Sluznične spremembe, povezane z okužbo s HPV

Sluznične spremembe zaradi HPV povezujemo s tako imenovanimi sluzničnimi oziroma anogenitalnimi genotipi HPV, ki jih uvrščamo v vrste 1, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14 in 15 rodu Alphapapillomavirus (preglednica 2).

Glede na njihov onkogeni potencial sluznične genotipe HPV delimo na visoko rizične, verjetno visoko rizične in nizko rizične genotipe ter genotipe z nejasnim onkogenim potencialom (de Villiers in sod., 2004; Munoz in sod., 2003).

2.3.1.1 Benigne sluznične spremembe, povezane z okužbo s HPV

Benigne sluznične spremembe, kot so anogenitalne bradavice, papilomi grla in benigne oralne lezije, povezujemo s t.i. nizko rizičnimi genotipi HPV, od katerih sta najpogostejša HPV-6 in HPV-11, sledijo pa jima genotipi HPV-13, HPV-32, HPV-40, HPV-42, HPV-43, HPV-44, HPV-54, HPV-61, HPV-70, HPV-72, HPV-81 in HPV-89 (preglednica 2).

2.3.1.1.1 Benigne spremembe anogenitalne sluznice, povezane z okužbo s HPV

Veliko večino benignih anogenitalnih sprememb povzročata genotipa HPV-6 in HPV-11 iz vrste 10 virusnega rodu Alphapapillomavirus, tovrstne spremembe pa lahko povzročajo tudi preostali nizko rizični genotipi, kot so HPV-40, HPV-41, HPV-43, HPV-44 (podtip HPV-55), HPV-61, HPV-70, HPV-72, HPV-81 in HPV-89. Anogenitalne bradavice ali kondilomi (condyloma accuminata) so benigne lezije, ki zajemajo vse sloje diferenciranega epitela in se lahko pojavljajo na celotnem anogenitalnem predelu kot posamične lezije ali v večjem številu. Kondilomi pod vplivom imunskega sistema pogosto samodejno izginejo po nekaj mesecih, vendar lahko v določenih primerih pride do rekurence oz. so lahko kondilomi prisotni tudi trajno.

Posebna, redka oblika anogenitalnih bradavic so orjaški kondilomi Buscke-Lowenstein, ki se pojavljajo pri bolnikih z določenimi prirojenimi genetskimi spremembami. Pri takih bolnikih lahko po daljšem času pride tudi do maligne transformacije teh sprememb.

2.3.1.1.2 Benigne spremembe ustne votline in grla, povezane z okužbo s HPV

Tako kot kondilome tudi benigne spremembe na grlu oz. papilome grla povzročata predvsem genotipa HPV-6 in HPV-11. Osebe, ki se s HPV-6 ali HPV-11 okužijo ob rojstvu, lahko razvijejo rekurentno respiratorno papilomatozo (angl. recurrent respiratory papillomatosis, RRP), za katero je značilna hitra in nenadzorovana rast papilomov grla, ki se lahko razširijo na področje traheje in celo pljuč. Tovrstne hitro rastoče spremembe so nevarne, saj zapirajo zračne poti, zato bolniki potrebujejo zelo pogoste operativne posege.

Fokalna epitelna hiperplazija ustne votline (angl. oral focal epithelial hyperplasia, FEH) ali Heckova bolezen je redka benigna bolezen, ki se pojavlja predvsem pri otrocih in je pogostejša pri določenih etničnih skupinah, kot so npr. Inuiti. Za bolezen je značilen pojav privzdignjenih lezij oz. bradavic na predelu ustne sluznice in jezika. Bolezen povzročata genotipa HPV-13 in HPV-32, ki se uvrščata v vrsto 10 (skupaj s HPV-6 in HPV-11) oz.

vrsto 1 (skupaj s HPV-42) rodu Alphapapillomavirus (Pfister in sod., 1983; Beaudenon in sod., 1987).

2.3.1.2 Maligne spremembe sluznice, povezane z okužbo s HPV

Visoko rizični genotipi HPV, ki jih povezujemo z nastankom malignih sprememb sluznice, se uvrščajo v vrsti 7 in 9 virusnega rodu Alphapapillomavirus (preglednica 2).

2.3.1.2.1 Rak materničnega vratu

Najpogostejšo maligno spremembo, povzročeno s HPV, predstavlja rak materničnega vratu (RMV) ki je za rakom dojk drugi najpogostejši rak pri ženskah in letno na novo prizadene okoli pol milijona žensk po svetu. Da je okužba s HPV nujen dejavnik za razvoj RMV, potrjuje dejstvo, da DNA HPV najdemo pri več kot 99 % vseh primerov RMV (Walboomers in sod., 1999; Clifford in sod., 2003).

Za nastanek RMV je ključna dolgotrajna oz. perzistentna okužba z visoko rizičnimi genotipi HPV, ki se kaže kot napredovanje predrakavih sprememb materničnega vratu oz.

napredovanje cervikalne intraepitelijske neoplazije od CIN 1 do CIN 3 (angl. cervical intraepithelial neoplasia, CIN 1-3). Do razvoja predrakavih sprememb in RMV najpogosteje prihaja znotraj t.i. transformacijske cone, na prehodu iz večskladnega ploščatoceličnega epitela v enoskladni žlezni epitel.

Poleg dolgotrajne perzistentne okužbe z visoko rizičnimi HPV, ki je nujen pogoj za razvoj RMV, so dodatni rizični dejavniki še: večje število spolnih partnerjev, nižja starost pri prvem spolnem odnosu, večje število porodov in splavov, okužbe z drugimi spolno prenosljivimi mikroorganizmi, kajenje in dodatne karcinogene snovi, kot so UV-žarki, obsevanje in različni kemični dejavniki (Syrjänen, 2000; zur Hausen, 2009).

Za razliko od starejše klasifikacije, pri kateri smo za visoko rizične šteli 14 genotipov HPV, glede na smernice Svetovne zdravstvene organizacije (Working Group of the WHO International Agency for Research on Cancer IARC, update 2009) sedaj za nedvoumno visoko rizične štejemo 8 genotipov HPV (preglednica 2) (Bouvard in sod., 2009), za ostale genotipe pa se je pokazalo, da manj prispevajo k razvoju malignih sluzničnih sprememb ali pa je njihov prispevek negotov. Glede na nove smernice je genotip HPV-16 edinstven in najpomembnejši karcinogen med HPV. Sledi mu HPV-18, ki je drugi najpomembnejši karcinogen, posebej kar se tiče adenokarcinoma. Preostali genotipi, ki dopolnjujejo osmerico najpomembnejših visoko rizičnih genotipov pri RMV, pa so HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-45, HPV-52 in HPV-58.

Genotipi HPV-39, HPV-51, HPV-56 in HPV-59 etiološko manj prispevajo k razvoju malignih sluzničnih sprememb, medtem ko ostaja vloga HPV-68 in HPV-73 nejasna. Taka

sta tudi potencialno visoko rizična genotipa HPV-53 in HPV-66, ki sta pogosto prisotna pri spremembah materničnega vratu nižje stopnje, zaradi česar se njuno vključevanje v molekularne teste za dokazovanje visoko rizičnih genotipov odsvetuje, saj testom znižujeta specifičnost in napovedno vrednost.

2.3.1.2.2 Preostali raki anogenitalne sluznice

Okužbo z visoko rizičnimi HPV lahko dokažemo pri okoli 40-60 % rakov penisa, vagine in vulve ter 90 % rakov anusa (Daling in sod., 2004; Parkin in Bray, 2006; Sutton in sod., 2008; Madsen in sod., 2008; Insinga in sod., 2008; De Vuyst in sod., 2009).

Tako kot pri RMV tudi pri ostalih rakih anogenitalne sluznice najpogosteje prihaja do maligne transformacije zaradi dolgotrajne okužbe z visoko rizičnimi genotipi HPV v t.i.

transformacijski coni.

2.3.1.2.3 Maligne spremembe ustnega dela žrela, povezane z okužbo s HPV

Visoko rizične genotipe HPV, od katerih je daleč najpogostejši genotip HPV-16, lahko najdemo pri približno 25 % vseh malignih sprememb ustnega dela žrela, praviloma pri mlajših bolnikih brez klasičnih rizičnih dejavnikov, kot sta dolgotrajno kajenje in prekomerno uživanje alkohola (Fakhry and Gillison, 2006). Dokazovanje prisotnosti visoko rizičnih HPV v malignih spremembah ustnega dela žrela je pomembno, saj naj bi bil pri HPV pozitivnih bolnikih izid zdravljenja boljši kot pri HPV negativnih bolnikih.