Ketogena dieta se uporablja kot ena izmed terapij s katero lahko nadziramo pogostost in jakost epileptičnih napadov. Temelji na visokem vnosu maščob, zadostnem vnosu beljakovin, ki je odvisen od starosti, spola in telesne dejavnosti posameznika, ter na zelo nizkem vnosu ogljikovih hidratov (Wells in sod., 2020), ki znaša le 3-20 % dnevnega energijskega vnosa, odvisno od vrste diete (Kossoff in sod., 2018). S takim načinom prehranjevanja povzročimo presnovne spremembe, ki so podobne tistim, do katerih pride, kadar telo strada (Wells in sod., 2020). Ob dolgotrajnem stradanju ali ob uporabi ketogene diete, pride v telesu do ketoze. Ketoza je stanje, ko je v krvi prisotno visoko število ketonskih telesc, prav tako pa se začnejo v telesu pojavljati še druge spremembe, kot so na primer spremembe v vsebnosti inzulina, glukoze, glukagona ter prostih maščobnih kislin v krvi.
Zaenkrat še ni znano, katere presnovne spremembe najbolj pripomorejo k izboljšanju stanja bolnika (D'Andrea in sod., 2018).
Glavni vir energije v telesu je ob običajni prehrani glukoza. Pri presnovi glukoze nastaja hitro dostopna energija, ki je pri bolnikih z epilepsijo potrebna, da pride do epileptičnih napadov. Glukoza s transporterji glukoze prečka bariero med krvjo in možgani in tako dostopa do nevronov, kjer zaradi njihove okvare povzroči preveliko vzburjenost (D'Andrea in sod., 2018). Ob postenju ali stradanju pride do pomanjkanja sladkorjev in posledično do zmanjšanega poteka glikolize, zato telo potrebuje alternativen vir energije. V tem primeru telo začne presnavljati maščobne kisline. V jetrih začnejo nastajati ketonska telesca, ki se pretvorijo v acetil koencim A, ta pa nato vstopi v cikel citronske kisline, kjer se oksidira in se lahko uporabi kot vir energije (Goswami in Sharma, 2019). Ketonska telesca se sintetizirajo iz srednje verižnih ali iz dolgo verižnih maščobnih kislin in nastajajo v hepatocitah, natančneje v matriksu mitohondrijev. Med njih štejemo acetoacetat, aceton in beta-hidroksibutirat (BOHB) (Kossoff, 2017). Slednji naj bi imel največji vpliv na ketozo (Kossoff in sod., 2018). Ker je nastanek ketonskih telesc anaeroben proces, ta omogoči počasnejše sproščanje energije in tako posledično zniža vzdraženost sinaps. Uspešnost ketogene diete temelji na številnih, med seboj povezanih mehanizmih. Znižana raven glukoze v krvi ter povišana raven ketonskih telesc sta samo ena izmed presnovnih sprememb, ki vplivajo na manjšo pogostost napadov (D'Andrea in sod., 2018). Pomemben mehanizem, ki je posledica ketogene diete in je ključen za stabilizacijo sinaps, je tudi sprememba količine esencialnih aminokislin zaradi presnove ketonov, kar spremeni delovanje nevrotransmitorjev. V telesu se zniža koncentracija aspartata kar omogoči večjo sintezo gama-aminomaslene kisline (GABA), ki je eden izmed glavnih zaviralnih nevrotransmitorjev (D'Andrea in sod., 2018). Ketonski telesci acetoacetat in BOHB imata med drugim tudi vpliv na delovanje nevrotransmitorjev in sicer zavirata delovanje glutamata, ki je glaven vzbujevalni nevrotransmitor, tako da onemogočita aktivacijo transporterjev glutamata (Luat in sod., 2016).
Črevesna mikrobiota uravnava številne presnovne poti in ima ključno vlogo tudi pri uravnavanju epileptičnih napadov. Ketogena dieta spremeni črevesno mikrobioto in sicer zmanjša število aktinobakterij, ki vplivajo na pogostost napadov, poveča pa se število bakterij Akkermansia muciniphila in Parabacteriodesmerdae, katere povzročijo modulacijo nevrotransmitorjev in vplivajo na zgoraj omenjena živčna prenašalca (Goswami in Sharma, 2019). Drugi mehanizmi, ki so posledica ketogene diete in imajo vpliv na lažje nadzorovanje epilepsije, so še zmanjšan nastanek vnetnih citokinov ter sistemske spremembe presnovne homeostaze (D'Andrea in sod., 2018). Točno katere spremembe v presnovi so glavne pri uravnavanju epileptičnih napadov, zaenkrat še ni znano (Kossoff, 2017).
Ketogena dieta se je za zdravljenje epilepsije začela uporabljati v začetku dvajsetega stoletja.
Uporaba je nato upadla med leti 1940 in 1980 zaradi razvoja farmacevtske industrije in razvoja novih protiepileptičnih zdravil. Danes lahko opazimo ponoven porast ketogene diete, kar lahko pripišemo tudi novim modifikacijam klasične diete, pri katerih je dovoljen višji dnevni vnos ogljikovih hidratov in zato dieta ni tako omejujoča, kar omogoča lažjo
dolgotrajno uporabo. Na začetku je bila dieta razvita za otroke, pri odraslih pa se je skoraj ni uporabljalo (Kossoff in Cervenka, 2019). Z novimi raziskavami so kasneje ugotovili, da je podobno učinkovita tudi pri odraslih (Kossoff in sod., 2018). Prav tako je zelo uporabna za ženske, ki si želijo zanositi ali pa so že noseče, saj je veliko protiepileptičnih zdravil potencialno nevarnih za zarodek, ker so lahko teratogena, na področju vplivov ketogene diete na zarodek pa še ni bilo izvedenih dovolj raziskav (Kossoff in Cervenka, 2019).
2.2.1 Vrste ketogene diete
Cilj terapije s ketogeno dieto je zagotavljati stanje ketoze, ki s številnimi mehanizmi in spremembami v presnovi omogoča uravnavanje epileptičnih napadov (D'Andrea in sod., 2018). Zaradi več vrst ketogene diete je danes možno zagotavljati optimalne rezultate pri večjem številu bolnikov, tako pri otrocih, kot tudi pri najstnikih in odraslih. Spodaj opisane oblike diete so največkrat uporabljene in najbolj učinkovite za več vrst epilepsije (Wells in sod., 2020).
2.2.1.1 Klasična ketogena dieta
Klasična ketogena dieta (KKD) se uporablja že od leta 1920. Za to obliko diete je značilno ketogeno razmerje 4:1, kar pomeni, da se na štiri grame maščobe zaužije en gram ogljikovih hidratov in beljakovin. Glede na skupen dnevni energijski vnos se z vnosom maščob pokrije 90 % potreb po energiji, z beljakovinami 7 % ter z ogljikovimi hidrati 3 %. Vnos ogljikovih hidratov je zelo omejen, saj je potrebno pokriti dnevne potrebe po beljakovinah, ki znašajo vsaj 0,8 g na kilogram telesne mase na dan (lahko tudi več, odvisno od starosti, spola in telesne dejavnosti bolnika) (Goswani in Sharma, 2019). Včasih se je poleg ogljikovih hidratov omejevala tudi količina tekočine, saj so domnevali, da rahla dehidracija pripomore k boljši ketozi, vendar so kasneje dognali, da temu ni tako (Van der Louw in sod., 2016).
KKD je izmed vseh najbolj omejujoča in jo večina zelo težko tolerira, še posebej za daljše časovno obdobje, prav tako pa je ob pričetku nujna hospitalizacija, zato se ta lahko prilagodi in sicer z nižanjem ketogenega razmerja na 3:1 ali celo nižje, kar olajša sprejemljivost diete, ne da bi se ob tem občutno zmanjšala njena učinkovitost (Goswami in Sharma, 2019). Za dojenčke in otroke, ki prejemajo enteralno hrano, obstajajo mlečne formule, ki so primerne za ketogeno dieto in sicer so najpogostejše v razmerjih 4:1 ali 3:1 (Kossoff, 2017). Ta oblika diete se je izkazala za najbolj učinkovito pri bolnikih z miokloničnimi napadi, ki se lahko pojavijo pri Dravetovem in Doosovem sindromu, uspešna pa je tudi pri dojenčkih z Westovim sindromom (Kossoff in sod., 2018). Pri Dravetovem sindromu in pomanjkanju transporterja glukoze GLUT-1, se priporoča, da se dieta uvede kot primarna terapija zaradi njene uspešnosti, pri slednjem pa se priporoča tudi, da se dieta nadaljuje v odrasli dobi, ne samo v času otroštva (Bergant in sod., 2010). Obratno pa je pri Westovem sindromu, kjer naj bi dieta trajala krajši čas in sicer približno šest mesecev, nato pa se postopno ukine. Ob uporabi diete se kažejo tudi ugodne kognitivne spremembe (Goswami in Sharma, 2019).
2.2.1.2 Modificirana Atkinsonova dieta
Modificirana Atkinsonova dieta (MAD) je bila prvič opisana leta 2003 in je manj restriktivna verzija KKD, pri kateri maščoba zagotavlja približno 65 % dnevnega energijskega vnosa.
Vnos ogljikovih hidratov je le za 2 % višji kot pri KKD, od nje pa se razlikuje v tem, da vnos beljakovin praktično ni omejen in doprinese približno 25 % dnevnega energijskega vnosa, vendar lahko, če je ta previsok, negativno vpliva na ketozo (Goswami in Sharma, 2019).
Vnos ogljikovih hidratov pri otrocih je približno 10-20 g na dan, pri odraslih pa 15-20 g na dan (D'Andrea Meira in sod., 2019). Prednost MAD je, da se porcije ne merijo v gramih, ampak se za mere uporablja žlice, skodelice in podobno, kar občutno olajša izvajanje diete (Roehl in Sewak, 2017). Kljub temu, da je to manj stroga oblika diete, vseeno pride do zadostne sinteze ketonov (D'Andrea Meira in sod., 2019), za pričetek terapije pa hospitalizacija ni nujna. Pretežno se uporablja pri najstnikih in odraslih, dokazano pa je učinkovita tudi pri otrocih starejših od dveh let. Pri dojenčkih mlajših od dveh let se ta dieta ni izkazala za dovolj učinkovito, zato se pri njih raje uporablja KKD (Goswami in Sharma, 2019).
2.2.1.3 Dieta s srednje verižnimi trigliceridi
Pri dieti s srednje verižnimi trigliceridi (ang. medium chain triglycerides – MCT) predstavlja zaužita maščoba 70 % vse zaužite dnevne energije, 10 % predstavljajo ogljikovi hidrati in 20 % beljakovine. Dieta MCT se razlikuje od drugih v tem, da 30-60 % energijskega vnosa maščob predstavlja posebno olje MCT, ki je poimenovano po srednje verižnih trigliceridih, katere vsebuje, ter se ga doda k vsakem obroku (Wells in sod., 2020). Tako lahko oseba zaužije manj ostalih virov maščobe, poleg tega pa je dovoljenih več beljakovin in ogljikovih hidratov (Goswami in Sharma, 2019). Olje MCT omogoči višji ketonski potencial zaradi olajšane presnove in absorpcije. Srednje verižni trigliceridi so manjše molekule, zato se lahko prenesejo direktno čez enterocite in se tako lahko hitro transportirajo v kri, preko katere nato potujejo do jeter, kjer se pretvorijo v ketonska telesca, prav tako pa za njihovo razgradnjo ni potreben karnitin, katerega lahko večkrat primanjkuje (Roehl in Sewak, 2017;
Wells in sod., 2020). Če to dieto po efektivnosti primerjamo s KKD, med njima ni velikih razlik, ampak se dieta MCT ne uporablja pogosto zaradi gastrointestinalnih težav, ki se pojavijo ob veliki količini zaužitega olja MCT, kot na primer abdominalne bolečine, napihnjenost (Goswami in Sharma, 2019), bruhanje ali diareja (Wells in sod., 2020). Olje MCT se lahko doda tudi pri drugih dietah, ampak v manjših količinah, kar poviša koncentracijo ketonskih telesc v krvi, hkrati pa se tako izognemo zgoraj omenjanim stranskim učinkom (Roehl in Sewak, 2017).
2.2.1.4 Dieta z nizkim glikemičnim indeksom
Dieta z nizkim glikemičnim indeksom (ang. Low Glycemic Index Therapy – LGIT) je najmanj omejujoča glede na ostale ketogene diete, saj je vnos maščobe dosti nižji in sicer
približno 60 % energijskega vnosa. 30 % energijskega vnosa predstavljajo beljakovine, 10 % pa ogljikovi hidrati. V prehrano je lahko vključenih več ogljikovih hidratov, vendar le tisti, z glikemičnim indeksom nižjim od 50 (Wells in sod., 2020). Glikemični indeks je vrednost, določena za živila, ki so vir ogljikovih hidratov in označuje hitrost povišanja ravni glukoze v krvi po zaužitju, v primerjavi z zaužitjem čiste glukoze. Nižji glikemični indeks pomeni počasnejšo absorpijo in s tem počasnejše povišanje ravni glukoze v krvi (D'Andrea Meira in sod., 2019). Ob uporabi te diete pride do nižje stopnje ketoze oziroma manjše koncentracije ketonov v urinu in krvi, vendar je v nekaterih primerih še vedno učinkovita (Goswami in Shama, 2019). Dnevni vnos ogljikovih hidratov je lahko med 40 g in 60 g na dan (Kossoff in sod., 2018).
2.2.2 Kdaj se dieta priporoča
Terapija s ketogeno dieto je lahko učinkovita za vse bolnike, čeprav se je v preteklosti največkrat uporabljala le pri otrocih. Za najstnike in odrasle se ni uporabljala, prav tako pa ni bilo dovolj primernih raziskav, ki bi zagotavljale učinkovitost (Kossoff in sod., 2018).
Več let se je dieta priporočala le kot zadnja vrsta terapije, kadar operacija vagusnega živca ni bila možna ali se bolnik ni odzival na vsaj dve vrsti protiepileptičnih zdravil (Kossoff in Cervenka, 2019). Danes je o terapiji s ketogeno dieto objavljenih že veliko več raziskav, katerih tema so poleg otrok tudi najstniki, odrasli in dojenčki (Kossoff in sod., 2018).
Dojenčki in otroci do drugega leta starosti naj nebi dosegali želenega razvoja in hkrati uspešno vzdrževali stanja ketoze, vendar so ugotovili, da je dieta zanje varna in učinkovita že od šestega tedna starosti dalje (Kossoff in sod., 2018). Ugotovili so, da naj bi pri otrocih mlajših od dveh let dieta učinkovala najbolje (Dressler in Trimmel-Schwahofer, 2020).
Zdaj se dieta priporoča prej, še posebej ob težjih oblikah epilepsije, pri katerih je napade težje kontrolirati (Kossoff in sod., 2018). Ketogena dieta se začne uvajati že zgodaj v postopku obvladovanja bolezni pri bolezenskih stanjih kot so pomanjkanje transporterja za glukozo GLUT-1, pomanjkanje PDHD , infantilni spazmi, Dravetov sindrom (Luat in sod., 2016), pri tistih z miokloničnimi epileptičnimi napadi in pri otrocih z že prej vstavljenimi gastrostomami, saj je pri njih zaradi boljšega upoštevanja diete učinkovitost zelo visoka. Pri pomanjkanju GLUT-1 in PDHD ketogena dieta omogoča alternativen vir energije, ki je ključnega pomena, saj zaradi okvarjene presnove glukoza ne more priti do možganov, kar je lahko pri otrocih, ki se jim možgani še vedno razvijajo, še posebej škodljivo. Pri teh dveh stanjih pa se priporoča tudi strožja oblika diete, ki se je izkazala za edino učinkovito (Kossoff in sod., 2018).
2.2.3 Prehranska dopolnila
Zaradi močno spremenjene prehrane se pri uvedbi ketogene diete zniža vnos določenih hranil, ki bi jih drugače dobili z uživanjem živil bogatih z ogljikovimi hidrati, zato so za
ohranjanje zdravja ključnega pomena prehranska dopolnila. Pri vseh bolnikih na dieti zagotovimo, da so pokrite potrebe po mikrohranilih z dodatkom multivitaminskega prehranskega dopolnila (Roehl in Sewak, 2017). Pri tistih, ki so na strožji obliki diete se individualno dodajajo še dodatna mikrohranila, glede na starost in njihove potrebe.
Največkrat lahko pride do pomanjkanja bakra, fosforja, kalcija, magnezija, selena in železa (Kossoff in sod., 2018). Prav tako se lahko dodaja karnitin, ki lahko glede na raziskave izboljša ketozo, saj dodatek l-karnitina, v primeru pomanjkanja, izboljša presnovo maščob.
Pogosto pride tudi do pomanjkanja vitamina D, pri čemer je bilo dokazano, da lahko pride do povečanega števila epileptičnih napadov (Roehl in Sewak, 2017). Načeloma pri bolnikih ne pride do pomanjkanja vitamina A ali E (Kossoff in sod., 2018). Vsa prehranska dopolnila bi morala biti v obliki tablet ali praškov, saj imajo ta najnižjo vsebnost ogljikovih hidratov, in s tem najmanjši vpliv na raven ketoze (Roehl in Sewak, 2017).
Kadar se pri bolnikih uporablja enteralna prehrana ali mlečne formule, ni potrebno dodajati prehranskih dopolnil, saj so v ketogene enteralne formule že vključena vsa makro- in mikrohranila potrebna za optimalno delovanje telesa (Roehl in sod., 2017).
2.2.4 Stranski učinki
Največ stranskih učinkov se pokaže v obdobju uvajanja diete in so načeloma začasni ali pa izginejo z znižanjem ketogenega razmerja oziroma s primernim zdravljenjem (Youn in sod., 2020). Med te spadajo dehidracija, hipoglikemija, utrujenost, presnovna acidoza, izguba telesne mase, povišana raven skupnega holesterola, povišana raven lipoproteinov nizke gostote (ang. low density lipoprotein – LDL) ter gastrointestinalne težave, kot so zaprtost, diareja, bruhanje in abdominalne bolečine (D'Andrea Meira in sod., 2019), lahko pa pride tudi do zavračanja hrane s strani bolnika (Dressler in Trimmel-Schwahofer, 2020).
Presnovna acidoza se najlažje uravnava z dodatkom bikarbonata (Roehl in Sewak, 2017).
Pri težavah z zaprtjem se priporoča povečana količina vode in povišan vnos zelenjave z veliko vsebnostjo prehranske vlaknine, v hujših primerih pa se uporabijo odvajala (Kossoff in sod., 2018). Do težav z zaprtjem pride zaradi količinsko občutno manjših obrokov, ki so predvsem revni z ogljikovimi hidrati, drugimi viri prehranske vlaknine in mlečnimi izdelki, kar upočasnjuje prebavo. Dodatne težave s prebavo so povezane še z veliko količino maščobe in z gibalno oviranostjo bolnikov s hujšimi oblikami bolezni (Bergant in sod., 2010). Da bi preprečili, da bi prišlo do hiperlipidemije v času, ko je bolnik na ketogeni dieti, se priporoča povečana količina zaužitega olja MCT in kvalitetnih rastlinskih olj, hkrati pa znižana količina zaužitih živil, ki so bogata z nasičenimi in trans maščobnimi kislinami (Kossoff in sod., 2018). Če pride pri uvajanju diete ali kasneje do hipoglikemije, kjer je raven glukoze v krvi nižja od 30 mg/dl bolnik nemudoma prejme 15-30 ml sadnega soka, da se raven glukoze normalizira na 40 – 50 mg/dl (Roehl in sod., 2017). Eden izmed stranskih učinkov, do katerega še lahko pride, je pojav ledvičnih kamnov, vendar se to lahko prepreči z dodatkom citratov (Kossoff in sod., 2018). Pomembni dejavniki pri preprečevanju
ledvičnih kamnov, so tudi zadostna količina popite tekočine, redni ultrazvoki trebuha in ledvic ter kontrola urina. Primeren vnos tekočine se lahko ovrednoti tudi z relativno gostoto urina, ki naj bi se gibala med 1,010 in 1,020 g/ml (Bergant in sod., 2010). Zaradi ketogene diete ali nekaterih protiepileptičnih zdravil se lahko pojavi tudi sekundarno pomanjkanje karnitina, kar se najlažje uravnava z oralnim dodatkom (Kossoff in sod., 2018) 50 mg/kg telesne mase karnitina na dan, ki se razdeli na tri doze (Roehl in sod., 2017). Ketogena dieta se lahko regulira z namenom, da bi se olajšali stranski učinki, hkrati pa se s tem lahko izboljša nadzor nad epileptičnimi napadi. Dieta se najlažje manipulira s spremembo v količini zaužite maščobe in ogljikovih hidratov, saj mora vnos beljakovin biti vedno zadosten (Kossoff in sod., 2018).
2.2.5 Kontradikcije
Terapija s ketogeno dieto je lahko pri večini vsaj do neke mere učinkovita, vendar pa ni primerna za vse. Po navadi se odsvetuje, oziroma se je ne uvaja pri tistih, ki imajo še druga bolezenska stanja, ki bi lahko negativno vplivala na splošno zdravje ali na sam potek bolezni (Kossoffin sod., 2018). Diete se ne uvaja pri otrocih, ki imajo moteno presnovo maščob (Goswami in Sharma, 2019). Dolgo verižne maščobne kisline se prenašajo preko membrane mitohondrijev s pomočjo karnitina, kar omogočajo encimi karnitin palmitiol transferaza I in II ter karnitin translokaza. V mitohondriju poteče beta-oksidacija maščobnih kislin do acetil-CoA, ki nato vstopi v Krebsov cikel in se lahko porabi kot energija. Če je ta presnovna pot okvarjena, obstaja nevarnost, da ob uporabi ketogene diete telo ne dobi zadostne količine energije, kar lahko v najslabšem primeru privede do kome ali celo smrti (Kossoff in sod., 2018). Primeri take okvare presnove so na primer pomanjkanje encimov piruvat karboksilaza, karnitin palmition traneraza I in II in karnitin translokaza, primarno pomanjkanje karnitina ter napake v oksidaciji maščobnih kislin (Kossoff, 2017). Predhodna bolezenska stanja kot so na primer ledvični kamni, dislipidemija, bolezni jeter, gastroezofagalna refluksna bolezen, kronična zaprtost, kardiomiopatija ali kronična presnovna acidoza bi lahko uvedba ketogene diete le še poslabšala, zato se pri teh diete ne uvaja (Kossof, 2017; Bergant in sod., 2010).
Kadar je bolnik primeren kandidat za operacijo vagusnega živca, je le ta bolj priporočljiva, saj obstaja večja verjetnost za boljši odziv, ter zmanjšanje napadov po operaciji, kot pa da bi začeli terapijo s ketogeno dieto. V primerih, ko obstaja možnost za operacijo, se lahko bolnik in družina sami odločijo za prvo možnost ali za uvajanje diete. V primeru neuspeha z dieto se lahko kasneje še vedno odločijo za operacijo (Kossoff, 2017). Ketogena dieta se odsvetuje tudi v primeru, kadar se pri bolniku zaradi določenih prehranskih alergij ali intoleranc, ne more zagotoviti, da bi bile pokrite vse potrebe po hranilih, včasih pa tudi zaradi nesodelovanja staršev ali skrbnikov. Za uspešnost terapije in zdravje otroka je ključnega pomena, da starš razume kompleksnost diete in da pravilno vodijo dieto (Kossoff, 2017).