6-tetrabromotetrahidro-2H-piran-2-on (23). Toda v vrelem tetraklorometanu (pri temperaturi 77 °C) nastane substitucijski produkt 3-bromo-2H-piran-2-on (24). Pri obsevanju 2H-3-bromo-2H-piran-2-ona v 1,2-dikloroetanu ob prisotnosti broma pa nastane drugačen adicijski produkt 5,6-dibromo-5,6-dihidro-2H-piran-2-on (25).[1]
O O
Br2/CCl4
77°C O O
Br presežek Br2
60°C O
Br
Br Br
Br O
hνBr2, -78°C
O O
Br
Br
8
23 24
25
Shema 11: Prikaz bromiranja 2H-piran-2-onskega obroča pod različnimi pogoji
b) Nitriranje
Shema 12 prikazuje nitriranje nesubstituiranega 2H-piran-2-ona (8) z nitronijevim tetrafluoroboratom, kjer dobimo 5-nitro-2H-piran-2-on (26). V prisotnosti fenilnega obroča na položaju 6 2H-piran-2-onskega obroča se z mešanico dušikove(V) in žveplove(VI) kisline arilni obroč nitrira do produkta 29. Nitriranje 6-fenil-2H-piran-2-ona (28) s 67% dušikovo(V) kislino pa daje 3-nitro-2H-piran-2-on (27).[1]
14
Shema 12: Prikaz nitriranja 2H-piran-2-ona pod različnimi pogoji
c) Klorometiliranje
Klorometiliranje 2H-piran-2-ona 30 s formaldehidom in klorovodikovo kislino, prikazano na shemi 13, daje 3-klorometil-2H-piran-2-on (31). Prisotnost alkilnih substituentov, na primer metilnega, na položajih C-5 in C-6 2H-piran-2-onskega obroča olajša klorometiliranje, vendar se regioselektivnost ne spremeni, zato analogno dobimo 3-klorometil-5,6-dimetil-2H-piran-2-on (31a).[1]
Shema 13: Prikaz klorometiliranja 2H-piran-2-ona
1.4.2. Reakcije z nukleofili
Na reakcije 2H-piran-2-onov z nukleofili močno vpliva prisotnost substituentov, vezanih na obroč. Nukleofilne reakcije, reakcije odpiranja obroča, transformacije obroča in reakcije krčenja obroča omogoča le prisotnost dobrih izstopajočih skupin ali elektronakceptorskih substituentov. Vrste reakcij, ki so odvisne od uporabljenega nukleofila, so:[1]
15
• Reakcije z ogljikovimi nukleofili
• Reakcije z dušikovimi nukleofili
• Reakcije z žveplovimi nukleofili
• Reakcije krčenja obroča
• Reakcije odpiranje obroča
• Reakcije na substituentih
a) Reakcije z ogljikovimi nukleofili
Karboanioni so organski anioni, ki imajo negativni naboj na ogljikovem atomu. Zlahka se tvorijo iz različnih organokovinskih reagentov in predstavljajo zelo močne nukleofile, ki so zmožni sprožiti reakcije transformacij obročev. Kot vir karboaniona lahko uporabljamo tudi karbonilne spojine, ki vsebujejo α-metilno ali metilensko skupino (glede na karbonilno skupino) v ciklični ali aciklični spojini. Iz 2H-piran-2-onov lahko z različnimi karboanioni preko bazno-katalizirane transformacije obroča pripravimo arene in heteroarene, do katerih po klasičnih poteh pridemo le stežka.[1]
b) Reakcije na substituentih
Primer reakcije na substituentih je bazno-katalizirana reakcija 4-tiometil-2H-piran-2-ona 32 z etil acetoacetatom (1) v DMF in z bazo KOH pri sobni temperaturi, kjer kot posledica substitucije na mestu C-4 nastaneta dva različna produkta (shema 14). Prvi produkt etil (6-aril-3-ciano-2H-piran-2-en-4-il)acetat (33) nastane po hidrolizi, drugega pa dobimo preko substitucijsko-ciklizacijske reakcije, ki vključuje ciano skupino in tako nastane pirano[3,4-c]piran-3,4-dion (34). Oba produkta nastaneta v približno enakih množinah.[1]
Shema 14: Prikaz reakcije na substituentih
1.4.3. Fotokemične reakcije
2H-piran-2-onski obroči so podvrženi tudi fotokemičnim reakcijam, pri čemer nastanejo zanimivi produkti, ki se jih na druge načine zelo težko pripravi. Fotoliza 2H-piran-2-onov (shema 15) je odvisna od prisotnosti kisika (torej od tega, če uporabimo aerobne ali anaerobne pogoje) ter od vrste uporabljenega topila. Reverzibilno reakcijo predstavlja
16 obsevanje preprostega 2H-piran-2-on (8) v argonski matrici pri temperaturi med 8 in 20 K, ki pripelje do nastanka acikličnega ketenskega aldehida 35. Pri dolgotrajnem obsevanju pri temperaturi 77 K pa nastane biciklični lakton 36 z visokim izkoristkom. Ta spojina hkrati predstavlja tudi glavni intermediat pri sintezi ciklobuta-1,3-diena (37).
Segrevanje raztopine ciklobuta-1,3-diena pa povzroči nastanek dimera 38 in acetilena (39). Reakcije so prikazane na shemi 15. [1]
C
Shema 15: Fotokemične reakcije 2H-piran-2-ona
Poleg uporabljenega topila na potek fotokemične reakcije močno vpliva tudi uporaba senzibilizatorjev. Fotoliza 2H-piran-2-ona (8) v metanolu vodi do nastanka olefinskega acikličnega estra 41. Medtem ko pri fotolizi v prisotnosti senzibilizatorja, acetofenona, izoliramo triciklične premostene dimere 40 (shema 16). [1]
O
Shema 16: Fotoliza 2H-piran-2-ona v prisotnosti senzibilizatorja
1.4.4. Cikloadicijske reakcije
Cikloadicija predstavlja koncertirano reakcijo dveh π elektronskih sistemov, ki tvorita nov obroč s pomočjo nastanka dveh novih σ vezi in ene nove π vezi. Cikloadicijo lahko prikažemo z reakcijsko shemo, ki prikazuje nastanek obroča s pomočjo ukrivljenih puščic, ki nakazujejo premik elektronskih parov (slika 11). Ciklizacija je lahko reverzibilna, obratni reakciji rečemo cikloreverzija. Modre puščice na sliki 11 kažejo reakcijo cikloadicije, rdeče pa predstavljajo reakcijo cikloreverzije, torej odpiranje obroča.[28]
17
Slika 11: Cikloadicija in cikloreverzija
1.4.4.1. Diels–Alderjeva reakcija
Med cikloadicijske reakcije sodi Diels–Alderjeva reakcija znana tudi kot [4+2]
cikloadicija. Je ena najboljših metod za tvorbo novih C–C vezi v enem samem koraku.
Pri tej reakciji sta začetna reaktanta dien in dienofil, ki se v enem koraku Diels–Alderjeve cikloadicije združita v nov cikloheksenski derivat. V primeru uporabe 2H-piran-2-ona 42 kot diena, ob uporabi različnih alkenskih dienofilov (shema 17) v prvi stopnji nastanejo premostene biciklične spojine (oksabiciklo[2.2.2]okteni). Zaradi ostrih termičnih pogojev, ki so običajno potrebni za cikloadicijo, tako nastali primarni cikloadukti običajno niso stabilni in pride do eliminacije ogljikovega dioksida, kar daje cikloheksadienske sisteme. Temu lahko sledi aromatizacija z eliminacijo vodika (ali kakšne druge primerne skupine oz. manjše stabilne molekule), kar na koncu vodi do derivatov benzena (43) (shema 17).
V različnih naravnih virih najdemo funkcionalno zelo bogate premostene spojine, ki lahko nastanejo kot produkti sinteze z visoko funkcionaliziranimi šestčlenskimi obroči.
Osnoven primer take cikloadicije je sinteza prekurzorja dela skeleta taksola (shema 18).
Sintezo sproži reakcija kondenzacije fenilboronske kisline s 3-hidroksi-2H-piran-2-onom (44) in alilnim alkoholom 45. Tako nastane boronski ester 46, ki se s pomočjo intramolekularne Diels–Alderjeve cikloadicije pretvori v biciklo[2.2.2]oktenski lakton 47. [4+2] cikloadicija tvori nova obroča, eden nastane s cikloadicijo, drugi pa je posledica prisotnosti vezne verige. Tako dobimo petčlenski ter šestčlenski obroč, ki ju v nadaljevanju preoblikujemo v željeni biciklo[4.3.0]nonenski sistem 48, kot je razvidno iz sheme 18.[1,28]
OO
OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO O
R1
+
RR2 3
O O
R3 R2 R1
- CO2
42 43
R1
R3 R2
Shema 17: Prikaz Diels–Alderjeve reakcije iz 2H-piran-2-onov do benzenskih derivatov
18
Shema 18: Cikloadicija med 3-hidroksi-2H-piran-2-onom in alil alkoholom kot začetna stopnja sinteze taksola
Malo drugačne reakcijske poti nam ponuja različica Diels–Alderjeve reakcije, ki poteka z alkini 50 kot dienofili (shema 19). Tu v prvi stopnji cikloadicije iz 2H-piran-2-onov 49 nastanejo 2-oksabiciko[2.2.2]okta-5,7-dien-3-oni 51, ki tudi vsebujejo CO2 most; vendar pa so tovrstni sistemi zaradi prisotnosti dveh dvojnih vezi bistveno bolj nestabilni od primarnih intermediatov, nastalih ob cikloadicijah alkenov, zato pride do spontane eliminacije CO2 z retro-hetero-Diels–Alderjevo reakcijo. Kot končni produkt neposredno nastane benzenski obroč 52 (shema 19). Zaradi nestabilnosti 2-oksabiciklo[2.2.2]okta-5,7-dien-3-oni 51 še niso bili izolirani in karakterizirani.[29]
O O
Shema 19: Diels–Alderjeva reakcija 2H-piran-2-onov z alkinom kot dienom
1.4.4.1.1. Diels–Alderjeve reakcije z derivati 3-acilamino-2H-piran-2-onov
Cikloadicije aktiviranih 2H-piran-2-onov pogosto lahko potekajo že pri nežnih pogojih, nasprotno pa za Diels–Alderjeve reakcije z uporabo derivatov 3-acilamino-2H-piran-2-onov potrebujemo razmeroma visoko temperaturo. Da jo dosežemo, je običajno potrebno uporabiti refluks v topilih z visokim vreliščem. S pomočjo mikrovalovnega obsevanja v zaprtih ampulah v posebnih mikrovalovnih reaktorjih se lahko izognemo uporabi topil z visokim vreliščem. Pri tem lahko namesto topil z visokim vreliščem uporabimo topila kot so toluen, voda ali pa reakcije izvedemo celo brez prisotnosti topila (v talini); na ta način poenostavimo postopke izolacije, povečamo stopnjo čistosti produktov in izboljšamo celokupni izkoristek. Primer je reakcija med derivati 3-acilamino-2H-piran-2-ona 53 (shema 20), ki ob dodatku alkina 50 in ob obsevanju z mikrovalovi (pri temperaturi od 140 do 170 °C v topilu, ki je primerno za take pogoje) po 10 minutah do 3,5 urah preko bicikličnih intermediatov 54, premostenih s CO2 mostom, in s sledečo spontano eliminacijo CO2 v nadaljevanju dobimo visoko substituirane aniline 55 kot končne produkte (shema 20). Cikloadicije z nesimetrično substituiranim acetilenom 50 (R5 ≠ R6),
19 ki ima na eni strani trojne vezi vodik, regioselektivno vodijo do anilinskih produktov, ki vsebujejo vodike na mestu dva in pet (55, R2 = R5 = H).
Shema 20: Primer Diels–Alderjeve reakcije s 3-acilamino derivati 2H-piran-2-onov in alkini kot dienofili
Naslednji primer cikloadicije (shema 21) izhaja iz derivata 3-acilamino-2H-piran-2-ona 53 in (Z)-1-metoksibut-1-en-3-ina (56), ki predstavlja dienofil s trojno in dvojno vezjo.
Reakcija poteka z mikrovalovnim obsevanjem pri 150 °C in traja od 45 do 180 minut. Pri tem prvenstveno poteče cikloadicija s trojno vezjo dienofila in tako dobimo derivate benzena 57 z 2-metoksietenilno skupino, ki se z ustrezno količino razredčene kisline že pri sobni temperaturi (ali ob rahlem segrevanju) enostavno ciklizirajo v substituirane indole 58 (shema 21). Ta reakcija predstavlja enostavno sintezo 1,5,6-trisubstituiranih indolov, ki jih je sicer težko pripraviti z drugimi postopki.
O O
Shema 21: Sinteza indolov
Cikloadicija alkenov na 2H-piran-2-one (shema 22) ponuja širšo raznolikost nastalih produktov kot je to v primeru cikloadicij alkinov. Prva stopnja reakcije med 2H-piran-2-onom 49 in alkenom 59 je enaka kot pri reakciji z alkinom, le da nastali premosteni sistem 60 vsebuje le eno dvojno vez in je zato nekoliko stabilnejši. Vseeno pa tudi v teh primerih pogosto pride do eliminacije CO2 iz intermediata 60, kar vodi do nastanka cikloheksadienskega sistema 61, ki kaže visoko reaktivnost in se tako hitro pretvori v nove spojine. Cikloheksadieni 61 namreč lahko služijo kot novi dieni, torej da reagirajo z novo molekulo dienofila 59 in tvorijo biciklo[2.2.2]oktenske sistreme 62. Druga možnost pa je, da z aromatizacijo (ali eliminacijo ustreznih skupin) iz 61 nastanejo derivati benzena. Zgoraj opisani primeri večinoma vsi potekajo z visoko regio- in stereoselektivnostjo, kar je skladno s periciklično naravo teh pretvorb. [29]
20
Shema 22: Dvojna Diels–Alderjeva reakcija z alkenom kot dienom
21
2. SPEKTROSKOPSKE ZNAČILNOSTI 2H-PIRAN-2-ONOV
Strukture 2H-piran-2-onov lahko določamo z različnimi spektroskopskimi metodami, vključno s pomočjo UV, IR in NMR spektroskopije. Dokončno strukturo v trdnem pa potrdimo z rentgensko difrakcijsko analizo monokristalov.
Ultravijolično spektrometrijo (UV) uporabljamo za določanje strukture organskih in anorganskih spojin. Uporabljamo jo lahko tudi za kvantitativno določanje koncentracije absorbirajočih zvrsti. Absorbanco vzorca merimo s fotometrom pri čemer dobimo absorpcijski spekter.[30] Spekter 2H-piran-2-onov vsebuje dva značilna absorpcijska vrhova z valovnima dolžinama 216 nm in 289 nm. Vzorec, ki vsebuje 4H-piran-4-one, pa ima absorpcijska vrhova z valovnima dolžinama 246 nm in 260 nm.[1]
Infrardeča spektrometrija (IR) meri absorbanco svetlobe za posamezno frekvenco začetne svetlobe. Vzbujanje nihanj vezi povzroča energija, ki jo ima infrardeča svetloba. S točno določeno valovno dolžino, ki je značilna za posamezne vezi, se vzbudijo različna nihanja vezi, posledično pride do absorbance določenih valovnih dolžin spektra infrardeče svetlobe. IR spekter, značilen za 2H-piran-2-one, vsebuje frekvence za nihanje C=O vezi pri 1730 do 1704 cm–1, včasih pa tudi manj intenzivne signale pri visoki frekvenci od 1770 do 1740 cm–1. Prav tako prisotnost dodatnih funkcionalnih skupin v 2H-piran-2-onskem skeletnem obroču vpliva na absorpcijske maksimume. Prisotne skupine lahko povzročajo rdeče in modre premike, ki so odvisni od narave in položaja substituenta.
Rdeči premiki so premiki signala proti manjši energiji (torej k daljši valovni dolžini oz.
manjši frekvenci). Položaj signala pri modrih premikih pa se pomika proti svetlobi z večjo energijo (torej z večjo frekvenco oz. krajšo valovno dolžino). Značilna absorpcija v IR spektru za 4H-piran-4-one se pojavi pri valovni dolžini 1667 cm–1.[1]
Nuklearna magnetna resonanca (NMR) nam pove, v kakšnem okolju se nahaja proton (kemijski premik), vidimo pa tudi značilno obliko signalov (sklopitveni vzorec) ter relativno razmerje med protoni v molekuli (integral), kar nam omogoča določati strukture različnih produktov. NMR spekter nesubstituiranega 2H-piran-2-ona vsebuje dva kompleksna multipleta s kemijskimi premiki med 6,38 in 6,43 ppm (glede na TMS), ki ustrezata protonoma na mestih tri in pet. Druga dva signala pa vidimo pri 7,56 in 7,77 ppm, pripadata pa protonoma na mestih štiri in šest.[1]
22
3. ZAKLJUČEK
Izhodne spojine mojega dela so bili različno substituirani 2H-piran-2-oni. Piranoni so zelo razširjena skupina spojin, ki jih najdemo v vseh treh kraljestvih; rastlin, živali in bakterij. Največ jih najdemo v sadju, zelenjavi, začimbah… kjer imajo vlogo antioksidantov in največkrat delujejo kot naravni pigmenti. Zelo učinkoviti so na področju medicine, kjer se uporabljajo kot izhodne spojine za pretvorbo v potencialno farmakološke aktivne spojine v vlogi zaviralcev proteaze HIV, antimikotikov, protiglivičnih snovi… Prav tako so zanimivi iz vidika organskih sintez, saj na njih lahko potekajo številne reakcije: fotokemične reakcije, reakcije na substituentih, nukleofilne in elektrofilne reakcije ter najpogostejše reakcije, cikloadicije. Slednje sem opisala bolj podrobno in predstavila shematske poteke teh reakcij. Predstavila sem najpogostejše cikloadicije pri kateri nastanejo nove C–C vezi, kjer se kot začetni reaktanti, dieni, uporabljajo različno substituirani 2H-piran-2-oni. Ob uporabi različnih dienofilov nastanejo kot primarni intermediati biciklične spojine, premostene s CO2, ki so sicer v večini primerov nestabilni ter tako v nadaljnjih reakcijskih stopnjah vodijo do končnih produktov: bodisi benzenskih derivatov ali pa
Izhodne spojine mojega dela so bili različno substituirani 2H-piran-2-oni. Piranoni so zelo razširjena skupina spojin, ki jih najdemo v vseh treh kraljestvih; rastlin, živali in bakterij. Največ jih najdemo v sadju, zelenjavi, začimbah… kjer imajo vlogo antioksidantov in največkrat delujejo kot naravni pigmenti. Zelo učinkoviti so na področju medicine, kjer se uporabljajo kot izhodne spojine za pretvorbo v potencialno farmakološke aktivne spojine v vlogi zaviralcev proteaze HIV, antimikotikov, protiglivičnih snovi… Prav tako so zanimivi iz vidika organskih sintez, saj na njih lahko potekajo številne reakcije: fotokemične reakcije, reakcije na substituentih, nukleofilne in elektrofilne reakcije ter najpogostejše reakcije, cikloadicije. Slednje sem opisala bolj podrobno in predstavila shematske poteke teh reakcij. Predstavila sem najpogostejše cikloadicije pri kateri nastanejo nove C–C vezi, kjer se kot začetni reaktanti, dieni, uporabljajo različno substituirani 2H-piran-2-oni. Ob uporabi različnih dienofilov nastanejo kot primarni intermediati biciklične spojine, premostene s CO2, ki so sicer v večini primerov nestabilni ter tako v nadaljnjih reakcijskih stopnjah vodijo do končnih produktov: bodisi benzenskih derivatov ali pa