18. 10. 2020 1,08 237 4951 7,01
20. 10. 2020 15,3 237 15,44
21. 10. 2020 31,98 290 304,1 6900 17,6
22. 10. 2020 41,02 311 413,3 3311 24,8
23. 10. 2020 27,08 374 114,3 4567 24
24. 10. 2020 16,44 241 40 4744 26,6
25. 10. 2020 7,91 135 25,5 4880 29,2
26. 10. 2020 4,41 72 16,6 10291 16,4
27. 10. 2020 2,29 46 24,2 11248 10,88
28. 10. 2020 1,2 43 51,2 12872 28
29. 10. 2020 0,92 59 36,1 8677 23
30. 10. 2020 0,68 57 54,6 5018 47
31. 10. 2020 0,67 99 37,6 4389 28,6
1. 11. 2020 0,61 100 24,7 3790 25,475
2. 11. 2020 0,56 82 28,7 2794 21,5
3. 11. 2020 0,73 138 224,7 1638 18,8
4. 11. 2020 0,68 244 123 1346 14,4
5. 11. 2020 0,52 244 110,7 1913 11,63
6. 11. 2020 0,38 236 105,7 1780 9,83
33
7. 11. 2020 0,43 240 79,6 2036 8,15
8. 11. 2020 10,61 275 144,4 3988 12
9. 11. 2020 9,46 259 196,7 2225 6,42
10. 11. 2020 9,08 187 308,2 2177 17,37
11. 11. 2020 9 151 406,9 2452 19,1
12. 11. 2020 9,18 114 789,6 3592 16,38
13. 11. 2020 9,46 84 331,3 4610 19,8
14. 11. 2020 9,07 64 1600 4103 11,88
15. 11. 2020 39,52 156 458,8 4384 14,5
16. 11. 2020 44,78 165 173,6 3858 5,84
17. 11. 2020 29,92 132 321,3 3063 9,98
Prvi opisani pacient je moškega spola, starosti 79 let. V bolnišnico je bil sprejet 26. 9. 2020 zaradi razjed na nogah in nato hospitaliziran na oddelku za žilne bolezni do 7. 10. 2020.
Poleg razjed ima pridruženo arterijsko hipertenzijo in vstavljen srčni spodbujevalnik. Ob sprejemu je imel znatno povišano vrednost D-dimera ter rahlo povišan CRP (25 mg/L), ki je nakazoval na lokalno okužbo. Vrednosti CRP so v prihodnjih dneh narastle preko 200 mg/L, kar je nakazovalo na razširitev bakterijske okužbe po organizmu. Uvedli so mu terapijo z antibiotikom Amoksiklavom. Diagnostika ni bila zaključena zaradi pojava COVID-19 na oddelku.
17. 10. 2020 je doma začel pokašljevati, imel je tudi povišano telesno temperaturo do 39°C.
Naslednji dan se je njegovo stanje poslabšalo, zato je poklical reševalce. Sprejet je bil na Kliniko za infekcijske bolezni in vročinska stanja (KIBVS), kjer so potrdili okužbo s SARS-CoV-2. Ob sprejemu je imel povišane vrednosti PCT, CRP ter D-dimera. Na oddelku so mu uvedli 1–2 litra kisika preko binazalnega katetra. Naslednji dan so zaradi porasta vnetnih parametrov zamenjali uvedli piperacilin/tazobaktam in azitromicin ter odvzeli mikrobiološke kulture, ki so bile negativne. V naslednjih dveh dneh se je njegovo stanje še poslabšalo. Prišlo je do povišanja vrednosti CRP iz 237 na 290 mg/L, koncentracija PCT se je podvojila na skoraj 32 µg/L, vrednost D-dimera je znašala 6900 ng/mL, vrednost NLR 17,6 in vrednost IL-6 304,1pg/mL. 21. 10. 2020 je bil premeščen na intenzivni oddelek zaradi poglabljanja respiratorne insuficience in povišane telesne temperature z mrzlico.
Potrebna je bila sedacija ter mehanska ventilacija. Močno povišane vrednosti IL-6 nakazujejo na povečano sproščanje vnetnih citokinov ter odražajo potrebo po mehanski ventilaciji (52). Močno povišane vrednosti CRP so značilne za invazivno bakterijsko okužbo ter zmanjšano pljučno funkcijo, vrednosti PCT pa nakazujejo na hud sistemski odziv, možnost prisotne sepse ter možnost odpovedi organov. Povišane vrednosti D-dimera
34
nakazujejo na endotelijsko disfunkcijo in so lahko posledica hipoksije, saj le ta vodi v aktivacijo signalne poti, odvisne od HIF (hypoxia-inducible transcription factor) ter tako vpliva na koagulacijsko homeostazo. Prav tako zmanjšuje nastanek trombomodulina in poveča možnost nastanka tromboze (19). Vrednosti so se naslednji dan še dodatno poviševale, predvsem PCT, IL-6 ter NLR. Opazimo porast IL-6 na 413,3 pg/mL ter NLR na 24,8, kar bi lahko povezali s prisotnostjo citokinske nevihte in kritičnim potekom bolezni.
Vrednosti PCT, CRP ter IL-6 so v naslednjih dneh počasi začele upadati, še vedno pa so bile izven referenčnega območja. Vztrajno povišano pa so še vedno kazale vrednosti NLR ter D-dimera. V primerjavi začetnega zdravljenja v intenzivni enoti (21. 10. 2020) z dnem 26. 10, so se vrednosti PCT zmanjšale za približno 7 x, CRP za 3 x, IL-6 za 25 x ter NLR za 2 x, prišlo pa je do strmega naraščanja D-dimera, ki je dne 28. 10. 2020 znašal 12872 ng/mL ter ponovnega skoka vrednosti NLR. Visoke vrednosti D-dimera kažejo na motnje v strjevanju krvi s povečano aktivacijo koagulacije. 2. 11. 2020 so pacientu odkrili trombozo femoralne vene, na kar je opozarjal predhodno povišan D-dimer. Dodatno tveganje za nastanek tromboze so bile tudi pridružene bolezni srca in ožilja.
3. 11. 2020 je prišlo do skoka vrednosti IL-6 iz 28,7 na 224,7 pg/ml, kateremu je sledilo naraščanje vrednosti CRP, vrednosti ostalih parametrov pa so počasi padale. Vrednost PCT je dne 6. 11. 2020 znašala 0,38 µg/L in se je od prihoda na intenzivni oddelek in potrebe po mehanski ventilaciji zmanjšala za približno 90 x. Bolnik je bil 6. 11. 2020 ekstubiran.
Naslednji dan (7. 11. 2020) se je pojavila respiracijska insuficienca in sekundarni srčni zastoj, ki je bil po 15-ih minutah oživljanja uspešno rešen. Na dan ekstubacije in ponovne intubacije so bile vrednosti PCT relativno nizke, povišani pa sta bili vrednosti CRP in IL-6.
Bolnik je bil ponovno mehansko ventiliran. Zaradi višanja vnetnih parametrov (PCT je iz 0,43 poskočil na 10,61 µg/L, CRP je znašal preko 200 mg/L) so uvedli nov antibiotik.
Vrednosti PCT se kljub zdravljenju niso izboljševale, prišlo je zgolj do zniževanja CRP vrednosti. V naslednjih dneh je prišlo do močnega porasta IL-6 (1600 pg/ml), ki mu je dan kasneje sledil močan porast PCT na 39,53 µg/L in CRP na 156 mg/L. Za hudo sistemsko vnetje je značilna močna indukcija citokinov in translokacija bakterij skozi črevesne membrane, kar poveča proizvodnjo PCT (35). Pojavila se je potreba po hemodializi. Sledila je večorganska odpoved in smrt 18. 11. 2020.
35
Slika 5: Potek koncentracij PCT in CRP glede na datum odvzema vzorca
Slika 6: Potek koncentracij PCT in IL-6 glede na datum odvzema vzorca
0
14.09.2020 26.09.2020 8.10.2020 20.10.2020 1.11.2020 13.11.2020 25.11.2020
Vrednosti CRP (mg/L)
Vrednosti PCT (µg/L)
Datum odvzema vzorca
Primerjava vrednosti PCT in CRP glede na potek bolezni COVID-19
14.09.2020 26.09.2020 8.10.2020 20.10.2020 1.11.2020 13.11.2020 25.11.2020
Vrednosti IL-6 (pg/mL)
Vrednosti PCT (µg/L)
Datum odvzema vzorca
Primerjava vrednosti PCT in IL-6 glede na potek bolezni COVID-19
PCT IL-6
36
Slika 7: Potek koncentracij PCT in D-dimera glede na datum odvzema vzorca
PACIENT 2:
V preglednici X so prikazane vrednosti preučevanih krvnih parametrov drugega pacienta glede na časovni odvzem vzorcev. Izmerjene koncentracije so odraz težavnosti in poteka bolezni.
Preglednica X: Vrednosti izmerjenih koncentracij PCT, CRP, IL-6, D-dimera in NLR glede na datum odvzema vzorca pri drugem pacientu
10. 10. 2020 0,14 79 342,1 12004 82
11. 10. 2020 0,1 129 124,7 3924 139
12. 10. 2020 0,12 143 76,4 3393 97
14. 10. 2020 0,07 92 14,9 3075 18,2
15. 10. 2020 0,04 54 10,1 3743 21,88
16. 10. 2020 0,04 51 167,4 3285 44,05
17. 10. 2020 0,12 121 53,8 2038 30,5
18. 10. 2020 0,13 154 60,2 1643 29,6
19. 10. 2020 0,19 169 187,4 1544 20,8
20. 10. 2020 0,37 226 79,5 1354 20,42
21. 10. 2020 0,35 181 41 1533 17,9
14.09.2020 26.09.2020 8.10.2020 20.10.2020 1.11.2020 13.11.2020 25.11.2020
Vrednosti D-dimera (ng/mL)
Vrednosti PCT (µg/L)
Datum odvzema vzorca
Primerjava vrednosti PCT in D-dimera glede na potek bolezni COVID-19
PCT D-dimer
37
27. 10. 2020 0,08 53 6 683 16,75
28. 10. 2020 0,08 51 11,2 767 20
29. 10. 2020 0,09 49 56,7 953 4,69
30. 10. 2020 0,09 66 90,1 1387 6,91
31. 10. 2020 0,12 108 183,8 2004 7,69
1. 11. 2020 0,11 177 417,3 1976 8,72
2. 11. 2020 0,19 193 1656 1887 11,1
3. 11. 2020 1,22 314 1358 4784 17,6
4. 11. 2020 1,16 269 175,1 6969 1,94
5. 11. 2020 0,7 192 75,8 4712 44,2
6. 11. 2020 0,63 124 76,2 4619 31
7. 11. 2020 0,64 115 452,6 16731 13
8. 11. 2020 0,99 194 176,6 16621 14,4
9. 11. 2020 0,92 150 56,5 11003 19,25
10. 11. 2020 0,82 86 53,2 4436 19,55
11. 11. 2020 0,75 58 87,8 4759 41,11
Drugi opisan primer predstavlja oseba ženskega spola, stara 79 let. Njene pridružene kronične bolezni so arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen tipa 2, hiperlipidemija in srčno popuščanje. Prejema ustrezno redno terapijo. V bolnico je bila sprejeta 7. 10. 2020 zaradi poslabšanja zdravstvenega stanja, saj je približno teden pred tem začela kašljati, imela je tudi povišano telesno temperaturo in občutek dušenja. Ob prihodu reševalcev je imela 75 % nasičenost krvi s kisikom, zato so ji aplicirali kisik preko OHIO maske. Ob sprejemu so bile vrednosti PCT nizke, povišana pa sta bila mediatorja akutne faze vnetja CRP in IL-6, ki pričata o vnetnem dogajanju v pljučih. Dejstvo, da so poškodovana pljuča glavni vir IL-6, lahko pojasni korelacijo med izmerjenimi vrednostmi IL-6 ter potrebo po kisiku (52). Bila je COVID-19 pozitivna in sprejeta na intenzivno enoto, kjer so pričeli z zdravljenjem z remdesivirjem in deksametazonom.
8. 10. 2020 se ji je stanje poslabšalo, zato so jo intubirali, potrebovala je tudi vazoaktivno podporo. Po intubaciji je sicer sprva prišlo do padca izmerjenih vrednosti vnetnih parametrov, vendar so le te naslednji dan ponovno začele naraščati. Opazen je skok IL-6 iz 7,3 na 342,1 pg/mL, povišanje prokalcitonina na 0,14 µg/L (še vedno klinično neznačilen porast), vrednost D-dimera je narasla na 12004 ng/mL, kar priča o motnjah v koagulacijski homeostazi, NLR pa na 82 in naslednji dan na 139, kar opozarja na kritičen potek bolezni.
CRP je nad 100 mg/L porastel šele naslednji dan, kar je nakazovalo na prisotnost bakterijske okužbe. Zaradi porasta vnetnih parametrov so izvedli aspirat traheje in ugotovili porast Stafilokoka aureusa. Bolnica je zato 11. 10. 2020 prejela ustrezno antibiotično terapijo. Po
38
prejemu antibiotika so se parametri vnetja začeli postopno zmanjševati, 15. 10. 2020 sta PCT in IL-6 bila znotraj referenčnega območja, vrednost CRP pa je znašala 54 mg/L. Znižanje PCT in CRP priča o uspešnosti antibiotičnega zdravljenja.
Pacientko so 19. 10. 2020 ekstubirali, vendar je dan po tem postala hipotenzivna ter hipoksična, zato so jo 20. 10. 2020 ponovno intubirali. Pri pacientki so odkrili hospitalno pljučnico. Na pljučnico je nakazoval porast PCT na 0,37 µg/L, CRP na 226 mg/L, dan pred tem pa je vrh povišanja dosegel tudi IL-6. PCT je visoko vrednost obdržal še en dan in nato v štirih dneh padel znotraj referenčnega območja, prav tako so začele padati vrednosti IL-6 in CRP.
Čez nekaj dni so se koncentracije vnetnih parametrov ponovno začele dvigovati. Dne 31. 10.
2020 je PCT presegel vrednost 0,1 µg/L, CRP vrednost 100 mg/L, vrednost IL-6 pa je bila močno povišana in znašala 183,8 pg/mL. Na ta dan so pri bolnici odkrili sepso, povzročeno s Candido Albicans. V naslednjih dneh so koncentracije še bolj strmo naraščale. Najvišja vrednost PCT je znašala 1,22 µg/L, CRP 314 mg/L in IL-6 1656 pg/mL. Zaradi vztrajanja insuficience je bila bolnica 6. 11. traheotomirana. Glede na tako močno povišane vrednosti lahko sklepamo, da je prišlo do za COVID značilnega razširjenega vnetja pljuč z endotelijsko disfukncijo, katero potrjujejo močno povišane vrednosti D-dimera (16731 ng/mL) ter do vse večje sekrecije citokinov, kar se odraža v povišanih vrednostih IL-6.
Nenadzorovano sproščanje citokinov pri bolnikih povzroča nepovratne poškodbe pljuč in sindrom akutne respiratorne stiske. Zadnji odvzet vzorec je imel močno povišano vrednost NLR. Bolnica je 11. 11. 2020 umrla.
39
4.5. VREDNOTENJE UJEMANJA REZULTATOV POCT IN KLASIČNE LABORATORIJSKE METODE
Primerljivost rezultatov meritev prokalcitonina, izmerjenih z analizatorjem Pathfast (POCT metoda) in analizatorjem Advia Centaur XP (klasična laboratorijska metoda), smo ocenili z Passing-Bablok regresijsko analizo ter Bland-Altmanovo analizo. Rezultati meritev obeh analizatorjev so prikazani v prilogi 1.
Iz prvotnih meritev smo izločili dva para meritev z največjo izmerjeno medsebojno razliko v danih vrednostih. Parametre opisne statistike, delež vzorcev z vrednostjo nad
referenčnim območjem in povprečni mnogokratnik povišanja serumskih koncentracij PCT smo za obe metodi prikazali v preglednici XI.
Preglednica XI: Vrednosti opisne statistike, delež vzorcev nad referenčnim območjem,