1. UVOD
V mojem diplomskem delu so ključna spojina piranoni. Piranoni so pomembna skupina spojin, katerih skelet je prisoten v mnogih naravnih spojinah, ki jih najdemo v bakterijah, rastlinah in živalih. Te spojine so zanimive za raziskovanje in tudi za terapevtsko uporabo, saj so zelo raznolike spojine z različnimi funkcijami. Piranoni (včasih znani tudi kot pironi) sodijo v skupino heterocikličnih kemičnih spojin, ki vsebujejo šestčlenski obroč z enim atomom kisika in eno karbonilno funkcionalno skupino. Poznamo 2H-piran-2-on in 4H-piran-4-on, ki sta izomera. V diplomski nalogi sem predstavila reakcije 2H-piran-2-onov, ki temeljijo na pericikličnih pretvorbah, torej cikloadicijah. Pri cikloadicijskih reakcijah se običajno tvorijo spojine z obročem. Ena najbolj pomembnih cikloadicijskih reakcij je Diels–Alderjeva reakcija, znana tudi kot [4+2] cikloadicija. Pri tej reakciji sta začetna reaktanta dien in dienofil, ki se cikloadirata v nov cikloheksenski derivat. Kot dien se lahko uporabi tudi 2H-piran-2-on ter njegove derivate; pri tem z uporabo ustreznih dienofilov nastanejo premostene bi- ali policiklične spojine.
2
1. NAMEN DELA
Namen moje diplomske naloge je pregled literature in predstavitev homologne skupine substituiranih piranov in piranonov. Osredotočila sem se tudi na njihovo nahajanje v okolju (oz. v živih organizmih) ter na njihovo vlogo. Nameravam predstaviti tudi sintezne poti do nekaterih derivatov 2H-piran-2-onov in različne reakcije, v katerih sodelujejo. Največji poudarek nameravam posvetiti reakcijam cikloadicije (Diels–Alderjeve reakcije) in predstaviti najpogosteje uporabljene primere z 2H-piran-2-oni, kar je bilo v prvotnem načrtu seveda predvideno kot eksperimentalni del, vendar zaradi pandemije Covid-19 nisem imela možnosti, da bi ga izvedla, zato bom predstavila samo literaturne podatke in spektroskopske značilnosti za 2H-piran-2-one. Eksperimentalni načrt dela je vključeval uporabo alkenov ali alkinov kot dienofilov (shema 1), kjer bi v prvi stopnji predvidoma nastal oksabiciklo[2.2.2]oktenski oz. oksabiciklo[2.2.2]oktadienski intermediat, ki pa bi se pod termičnimi reakcijskimi pogoji po odcepu molekule CO2 pretvoril v šestčlenski obročni sistem; v primeru alkinov bi bil to že končni aromatski produkt, v primeru alkenov pa bi se nastali cikloheksadienski sistem običajno aromatiziral ali pa reagiral še naprej do biciklo[2.2.2]oktenskih dvojnih aduktov.
+
Shema 1: Splošna cikloadicija alkenov in alkinov na 2H-piran-2-one
1.2. Pirani in piranoni
Derivate pirana najdemo tako pri živalih kot tudi pri rastlinah. Piran je spojina s šestčlenskim heterocikličnim obročem in z dvema dvojnima vezema. Njegov skelet vsebuje pet atomov ogljika in en atom kisika, pri tem so štirje atomi ogljika sp2 hibridizirani, preostali atom ogljika pa je sp3 hibridiziran. Pri nomenklaturi tega skeletnega sistema je položaj sp3 hibridiziranega atoma ogljika posebej poimenovan.
V strukturi A (slika 1) je atom ogljika na poziciji 2 sp3 hibridiziran, kar pomeni, da je nanj vezan dodatni vodik, spojina se zato imenuje 2H-piran. Podobno je pri strukturi B (slika 1), sp3 hibridiziran atom se nahaja na mestu 4, zato jo imenujemo 4H-piran.
Strukturi C in D (slika 1) prikazujeta strukturi piranonov. Piranoni so spojine s
3 piranskim skeletnim obročem na katerega imajo na mestu prejšnjega sp3 hibridiziranega ogljikovega atoma vezano karbonilno skupino. Poimenovanje je podobno kot pri piranih. Struktura C predstavlja 2H-piran-2-on (v literaturi se pojavljata tudi starejši poimenovanji 2-piranon ali α-piron) in struktura D, ki predstavlja 4H-piran-4-on (v starejši literaturi se omenja tudi kot 4-piranon ali γ-piron). [1]
O O O O O
O
A B C D
Slika 1: Pirani in piranoni
2H-piran-2-on je šestčlenski nenasičen ester (lakton), ki združuje fizikalne in kemične lastnosti alkenov in arenov. Aromatski značaj opazimo skozi enostavne elektrofilne substitucije kot so nitriranje, sulfoniranje in halogeniranje. Alifatske značilnosti 2H-piran-2-onov pa lahko prikažemo z njihovo vlogo v Diels–Alderjevih reakcijah, kjer delujejo kot dieni, redkeje pa tudi kot dienofili.
1.2.1. Pojavljanje 2H-piran-2-onov v naravi
2H-piran-2-one poznamo že več kot eno stoletje, vendar se v organskih sintezah bolj številčno začnejo pojavljati šele po letu 1960. Kot gradniki so prisotni v mnogih naravnih spojinah, ki izvirajo iz bakterij, rastlin in živali, vključno z morskimi organizmi, insekti itd., ter se vključujejo v biološke procese s pomembnimi vlogami, kot je npr. obramba pred drugimi organizmi. Mnogi 2H-piran-2-onski derivati so uporabni v vlogi izhodnih spojin za pretvorbe v potencialno farmakološko aktivne spojine kot so zaviralci proteaze HIV, antimikotiki, protiglivične snovi, naravni pigmenti… [1]
Naravne 2H-piran-2-one delimo na bufadienoide, 4-hidroksipiran-2-one, stiril-2-piranone, kumarine, 6-alkilpiran-2-one, flavone in druge. Odkrivanje 2H-piran-2-onskih derivatov in njihovih terapevtskih učinkov je vodilo do številnih raziskav v medicini pri zdravljenju HIV, Alzheimerjeve bolezni, visokega holesterola in različnih vrst raka (levkemija, rak na dojkah…). [2]
Večja skupina spojin s piranskim obročem so flavoni (slika 2), ki jih najdemo pri začimbah ter pri nekaterih vrstah sadja in zelenjave. Se slabo absorbirajo v telesu in se hitro izločijo. Struktura flavonoidov temelji na 2-fenil-1-benzopiran-4-onu, kot je
4 prikazano na sliki 2. Mednje spadajo apigenin, tangeritin, krizin, luteolin, tricetin, 6-hidroksiflavon… Te v organski kemiji sintetiziramo preko več metod npr. Allan–
Robinsonova reakcija, Auwersova sinteza, Baker–Venkataramanova premestitev, preko dehidrativne ciklizacije 1,3-diaril diketonov…
O
O
1
2
3 5 4
6 7
8 1´
2´
3´
4´
5´
6´
Slika 2: Struktura flavonoidov
Apigenin ali 4',5,7-trihidroksiflavon najdemo pri številnih rastlinah, sadju in zelenjavi. Je trdna rumena kristalinična snov, ki se lahko uporablja tudi za barvanje volne.
Najpogostejši viri so cvetovi kamilice, peteršilj in zelena. Največji vir je peteršilj in sicer se v njem nahaja 215,5 mg apigenina / 100 g peteršilja, v posušenem peteršilju pa le 45 mg / 100 g. [3,4,5]
Luteolin ali 3',4',5,7-tetrahidroksiflavon deluje kot antioksidant, ki se nahaja v listih, skorji, lubju, cvetovih detelje in v cvetnem prahu ambrozije. Prav tako ga najdemo v zelenjavi (zelena, brokoli, artičoka, peteršilj, regrat…), v sadju (pomaranča), v začimbah (origano) ter v olivnem olju. Luteolin je prav tako rumenega kristaliničnega videza. [6,7]
6-hidroksiflavon je flavon in je zaviralec citokroma P450 družine 2, ki je encimski protein v metabolizmu, povezan z oksidativnimi procesi in ksenobiotiki (vključno z maščobnimi kislinami). V človeškem telesu je protein kodiran s CYP2C9 (citokrom P450, družina 2, poddružina C, član 9) gensko sekvenco. 6-hidroksiflavon najdemo v listih rastline Barleria prionitis, ki raste zlasti v Indiji. Prav tako se uporablja kot terapevtsko zdravilo za zdravljenje tesnobnih motenj. [8,9,10,11]
Tangeretin (slika 3) ali 4',5,6,7,8-pentametoksiflavon se nahaja v lupini citrusov, na primer v mandarini. Tangeretin je spojina, ki nastopa v obrambnih mehanizmih rastlin, katere brani pred boleznimi tako, da krepi celično steno. Tangeretin lahko iz olupkov citrusov izoliramo s pomočjo kolonske in tekočinske kromatografije, med tem, ko je metoda ekstrakcije še v preučevanju. Tangeretin je na voljo tudi kot prehransko dopolnilo.
[12]
5
Slika 3: Tangeretin
Izoflavonski skelet se nekoliko razlikuje od flavonskega in sicer po položaju fenilne skupine, kot je razvidno iz slike 4. Najpogostejši vir izoflavona je soja, kjer najdemo izoflavona genstein in daidzein. Prav tako se izoflavoni nahajajo tudi v drugih stročnicah (zelen fižol, zlat in črn fižol, čičerika), kjer je njihova naloga, da odganjajo patogene glive in druge mikrobe, ki bi povzročile bolezni. [13,14]
O
Slika 4: Izoflavonski skelet
K izoflavonom sodita tudi naravni spojini daidzein (4',7-dihidroksiizoflavon) in genistein (4',5,7-trihidroksiizoflavon) (slika 5). Najdemo ju v številnih rastlinah kot so volčji bob, soja, fižol, kodzu in v kavi. V rastlinah se proizvajata po fenilpropanoidni poti sekundarne presnove. Njuna naloga je, da delujeta kot nosilca signalov in ščitita rastline pred patogenimi napadi. V medicini se uporabljata za lajšanje menopavze, osteoporoze, zniževanje holesterola v krvi, za zmanjševanje tveganja raka in za lajšanje bolezni srca.
[13,15, 16] Slika 5: Strukturi genisteina (levo) in daidzeina (desno)
Kumarin (slika 6) in njegovi derivati sodijo v skupino fenilpropanoidov. Najdemo jih v rastlinah, poimenovanih po sladkem vonju spojine, kot so: vanilijeva trava
6 (Anthoxanthum odoratum), sladko drevo (Galium odoratum), sladka trava (Hierochloe odorata) in sladka detelja (rod Melilotus). Njegova naloga je, da ščitijo rastline kot kemična obramba pred plenilci. Uporablja se tudi v farmaciji kot zdravilo varfarin, ki deluje kot antikoagulant, saj zavira nastajanje krvnih strdkov, globoko vensko trombozo in pljučne embolije. Kumarin ali 1-benzopiran-2-on je brezbarvna kristalinična snov z vonjem vanilije in grenkega okusa. [17,18]
O O
Slika 6: Kumarin
Eden od kumarinskih derivatov je brodifacoum, natančneje derivat 4-hidroksikumarina.
(slika 7). V zadnjih letih je eden najpogosteje uporabljenih pesticidov. Uporablja se kot rodenticid za zatiranje glodalcev in prav tako za zatiranje večjih škodljivcev, npr.
oposuma. Pri zastrupitvi pri ljudeh in hišnih ljubljenčkih je potrebno daljše zdravljenje z vitaminom K, saj se brodifacoum v telesu zadržuje do devet mesecev, zaradi dolge razpolovne dobe. [19]
O
Br
OH O
Slika 7: Brodifacoum
Mekonska kislina ali makova kislina (slika 8) je snov, ki jo najdemo v rastlinah iz družine makov (Papaveraceae). Makova kislina predstavlja dikarboksilno kislino, saj njena struktura vsebuje dve karboksilni skupini (-COOH) in eno karbonilno skupino (C=O) vezano na piranski obroč (v bistvu gre za deriva 4H-piran-4-ona). Je brezbarvna, malo topna v vodi in bolje v alkoholu. Uporablja se v namen analitičnega označevanja za prisotnost opija. [20]
7 O
O
OH
O
OH O
O H
Slika 8: Makova kislina
Pri procesu fermentacije sladnega riža za proizvodnjo japonskega riževega vina, nastane kojična kislina (slika 9) kot stranski produkt. Je kelacijska spojina, ki jo proizvaja več vrst gliv, predvsem glive Aspergillus oryzae. Njena naloga je zaviranje nastanka pigmenta v rastlinskih in živalskih tkivih. Prav tako se nahaja v hrani npr. v morskih sadežih, kjer ohranja rdečo barvo tkiv in v kozmetiki za posvetlitev kože pri zdravljenju različnih kožnih bolezni. [21,22]
O
O
OH
O H
Slika 9: Kojična kislina
1.3. Sintezne poti do 2H-piran-2-onov
Večino sintez 2H-piran-2-onov uvrščamo med heterociklizacije. Heterociklična spojina, lakton, lahko nastane iz ene ali dveh alifatskih spojin s tvorbo nove C–C vezi med komplementarnima skupinama (nukleofilna na enem in elektrofilna na drugem fragmentu). Končna ciklizacijska stopnja do zaželene spojine običajno poteče s pomočjo tvorbe nove C–O vezi tako, da med seboj reagirajo ustrezne funkcionalne skupine, npr.
karbonilna in estrska skupina.[28] 2H-piran-2-onske obroče pripravimo na tri najpogostejše načine (a, b in c), ki so prikazani na shemi 2. Razvoj tovrstnih sinteznih strategij v splošnem temelji na t.i. retrosinteznem razmišljanju.[1]
Poti, ki vodijo do nastanka 2H-piran-2-onov, so:
• kondenzacijsko-ciklizacijske reakcije,
• Wittigova reakcija,
• iz α,β-nenasičenih enonov,
• s pomočjo sililnih reagentov,
• iz (Z)-2-en-4-inojske kisline,
• s ciklizacijo glutakonske kisline.
8
Shema 2: Prikaz treh pristopov k sintezam 2H-piran-2-onov
1.3.1. Kondenzacijsko-ciklizacijske reakcije
Kondenzacijsko-ciklizacijska reakcija je najpogostejše uporabljen tip sinteze 2H-piran-2-onov. Pri tej strategiji iz β-ketoestrov tvorimo željene 2H-piran-2-onske produkte.
Kislinsko katalizirana intramolekularna kondenzacija (shema 3) etil acetoacetata (1) v prisotnosti plinastega HCl vodi do nastanka 3-acetil-4-hidroksi-6-metil-2H-piran-2-ona (2). To spojino nato segrevamo v žveplovi(VI) kislini, da dobimo končni produkt 4-hidroksi-6-metil-2H-piran-2-on (3) (shema 3).[1]
O
Shema 3: Kislinsko katalizirana reakcija β-ketoestrov
Poleg kislinsko kataliziranih kondenzacij poznamo tudi bazično katalizirane kondenzacije, primer take je predstavljen na shemi 4. Etil acetoacetat (1) reagira z etil etoksimetilencianoacetatom (4), kjer preko vmesnega intermediata dobimo končen produkt 6-metil-2H-piran-2-on-3,5-dikarboksilat (5).[1]
9
Shema 4: Bazično katalizirana reakcija β-ketoestrov
Primer sintezne poti b predstavlja sinteza kumalne klisline (7) (t.j. 2H-piran-2-on-5-karboksilna kislina), ki jo lahko sintetiziramo s pomočjo kislinsko katalizirane samo-kondenzacije formilocetne kisline, dobljene z dekarboksilacijo α-hidroksijantarne kisline (6). Dekarboksilacija poteka v prisotnosti bakra, temu sledi dehidracija, ki vodi do nastanka nesubstituiranega 2H-piran-2-ona (8) (shema 5).[1]
O OH
Shema 5: Kislinsko katalizirana sinteza kumalne kisline
Sinteza 6-alkil-4-hidroksi-2H-piran-2-onov 11 (shema 6) je primer sintezne poti c. Prva stopnja sinteze je nastanek dianiona iz β-ketoestra 9 s pomočjo močne baze, npr.
LiN(iPr)2. Naslednji korak sinteze je kondenzacija z estrom, ki vodi do intermediata 10.
Nato nadaljujemo s segrevanjem β,δ-diketoestra 10 (vakuumska piroliza), da dobimo končni produkt 6-aril-4-hidroksi-2H-piran-2-on 11.[1]
O
Shema 6: Sintezna pot do 2H-piran-2-onov z LiN(iPr)2
10 1.3.2. Wittigova reakcija
Wittigova reakcija je kemična reakcija, kjer aldehid ali keton reagira s trifenil fosforjevim ilidom, imenovanim tudi Wittigov reagent. Kot produkt te reakcije dobimo alkene in trifenilfosforjev oksid.[23,24,25] Z uporabo Wittigove reakcije lahko izvedemo sintezo 4,6-disubstituiranih 2H-piran-2-onov. Pri reakciji segrevamo fosforan z različnimi 1,3-diketoni.[1]
1.3.3. α,β-nenasičeni enoni
α,β-nenasičeni enoni so pomembni intermediati za sinteze 2H-piran-2-onov, ki lahko nastanejo z acetiliranjem olefinov. Aleni so organske spojine, v katerih ima centralni ogljikov atom dve dvojni vezi z obema sosednjima ogljikovima atomoma.[26] 1,2-alenske ketone 12 uvrščamo k α,β-nenasičenim ketonom in jih lahko koristno uporabljamo pri različnih organskih sintezah.[1] Zaradi pomanjkanja elektronov lahko reagirajo z nukleofilnimi reagenti; tako lahko nastanejo β-substituirani β- in γ-nenasičeni funkcionalizirani alkeni 14. Sintezo je iz 12 možno izvesti z dodatkom dietil malonata (13) ob prisotnosti katalizatorja K2CO3 pri sobni temperaturi. S ciklizacijo dobljenih alkenov 14 pa lahko dobimo ustrezno substituirane 2H-piran-2-one 15 (shema 7).[1]
C
Shema 7: Prikaz nastanka 2H-piran-2-onov z nenasičenimi enoni
Primer novejše stereoselektivne sinteze 2H-piran-2-onov je dimerizacija ciklobutenonov z odpiranjem obroča, ki jo katalizirajo rutenijevi in rodijevi kompleksi. Z rodijevim kompleksom, ki ima visoko katalitično aktivnost pri neposredni vezavi ciklobutenonov z alkeni s cepitvijo C–C vezi, poteče adicija. Te reakcije predvidoma vključujejo η4 -vinilketone in metalociklopentanone kot intermediante, vendar pa najverjetneje ne obeh hkrati. Obdelava ciklobutenonov s 5 mol % katalizatorja [{RuCl2(CO)3}2] v toluenu pri temperaturi 100 °C po 12 urah daje produkte 6-alkenil-2H-piran-2-one z (Z)-selektivnostjo. Z uporabo drugega katalizatorja [{RhCl2(CO)3}2] pa dobimo produkte z (E)-selektivnostjo.
Sinteza 3-acilamino-2H-piran-2-onov (18) poteka z reakcijo β-alkoksivinilpolifluoroalkil ketonov 16 z N-acilglicini 17 (shema 8). S slednjim reagirajo tudi enaminoni 19, kjer dobimo 3-acilamino-6-substituirane-2H-piran-2-one 18 (shema 9).[1]
11
Shema 8: Sinteza 3-acilamino-2H-piran-2-ona
R1
Shema 9: Sinteza 3-acilamino-6-substituiran-2H-piran-2-ona
1.3.4. Sililni reagenti
Sililketoni 20 sodelujejo pri reakciji [4+2] cikloadicije z elektronsko bogatimi 1,3-dieni 21, kjer preko intermediata dobimo 2H-piran-2-one 22 (shema 10). Prav tako dobimo substituirane 2H-piran-2-one z reakcijo med O-silil cianohidrini in ciklobutendioni. Pri reakciji pride do spontane migracije sililnega fragmenta, pri čemer se eliminira cianidni ion, nato nastane intermediat, 4-acilciklobutenon, ki se v zadnji stopnji pretvori do
Shema 10: Sinteza 2H-piran-2-onov iz sililnih reagentov
12
1.4. Reakcije 2H-piran-2-onov
Slika 10 prikazuje 2H-piran-2-onski obroč in položaje ogljikov, ki so reaktivni za napade nukleofilnih reagentov (Nu), in tiste, ki reagirajo z elektrofilnimi zvrstmi (E). Mesta C-2, C-4 in C-6 predstavljajo položaje, ki so po naravi elektrofilni. Gostota elektronov na mestih C-3 in C-5 ostaja nespremenjena, zato sta uspešni tarči za elektrofilne napade.
Prisotnost alkilne ter alkoksi skupine ali prisotnost drugih elektrondonorskih skupin (zlasti, če so vezane na mestih C-4 in C-6) olajša elektrofilno substitucijo v 2H-piran-2-onskem obroču na C-3 in C-5 mestu. Nasprotno pa elektronakceptorske skupine, ki so vezane na mestu C-3, zmanjšajo reaktivnost na mestih C-4 in C-6 ter s tem dajejo prednost nukleofilnim reakcijam. Ti dve opažanji povesta, da so 2H-piran-2-onski obroči bolj dovzetni za nukleofilne reakcije. Prav tako skupine kot so metoksi, metilsulfanilne in metilsulfoksidne skupine olajšajo nukleofilne napade na mestu C-4. Poleg elektrofilnih in nukleofilnih reakcij lahko na 2H-piran-2-onskem obročnem sistemu potekajo tudi fotokemične in cikloadicijske reakcije, kjer delujejo kot ciklični dieni.[1]
O O
E
Nu
E Nu
Nu 1 2
3 4 5
6
Slika 10: Reaktivna mesta na 2H-piran-2-onskem obroču
V nadaljevanju bom predstavila ter opisala nekaj značilnih reakcij, ki potekajo na 2H-piran-2-onskih sistemih:
• elektrofilne adicije in substitucije,
• nukleofilne reakcije,
• redukcije,
• fotokemične reakcije,
• cikloadicijske reakcije.
13 1.4.1. Elektrofilna adicija in substitucija
a) Halogeniranje
Prisotnost elektrondonorskih substituentov na 2H-piran-2-onskem obroču daje prednost elektrofilnim reakcijam, če pa tovrstne skupine niso prisotne, pa potrebujemo ostrejše pogoje, ki vodijo do substitucijskih ali adicijskih reakcij. Bromiranje nesubstituiranega 2H-piran-2-ona (8) (shema 11) poteče pri 60 °C ob presežku broma, kjer nastane adicijski produkt 3,4,5,6-tetrabromotetrahidro-2H-piran-2-on (23). Toda v vrelem tetraklorometanu (pri temperaturi 77 °C) nastane substitucijski produkt 3-bromo-2H-piran-2-on (24). Pri obsevanju 2H-3-bromo-2H-piran-2-ona v 1,2-dikloroetanu ob prisotnosti broma pa nastane drugačen adicijski produkt 5,6-dibromo-5,6-dihidro-2H-piran-2-on (25).[1]
O O
Br2/CCl4
77°C O O
Br presežek Br2
60°C O
Br
Br Br
Br O
hνBr2, -78°C
O O
Br
Br
8
23 24
25
Shema 11: Prikaz bromiranja 2H-piran-2-onskega obroča pod različnimi pogoji
b) Nitriranje
Shema 12 prikazuje nitriranje nesubstituiranega 2H-piran-2-ona (8) z nitronijevim tetrafluoroboratom, kjer dobimo 5-nitro-2H-piran-2-on (26). V prisotnosti fenilnega obroča na položaju 6 2H-piran-2-onskega obroča se z mešanico dušikove(V) in žveplove(VI) kisline arilni obroč nitrira do produkta 29. Nitriranje 6-fenil-2H-piran-2-ona (28) s 67% dušikovo(V) kislino pa daje 3-nitro-2H-piran-2-on (27).[1]
14
Shema 12: Prikaz nitriranja 2H-piran-2-ona pod različnimi pogoji
c) Klorometiliranje
Klorometiliranje 2H-piran-2-ona 30 s formaldehidom in klorovodikovo kislino, prikazano na shemi 13, daje 3-klorometil-2H-piran-2-on (31). Prisotnost alkilnih substituentov, na primer metilnega, na položajih C-5 in C-6 2H-piran-2-onskega obroča olajša klorometiliranje, vendar se regioselektivnost ne spremeni, zato analogno dobimo 3-klorometil-5,6-dimetil-2H-piran-2-on (31a).[1]
Shema 13: Prikaz klorometiliranja 2H-piran-2-ona
1.4.2. Reakcije z nukleofili
Na reakcije 2H-piran-2-onov z nukleofili močno vpliva prisotnost substituentov, vezanih na obroč. Nukleofilne reakcije, reakcije odpiranja obroča, transformacije obroča in reakcije krčenja obroča omogoča le prisotnost dobrih izstopajočih skupin ali elektronakceptorskih substituentov. Vrste reakcij, ki so odvisne od uporabljenega nukleofila, so:[1]
15
• Reakcije z ogljikovimi nukleofili
• Reakcije z dušikovimi nukleofili
• Reakcije z žveplovimi nukleofili
• Reakcije krčenja obroča
• Reakcije odpiranje obroča
• Reakcije na substituentih
a) Reakcije z ogljikovimi nukleofili
Karboanioni so organski anioni, ki imajo negativni naboj na ogljikovem atomu. Zlahka se tvorijo iz različnih organokovinskih reagentov in predstavljajo zelo močne nukleofile, ki so zmožni sprožiti reakcije transformacij obročev. Kot vir karboaniona lahko uporabljamo tudi karbonilne spojine, ki vsebujejo α-metilno ali metilensko skupino (glede na karbonilno skupino) v ciklični ali aciklični spojini. Iz 2H-piran-2-onov lahko z različnimi karboanioni preko bazno-katalizirane transformacije obroča pripravimo arene in heteroarene, do katerih po klasičnih poteh pridemo le stežka.[1]
b) Reakcije na substituentih
Primer reakcije na substituentih je bazno-katalizirana reakcija 4-tiometil-2H-piran-2-ona 32 z etil acetoacetatom (1) v DMF in z bazo KOH pri sobni temperaturi, kjer kot posledica substitucije na mestu C-4 nastaneta dva različna produkta (shema 14). Prvi produkt etil (6-aril-3-ciano-2H-piran-2-en-4-il)acetat (33) nastane po hidrolizi, drugega pa dobimo preko substitucijsko-ciklizacijske reakcije, ki vključuje ciano skupino in tako nastane pirano[3,4-c]piran-3,4-dion (34). Oba produkta nastaneta v približno enakih množinah.[1]
Shema 14: Prikaz reakcije na substituentih
1.4.3. Fotokemične reakcije
2H-piran-2-onski obroči so podvrženi tudi fotokemičnim reakcijam, pri čemer nastanejo zanimivi produkti, ki se jih na druge načine zelo težko pripravi. Fotoliza 2H-piran-2-onov (shema 15) je odvisna od prisotnosti kisika (torej od tega, če uporabimo aerobne ali anaerobne pogoje) ter od vrste uporabljenega topila. Reverzibilno reakcijo predstavlja
16 obsevanje preprostega 2H-piran-2-on (8) v argonski matrici pri temperaturi med 8 in 20 K, ki pripelje do nastanka acikličnega ketenskega aldehida 35. Pri dolgotrajnem obsevanju pri temperaturi 77 K pa nastane biciklični lakton 36 z visokim izkoristkom. Ta spojina hkrati predstavlja tudi glavni intermediat pri sintezi ciklobuta-1,3-diena (37).
Segrevanje raztopine ciklobuta-1,3-diena pa povzroči nastanek dimera 38 in acetilena (39). Reakcije so prikazane na shemi 15. [1]
C
Shema 15: Fotokemične reakcije 2H-piran-2-ona
Poleg uporabljenega topila na potek fotokemične reakcije močno vpliva tudi uporaba senzibilizatorjev. Fotoliza 2H-piran-2-ona (8) v metanolu vodi do nastanka olefinskega acikličnega estra 41. Medtem ko pri fotolizi v prisotnosti senzibilizatorja, acetofenona, izoliramo triciklične premostene dimere 40 (shema 16). [1]
O
Shema 16: Fotoliza 2H-piran-2-ona v prisotnosti senzibilizatorja
1.4.4. Cikloadicijske reakcije
Cikloadicija predstavlja koncertirano reakcijo dveh π elektronskih sistemov, ki tvorita nov obroč s pomočjo nastanka dveh novih σ vezi in ene nove π vezi. Cikloadicijo lahko prikažemo z reakcijsko shemo, ki prikazuje nastanek obroča s pomočjo ukrivljenih puščic, ki nakazujejo premik elektronskih parov (slika 11). Ciklizacija je lahko reverzibilna, obratni reakciji rečemo cikloreverzija. Modre puščice na sliki 11 kažejo reakcijo cikloadicije, rdeče pa predstavljajo reakcijo cikloreverzije, torej odpiranje obroča.[28]
17
Slika 11: Cikloadicija in cikloreverzija
1.4.4.1. Diels–Alderjeva reakcija
Med cikloadicijske reakcije sodi Diels–Alderjeva reakcija znana tudi kot [4+2]
cikloadicija. Je ena najboljših metod za tvorbo novih C–C vezi v enem samem koraku.
Pri tej reakciji sta začetna reaktanta dien in dienofil, ki se v enem koraku Diels–Alderjeve cikloadicije združita v nov cikloheksenski derivat. V primeru uporabe 2H-piran-2-ona 42 kot diena, ob uporabi različnih alkenskih dienofilov (shema 17) v prvi stopnji nastanejo premostene biciklične spojine (oksabiciklo[2.2.2]okteni). Zaradi ostrih termičnih pogojev, ki so običajno potrebni za cikloadicijo, tako nastali primarni cikloadukti običajno niso stabilni in pride do eliminacije ogljikovega dioksida, kar daje cikloheksadienske sisteme. Temu lahko sledi aromatizacija z eliminacijo vodika (ali kakšne druge primerne skupine oz. manjše stabilne molekule), kar na koncu vodi do derivatov benzena (43) (shema 17).
V različnih naravnih virih najdemo funkcionalno zelo bogate premostene spojine, ki lahko nastanejo kot produkti sinteze z visoko funkcionaliziranimi šestčlenskimi obroči.
Osnoven primer take cikloadicije je sinteza prekurzorja dela skeleta taksola (shema 18).
Sintezo sproži reakcija kondenzacije fenilboronske kisline s 3-hidroksi-2H-piran-2-onom (44) in alilnim alkoholom 45. Tako nastane boronski ester 46, ki se s pomočjo intramolekularne Diels–Alderjeve cikloadicije pretvori v biciklo[2.2.2]oktenski lakton 47. [4+2] cikloadicija tvori nova obroča, eden nastane s cikloadicijo, drugi pa je posledica prisotnosti vezne verige. Tako dobimo petčlenski ter šestčlenski obroč, ki ju v
Sintezo sproži reakcija kondenzacije fenilboronske kisline s 3-hidroksi-2H-piran-2-onom (44) in alilnim alkoholom 45. Tako nastane boronski ester 46, ki se s pomočjo intramolekularne Diels–Alderjeve cikloadicije pretvori v biciklo[2.2.2]oktenski lakton 47. [4+2] cikloadicija tvori nova obroča, eden nastane s cikloadicijo, drugi pa je posledica prisotnosti vezne verige. Tako dobimo petčlenski ter šestčlenski obroč, ki ju v