Shema 1: Splošna cikloadicija alkenov in alkinov na 2H-piran-2-one
1.2. Pirani in piranoni
Derivate pirana najdemo tako pri živalih kot tudi pri rastlinah. Piran je spojina s šestčlenskim heterocikličnim obročem in z dvema dvojnima vezema. Njegov skelet vsebuje pet atomov ogljika in en atom kisika, pri tem so štirje atomi ogljika sp2 hibridizirani, preostali atom ogljika pa je sp3 hibridiziran. Pri nomenklaturi tega skeletnega sistema je položaj sp3 hibridiziranega atoma ogljika posebej poimenovan.
V strukturi A (slika 1) je atom ogljika na poziciji 2 sp3 hibridiziran, kar pomeni, da je nanj vezan dodatni vodik, spojina se zato imenuje 2H-piran. Podobno je pri strukturi B (slika 1), sp3 hibridiziran atom se nahaja na mestu 4, zato jo imenujemo 4H-piran.
Strukturi C in D (slika 1) prikazujeta strukturi piranonov. Piranoni so spojine s
3 piranskim skeletnim obročem na katerega imajo na mestu prejšnjega sp3 hibridiziranega ogljikovega atoma vezano karbonilno skupino. Poimenovanje je podobno kot pri piranih. Struktura C predstavlja 2H-piran-2-on (v literaturi se pojavljata tudi starejši poimenovanji 2-piranon ali α-piron) in struktura D, ki predstavlja 4H-piran-4-on (v starejši literaturi se omenja tudi kot 4-piranon ali γ-piron). [1]
O O O O O
O
A B C D
Slika 1: Pirani in piranoni
2H-piran-2-on je šestčlenski nenasičen ester (lakton), ki združuje fizikalne in kemične lastnosti alkenov in arenov. Aromatski značaj opazimo skozi enostavne elektrofilne substitucije kot so nitriranje, sulfoniranje in halogeniranje. Alifatske značilnosti 2H-piran-2-onov pa lahko prikažemo z njihovo vlogo v Diels–Alderjevih reakcijah, kjer delujejo kot dieni, redkeje pa tudi kot dienofili.
1.2.1. Pojavljanje 2H-piran-2-onov v naravi
2H-piran-2-one poznamo že več kot eno stoletje, vendar se v organskih sintezah bolj številčno začnejo pojavljati šele po letu 1960. Kot gradniki so prisotni v mnogih naravnih spojinah, ki izvirajo iz bakterij, rastlin in živali, vključno z morskimi organizmi, insekti itd., ter se vključujejo v biološke procese s pomembnimi vlogami, kot je npr. obramba pred drugimi organizmi. Mnogi 2H-piran-2-onski derivati so uporabni v vlogi izhodnih spojin za pretvorbe v potencialno farmakološko aktivne spojine kot so zaviralci proteaze HIV, antimikotiki, protiglivične snovi, naravni pigmenti… [1]
Naravne 2H-piran-2-one delimo na bufadienoide, 4-hidroksipiran-2-one, stiril-2-piranone, kumarine, 6-alkilpiran-2-one, flavone in druge. Odkrivanje 2H-piran-2-onskih derivatov in njihovih terapevtskih učinkov je vodilo do številnih raziskav v medicini pri zdravljenju HIV, Alzheimerjeve bolezni, visokega holesterola in različnih vrst raka (levkemija, rak na dojkah…). [2]
Večja skupina spojin s piranskim obročem so flavoni (slika 2), ki jih najdemo pri začimbah ter pri nekaterih vrstah sadja in zelenjave. Se slabo absorbirajo v telesu in se hitro izločijo. Struktura flavonoidov temelji na 2-fenil-1-benzopiran-4-onu, kot je
4 prikazano na sliki 2. Mednje spadajo apigenin, tangeritin, krizin, luteolin, tricetin, 6-hidroksiflavon… Te v organski kemiji sintetiziramo preko več metod npr. Allan–
Robinsonova reakcija, Auwersova sinteza, Baker–Venkataramanova premestitev, preko dehidrativne ciklizacije 1,3-diaril diketonov…
O
O
1
2
3 5 4
6 7
8 1´
2´
3´
4´
5´
6´
Slika 2: Struktura flavonoidov
Apigenin ali 4',5,7-trihidroksiflavon najdemo pri številnih rastlinah, sadju in zelenjavi. Je trdna rumena kristalinična snov, ki se lahko uporablja tudi za barvanje volne.
Najpogostejši viri so cvetovi kamilice, peteršilj in zelena. Največji vir je peteršilj in sicer se v njem nahaja 215,5 mg apigenina / 100 g peteršilja, v posušenem peteršilju pa le 45 mg / 100 g. [3,4,5]
Luteolin ali 3',4',5,7-tetrahidroksiflavon deluje kot antioksidant, ki se nahaja v listih, skorji, lubju, cvetovih detelje in v cvetnem prahu ambrozije. Prav tako ga najdemo v zelenjavi (zelena, brokoli, artičoka, peteršilj, regrat…), v sadju (pomaranča), v začimbah (origano) ter v olivnem olju. Luteolin je prav tako rumenega kristaliničnega videza. [6,7]
6-hidroksiflavon je flavon in je zaviralec citokroma P450 družine 2, ki je encimski protein v metabolizmu, povezan z oksidativnimi procesi in ksenobiotiki (vključno z maščobnimi kislinami). V človeškem telesu je protein kodiran s CYP2C9 (citokrom P450, družina 2, poddružina C, član 9) gensko sekvenco. 6-hidroksiflavon najdemo v listih rastline Barleria prionitis, ki raste zlasti v Indiji. Prav tako se uporablja kot terapevtsko zdravilo za zdravljenje tesnobnih motenj. [8,9,10,11]
Tangeretin (slika 3) ali 4',5,6,7,8-pentametoksiflavon se nahaja v lupini citrusov, na primer v mandarini. Tangeretin je spojina, ki nastopa v obrambnih mehanizmih rastlin, katere brani pred boleznimi tako, da krepi celično steno. Tangeretin lahko iz olupkov citrusov izoliramo s pomočjo kolonske in tekočinske kromatografije, med tem, ko je metoda ekstrakcije še v preučevanju. Tangeretin je na voljo tudi kot prehransko dopolnilo.
[12]
5
Slika 3: Tangeretin
Izoflavonski skelet se nekoliko razlikuje od flavonskega in sicer po položaju fenilne skupine, kot je razvidno iz slike 4. Najpogostejši vir izoflavona je soja, kjer najdemo izoflavona genstein in daidzein. Prav tako se izoflavoni nahajajo tudi v drugih stročnicah (zelen fižol, zlat in črn fižol, čičerika), kjer je njihova naloga, da odganjajo patogene glive in druge mikrobe, ki bi povzročile bolezni. [13,14]
O
Slika 4: Izoflavonski skelet
K izoflavonom sodita tudi naravni spojini daidzein (4',7-dihidroksiizoflavon) in genistein (4',5,7-trihidroksiizoflavon) (slika 5). Najdemo ju v številnih rastlinah kot so volčji bob, soja, fižol, kodzu in v kavi. V rastlinah se proizvajata po fenilpropanoidni poti sekundarne presnove. Njuna naloga je, da delujeta kot nosilca signalov in ščitita rastline pred patogenimi napadi. V medicini se uporabljata za lajšanje menopavze, osteoporoze, zniževanje holesterola v krvi, za zmanjševanje tveganja raka in za lajšanje bolezni srca.
[13,15, 16] Slika 5: Strukturi genisteina (levo) in daidzeina (desno)
Kumarin (slika 6) in njegovi derivati sodijo v skupino fenilpropanoidov. Najdemo jih v rastlinah, poimenovanih po sladkem vonju spojine, kot so: vanilijeva trava
6 (Anthoxanthum odoratum), sladko drevo (Galium odoratum), sladka trava (Hierochloe odorata) in sladka detelja (rod Melilotus). Njegova naloga je, da ščitijo rastline kot kemična obramba pred plenilci. Uporablja se tudi v farmaciji kot zdravilo varfarin, ki deluje kot antikoagulant, saj zavira nastajanje krvnih strdkov, globoko vensko trombozo in pljučne embolije. Kumarin ali 1-benzopiran-2-on je brezbarvna kristalinična snov z vonjem vanilije in grenkega okusa. [17,18]
O O
Slika 6: Kumarin
Eden od kumarinskih derivatov je brodifacoum, natančneje derivat 4-hidroksikumarina.
(slika 7). V zadnjih letih je eden najpogosteje uporabljenih pesticidov. Uporablja se kot rodenticid za zatiranje glodalcev in prav tako za zatiranje večjih škodljivcev, npr.
oposuma. Pri zastrupitvi pri ljudeh in hišnih ljubljenčkih je potrebno daljše zdravljenje z vitaminom K, saj se brodifacoum v telesu zadržuje do devet mesecev, zaradi dolge razpolovne dobe. [19]
O
Br
OH O
Slika 7: Brodifacoum
Mekonska kislina ali makova kislina (slika 8) je snov, ki jo najdemo v rastlinah iz družine makov (Papaveraceae). Makova kislina predstavlja dikarboksilno kislino, saj njena struktura vsebuje dve karboksilni skupini (-COOH) in eno karbonilno skupino (C=O) vezano na piranski obroč (v bistvu gre za deriva 4H-piran-4-ona). Je brezbarvna, malo topna v vodi in bolje v alkoholu. Uporablja se v namen analitičnega označevanja za prisotnost opija. [20]
7 O
O
OH
O
OH O
O H
Slika 8: Makova kislina
Pri procesu fermentacije sladnega riža za proizvodnjo japonskega riževega vina, nastane kojična kislina (slika 9) kot stranski produkt. Je kelacijska spojina, ki jo proizvaja več vrst gliv, predvsem glive Aspergillus oryzae. Njena naloga je zaviranje nastanka pigmenta v rastlinskih in živalskih tkivih. Prav tako se nahaja v hrani npr. v morskih sadežih, kjer ohranja rdečo barvo tkiv in v kozmetiki za posvetlitev kože pri zdravljenju različnih kožnih bolezni. [21,22]
O
O
OH
O H
Slika 9: Kojična kislina
1.3. Sintezne poti do 2H-piran-2-onov
Večino sintez 2H-piran-2-onov uvrščamo med heterociklizacije. Heterociklična spojina, lakton, lahko nastane iz ene ali dveh alifatskih spojin s tvorbo nove C–C vezi med komplementarnima skupinama (nukleofilna na enem in elektrofilna na drugem fragmentu). Končna ciklizacijska stopnja do zaželene spojine običajno poteče s pomočjo tvorbe nove C–O vezi tako, da med seboj reagirajo ustrezne funkcionalne skupine, npr.
karbonilna in estrska skupina.[28] 2H-piran-2-onske obroče pripravimo na tri najpogostejše načine (a, b in c), ki so prikazani na shemi 2. Razvoj tovrstnih sinteznih strategij v splošnem temelji na t.i. retrosinteznem razmišljanju.[1]
Poti, ki vodijo do nastanka 2H-piran-2-onov, so:
• kondenzacijsko-ciklizacijske reakcije,
• Wittigova reakcija,
• iz α,β-nenasičenih enonov,
• s pomočjo sililnih reagentov,
• iz (Z)-2-en-4-inojske kisline,
• s ciklizacijo glutakonske kisline.
8