Piki kožekrilcev so pogosti. Vsaj 56,6–94,5 % ljudi doživi vsaj en pik kožekrilca v življenju (1). Večjo verjetnost za pik imajo čebelarji ter njihovi družinski člani, vrtnarji, gozdarji, sadjarji, motoristi in ljudje, ki veliko časa preživijo v naravi (2). Večina ljudi po piku kožekrilca nima zapletov, četrtina ljudi lahko razvije veliko lokalno reakcijo, pri 5–7,5 % pa se lahko razvije sistemska alergijska reakcija (3) (4).
1.1.1 Patofiziologija alergije na strupe kožekrilcev
V evropskem prostoru so čebela, osa, čmrlj in sršen glavni kožekrilci, katerih strupi povzročajo anafilaksijo. V Avstraliji in nekaterih predelih Azije pa je pogost vzrok anafilaksije še strup skakajoče mravlje. Žuželke ob piku sprostijo različne količine strupa: čebela ob enem piku sprosti 50–150 µg strupa, čmrlj pa 10–31 µg. Osa ob enem piku spusti 1,7–5 µg strupa, vendar lahko piči večkrat zapovrstjo. Količina strupa ob piku sršena ni znana, v vrečki pa vsebuje 260 µg strupa (5) (6). Strupi kožekrilcev so kompleksna mešanica različnih snovi, kot so biogeni amini, majhni peptidi ter proteini z višjo molekulsko maso, ki različno prispevajo k senzibilizaciji, klinični sliki in uspehu imunoterapije.
Strup čebel in čmrljev je podoben po sestavi, saj sodijo v skupno družino pravih čebel (Apidae), prav tako je podobna sestava strupa os in sršenov, ki sodijo v skupno družino pravih os (Vespidae). Najbolj raziskan je strup domače čebele (Apis mellifera), ki vsebuje več kot 100 različnih proteinov (7). Med njimi so najpomembnejši fosfolipaza (Api m 1), hialuronidaza (Api m 2), kisla fosfataza (Api m 3), dipeptidil peptidaza IV (Api m 5) in ikarapin (Api m 10), ki jih imenujemo glavni alergeni, s katerimi je senzibiliziranih več kot 50 % pacientov (7). Glavna alergena strupa ose in sršena pa sta fosfolipaza A1 (Ves v 1) in antigen 5 (Ves v 5) (7). Natančen seznam alergenov strupa domače čebele in navadne ose je naveden v Tabeli 1 (8).
Po piku kožekrilca se pri določenem številu posameznikov lahko tvorijo specifična protitelesa IgE (sIgE), ki so specifična za določeno komponento strupa. IgE se veže na receptor z visoko afiniteto (FcεRI) na površini krvnih bazofilcev in mastocitov, v manjši meri pa tudi na druge vrste celic, kot so nevtrofilci, eozinofilci, monociti, dendritične celice in trombociti (9). Ob ponovni izpostavitvi enakemu alergenu le-ta poveže dve protitelesi IgE, vezani na FcεRI, ter s tem sproži aktivacijo in degranulacijo mastocitov in bazofilcev. Klinično sliko alergije povzročajo sproščeni mediatorji, kot so histamin, levkotrieni, prostaglandini, citokini, triptaza in faktor, ki aktivira trombocite (9).
Alergen Ime
Domača čebela (Apis mellifera) Api m 1 fosfolipaza A2 Api m 2 hialuronidaza Api m 3 kisla fosfataza Api m 4 melitin
Api m 5 dipeptidil peptidaza IV Api m 6
Api m 7 serinska proteaza CUB Api m 8 karboksilesteraza
Api m 9 serinska karboksilpeptidaza Api m 10 ikarapin – različica 2
Api m 11 poglavitni protein matični mleček Api m 12 vitelogenin
Navadna osa (Vespula vulgaris) Ves v 1 fosfolipaza A1 Ves v 2 hialuronidaza
Ves v 3 dipeptidil peptidaza IV Ves v 5 antigen 5
Ves v 6 vitelogenin
Tabela 1: Alergeni strupov domače čebele in navadne ose (8)
1.1.2 Klinična slika alergije na strupe kožekrilcev
Normalno je, da na mestu pika nastane majhna, omejena lokalna reakcija z oteklino ter rdečino. Lahko je prisotna tudi bolečina ali srbež prizadetega dela. Težave izzvenijo v 24 urah.
Kadar reakcija vztraja več kot 24 ur ter je premer otekline večji od 10 cm, govorimo o veliki lokalni reakciji (5). Pojavljajo se pri 2,4–26,4 % po piku (10). Velike lokalne reakcije praviloma niso nevarne, so pa lahko zelo moteče, saj je lahko otečen cel ud, in vztrajajo več dni. Spremljajo jih lahko nespecifični sistemski znaki, kot so slabost, mrzlica, povišana telesna temperatura in glavobol. Pri takšnih pacientih dokažemo senzibilizacijo s strupom žuželke pri 70–90 % in ti pacienti lahko razvijejo sistemsko alergijsko reakcijo ob naslednjem piku pri 2–15 % (5)(10).
Sistemska alergijska reakcija pa se lahko razvije po piku kožekrilca pri 5–7,5 % odraslih in pri 3,4 % otrok (3) (4). Teža reakcije je zelo različna, od blage reakcije, ki je omejena samo na kožo, do težke sistemske reakcije, ki se lahko konča s smrtjo. Stopnjo sistemske alergijske reakcije ob piku kožekrilca razdelimo po Muellerju (11) (12) (Tabela 2) ali po Ringu in Messmerju (13) (Tabela 3). V evropskem prostoru praviloma bolj uporabljamo klasifikacijo po Muellerju.
Teža reakcije Klinični opis
I. stopnja Generalizirana urtikarija, srbenje, anksioznost
II. stopnja Poleg znakov I. stopnje še vsaj dva od naslednjih: angioedem mehkih tkiv, cmok v grlu, stiskanje v prsih, slabost, bruhanje, driska, bolečina v trebuhu, omotica, tahikardija
III. stopnja Poleg znakov II. stopnje še vsaj dva od naslednjih: hudo dušenje, piskanje, stridor, disfagija, disartrija, hripavost, zmedenost, tahikardija
IV. stopnja Poleg znakov III. stopnje še vsaj dva od naslednjih: hipotenzija, kolaps, izguba zavesti, inkontinenca vode in blata, cianoza Tabela 2: Klasifikacija teže sistemske alergijske reakcije po Muellerju (11) (12).
Teža reakcije Klinični opis
I. stopnja Generalizirana kožna simptomatika, angioedem
II. stopnja Blagi do srednje težki simptomi prizadetosti kardiovaskularnega, respiratornega ali gastrointestinalnega sistema
III. stopnja Anafilaktični šok, izguba zavesti
IV. stopnja Srčni zastoj, smrt
Tabela 3: Klasifikacija teže sistemske alergijske reakcije po Ringu in Messmerju (13).
Reakcija se večinoma pojavi hitro, v nekaj minutah do ene ure po piku, redko več ur po piku. Reakcija izzveni po zdravljenju z adrenalinom in antihistaminikom. Reakcije redko potekajo v dveh fazah in se ponovijo po 4–24 urah. Smrtnost zaradi anafilaksije po piku kožekrilca je ocenjena na 0,03–0,48 primera na milijon prebivalcev na leto (4). Izmed vseh primerov smrti zaradi anafilaksije je bil pik kožekrilca vzrok pri 20 % (14).
Ob piku večjega števila žuželk (več kot 50 pikov) pa lahko pride do sistemske toksične reakcije z rabdomiolizo, prizadetostjo srca, jeter, ledvic ter diseminirano intravaskularno koagulacijo. Smrtni toksični primeri so opisani po piku 200–1000 žuželk, pri otrocih pa že po piku 50 žuželk (5).
1.1.3 Dejavniki tveganja za težji potek alergijske reakcije po piku kožekrilca
Med najpomembnejšimi zunanjimi dejavniki za težji potek ali celo smrt zaradi anafilaksije po piku žuželke je prepozna aplikacija adrenalina (15), zato je pomembno, da so vsi pacienti, preobčutljivi za strup kožekrilcev, ves čas opremljeni z avtoinjektorjem adrenalina. Prav tako je pomemben položaj telesa: smrtnost zaradi anafilaksije je bila večja, če so pacienti med zdravljenjem sedeli v primerjavi s tem, če so ležali (15). S težjem potekom reakcije so povezani tudi fizični ali psihični stres pred pikom, sočasno uživanje alkohola ali acetilsalicilne kisline ter pik v predel glave (16). Reakcija poteka težje pri starejših, po nekaterih podatkih je rizični faktor celo že starost nad 40 let. Prav tako je več težjih reakcij pri moških kot pri ženskah (16). Opisane so težje reakcije po piku ose v primerjavi z reakcijami po piku čebele, kar je nenavadno, saj je imunoterapija s strupom čebele povezana z bistveno več zapleti kot imunoterapija s strupom ose (17).
Zdravila iz skupine zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta inhibirajo vezavo endogeno sproščenega in terapevtsko apliciranega adrenalina ter povečajo sproščanje mediatorjev iz mastocitov (18). Prav tako zdravila iz skupine zaviralcev encima angiotenzinske konvertaze zmanjšujejo razgradnjo bradikinina ter neposredno vplivajo tudi na mastocite (18). Jemanje obeh vrst zdravil je povezano s težjim potekom anafilaksije ter je odsvetovano pacientom z alergijo na strupe žuželk [14] [15] (21) (22) (23). Obstajajo pa tudi nasprotna poročila, ki te povezave ne potrjujejo (24)(25) (26). Glavna omejitev teh študij je, da sočasna bolezen krvožilnega sistema, ki je v osnovi zahtevala zdravljenje z beta-blokatorji ali zaviralci ACE, ni bila zajeta v multivariantno analizo napovednih dejavnikov. Tako trenutno ni možno povedati, ali je anafilaksija težje potekala zaradi osnovne bolezni krvožilnega sistema ali zaradi jemanja omenjenih zdravil.
1.1.4 Bolezen mastocitov in vloga bazalne triptaze
Najpomembnejši dejavnik tveganja za težji potek anafilaksije je bolezen mastocitov. Motnje v aktivaciji mastocitov (angl. MCAD, mast cell activation disorders) so heterogena skupina bolezni, pri katerih mastociti neustrezno in prekomerno sproščajo kemične mediatorje. Simptomi, ki nastanejo zaradi prekomernega izločanja mediatorjev, so srbež, rdečica, urtikarija, palpitacije, slabost in predvsem pogostejše anafilaksije. Te se lahko pojavijo tudi spontano, brez zunanjih dejavnikov, ob psihičnem ali fizičnem stresu. Veliko pogostejše kot v splošni populaciji pa so tudi težje anafilaktične reakcije ob piku žuželke. Za te paciente je značilen klinično drugačen potek anafilaktične reakcije: reakcija se pojavi zelo hitro, v času do 5 minut po piku; je težka s takojšnjimi znaki prizadetosti kardiovaskularnega sistema, kot so vrtoglavica, hipotenzija, kolaps in izguba zavesti, ob tem pa pacienti pogosto nimajo znakov prizadetosti kože, kot so urtikarija ali angioedem (24,26,27).
Sistemska mastocitoza je bolezen, kjer pride do klonalne proliferacije morfološko in imunofenotipsko nenormalnih mastocitov, ki se kopičijo v več kot enem organu. Za diagnozo je potreben dokaz skupkov mastocitov v biopsiji kostnega mozga ali katerega koli drugega organa, najpogosteje kože. Poleg tega so diagnostični kriteriji določen imunofenotip mastocitov (CD25+), dokaz aktivirajoče mutacije cKIT D816V v krvi ali v kostnem mozgu ter zvišan nivo bazalne triptaze nad 20 ng/ml (28). Klinična slika je zelo različna in odvisna od stopnje prizadetosti posameznih organov. Najpogostejša oblika je indolentna mastocitoza, pri kateri ima pacient klinično samo simptome povečane aktivnosti mastocitov, redkejše pa so agresivne oblike sistemske mastocitoze, ki napredujejo v levkemijo.
Sistemska mastocitoza je redka bolezen, prevalenca v splošni populaciji je ocenjena na 0,96–
1,3/10.000 odraslih. Ocenjeno pa je, da ima celo do 7,9 % pacientov z alergijo na čebelji strup sistemsko mastocitozo in 8–15 % določeno motnjo v aktivaciji mastocitov, vendar pa ne dosegajo vseh kriterijev za postavitev diagnoze sistemske mastocitoze (2,23,25,28–30) (31) (32). Strupi žuželk so tudi najpogostejši vzrok anafilaksije med pacienti z mastocitozo in reakcija je lahko prvi znak bolezni.
Natančni mehanizmi za povečano večjo dovzetnost za anafilaktične reakcije na strup žuželk pri teh pacientih zaenkrat niso dokončno znani. Predvideva se, da povečano breme mastocitov privede do večjega sproščanja mediatorjev v primeru pika in da razporeditev mastocitov ob krvnih žilah povzroča neposredni vstop mediatorjev v sistemski krvni obtok. Aktivirajoča mutacija cKIT D816V preprečuje apoptozo ter povečuje delitev in diferenciacijo mastocitov. Komponenta strupa žuželk fosfolipaza A2 pa lahko povzroči tudi neposredno sproščanje mastocitnih mediatorjev (33).
Triptaza je encim, ki se sprošča iz mastocitov in bazofilcev ob degranulaciji. V mastocitih je prisotna oblika beta-triptaze, v bazofilcih pa alfa-triptaze. Obe kodira isti gen TPSAB1 (34). Meritev bazalne triptaze je enostavna in dostopna preiskava, ki kaže na višjo obremenitev posameznika z mastociti. S komercialno dostopnimi testi izmerimo skupno vrednost neaktivne oblike alfa-triptaze in beta-triptaze
ter encimsko aktivne zrele beta-triptaze. Študije dokazujejo, da je že koncentracija bazalne triptaze v visoko normalnem območju (pod 11,4 ng/ml) povezana s težjim potekom anafilaksije (25,35). Rueff s sodelavci je potrdila, da je povezava med koncentracijo bazalne triptaze in težo reakcije eksponentna (25). Zanimivo pa je, da tveganje za anafilaksijo upada pri pacientih z zelo visoko vrednostjo bazalne triptaze (nad 40 ng/ml) in zelo veliko obremenitvijo z mastociti, kar pripisujejo višji obremenitvi z nefunkcionalnimi mastociti (36). To je skladno tudi s podatki, da je med pacienti z indolentno sistemsko mastocitozo več težkih reakcij v primerjavi s pacienti z bolj agresivnimi oblikami mastocitne levkemije (37).
Na osnovi teh podatkov je oblikovan točkovnik REMA (Tabela 4), ki upošteva spol, klinične značilnosti ter bazalno triptazo. Dve točki ali več z veliko verjetnostjo (občutljivost 0,92, specifičnost 0,81) napovedujeta, da ima pacient lahko pridruženo bolezen aktivacije mastocitov (27).
Lastnost Točke
Spol Moški +1
Ženski -1
Klinična slika Odsotnost urtikarije, srbeža, angioedema +1 Prisotnost urtikarije, srbeža, angioedema -2
Presinkopa/sinkopa +3
Bazalna triptaza ˂ 15 ng/ml -1
> 25 ng/ml +2
Tabela 4: Točkovnik REMA za oceno verjetnosti bolezni aktivacije mastocitov (27).