SPREMEMBE V DIAGNOSTIKI RAKA LETA 2020 ZARADI EPIDEMIJE COVID-19 CHANGES IN CANCER DIAGNOSIS IN 2020 DUE TO THE COVID-19 EPIDEMIC
SARS-COV-2 INFECTION IN PREVIOUSLY VACCINATED PERSONS IN THE CELJE REGION – REVIEW OF THE FIRST CASES
prim. doc. dr. Alenka Trop Skaza, Ines Kebler, Marko Gojznikar, Anja Mikuž, Vesna Tominšek
Nacionalni inštitut za javno zdravje Povzetek
V prispevku za obdobje od 14. februarja do 14. aprila 2021 predstavljamo rezultate epidemiološkega anketiranja za 55 cepljenih oseb proti covid-19 iz celjske regije, pri katerih je bila potrjena okužba s SARS-Cov-2. Podajamo tudi rezultate sekvenciranja virusne RNK. Definirane korelate imunosti je imelo 45 oseb. S prvim odmerkom cepiva Vaxzevria® je bilo cepljenih 25 oseb, 20 oseb pa je bilo polno cepljenih s Comirnaty®. Povprečna starost cepljenih in nato okuženih oseb je bila 54 let. Povprečen čas od cepljenja do pojava simptomov je bil 40 dni. Večina oseb je imela blago klinično sliko okužbe, v glavnem je šlo za prehladne znake. Osem oseb je bilo asimptomatskih. Te osebe so bile testirane kot visoko tvegani stiki v izbruhu covid-19 v ustanovi za bivanje odraslih z motnjami v telesnem in duševnem razvoju. Pri večini je bila s sekvenciranjem ugotovljena angleška različica B.1.1.7; bistveno manj je bilo evropske različice brez kritičnih mutacij B.1.258.17. Podatke o pražnih ciklih (Ct vrednostih), smo pridobili za 37 oseb. Povprečna Ct vrednost za E gen, ki nakazuje kužnost osebe, je bila 24,03 (od 15,1 do 35,49). Največkrat je bila kot vir okužbe identificirana družina, med obolelimi pa je bilo največ zdravstvenih delavcev.
Ključne besede: cepljenje; covid-19; zaščita po cepljenju; klinična slika; Ct vrednosti Abstract
The article presents the results of epidemiological interviewing of 55 vaccinated persons against COVID-19 from the Celje region, in whom SARS-CoV-2 infection was confirmed in the period from 14 February to 14 April 2021.
Viral RNA sequencing results are also presented. 45 persons had defined correlates of immunity. 25 persons were vaccinated with the first dose of Vaxzevria® and 20 persons were fully vaccinated with Comirnaty®. The average age of vaccinated and then infected persons was 54 years. The mean time from vaccination to the onset of symptoms was 40 days. Most people had a mild clinical picture of the infection, mostly symptoms of a cold.
Eight persons were asymptomatic. These persons were tested as high-risk contacts in an outbreak of COVID-19 at a residential facility for adults with physical and mental disabilities. In most cases, English version B.1.1.7 was identified by sequencing; there were significantly fewer European versions without critical B.1.258.17 mutations.
We obtained data on threshold cycles (Ct values) for 37 persons. The mean Ct value for the E gene indicating a person’s infectivity was 24.04 (from 15.1 to 35.49). In most cases, the family was identified as the source of infection, and most of the patients were health workers.
Keywords: vaccination; COVID-19; post-vaccination protection; clinical picture; Ct values 1 UVOD
Bolezen covid-19, ki jo povzroča novi koronavirus SARS-CoV-2, se je sredi decembra 2019 iz Vuhana na Kitajskem začela širiti po svetu. V začetku marca 2020 smo ugotovili prve primere importiranih okužb v Sloveniji. Kmalu zatem je prišlo do vdora covid-19 v dva domova za starejše občane in do širjenja okužb v lokalnem okolju (Strokovna svetovalna skupina za covid-19 pri Ministrstvu za zdravje, 2020).
Na začetku so bili v boju pred okužbo na voljo samo nefarmakološki ukrepi, v decembru pa je v Evropski uniji začasno dovoljenje za promet dobilo prvo mRNA cepivo proizvajalcev Pfizer-BioNTech, cepivo Comirnaty®
(European Medicines Agency [EMA], 2021a).
27. decembra 2020 smo v Sloveniji v skladu z nacionalno strategijo pričeli s cepljenjem zdravstvenih delavcev in sodelavcev, ki prihajajo s pacienti v neposreden stik ter s cepljenjem zaposlenih in oskrbovancev v DSO in SVZ-jih (EMA, 2021a; Vlada Republike Slovenije, 2021). Drugo cepivo, ki je bilo za cepljenje proti covid-19 dostopno v Sloveniji sredi januarja, je bilo mRNA cepivo proizvajalca Moderna (Vlada Republike Slovenije, 2021).
V februarju smo začeli z uporabo prvega vektorskega cepiva, to je cepivo proizvajalca AstraZeneca, sedaj poznano pod imenom Vaxzevria® (EMA, 2021b; Vlada Republike Slovenije, 2021). V aprilu smo začeli cepiti še z vektorskim cepivom Janssen (Vlada Republike Slovenije, 2021).
Polna zaščita pred okužbo z novim koronavirusom po cepljenju z drugim odmerkom cepiva Comirnaty® nastane čez sedem dni (Polack et al., 2020). Tri tedne po cepljenju s prvim odmerkom Vaxzevria® nastane solidna zaščita pred okužbo s SARS-CoV-2 in v skladu z nacionalnimi priporočili štejemo cepljeno osebo za zaščiteno (Nacionalni inštitut za javno zdravje [NIJZ], 2021a).
Cepljene osebe s korelati imunosti po cepljenju v primeru, da so izpostavljene okužbi in identificirane kot visoko tvegani stiki, niso napotene na karanteno, prav tako ne potrebujejo testiranja v okviru presejalnih testiranj s hitrimi antigenskimi testi (NIJZ, 2021b).
V primeru, da osebe po cepljenju zbolijo oziroma je pri njih z metodo verižne reakcije s polimerazo v realnem času (angl. real-time polymerase chain reaction; okr. RT-PCR) potrjena okužba, se izvede tako kot pri vseh s pozitivnim PCR testom, epidemiološko anketiranje. Poleg demografskih podatkov pridobimo informacije o začetnem kliničnem poteku okužbe, epidemioloških parametrih, cepljenju in drugih pomembnih okoliščinah.
Pri cepljenih, ki zbolijo, indiciramo sekvenciranje virusne ribonukleinske kisline (RNK). S sekvenciranjem celotnih genomov ugotavljamo prisotnost in razporeditev pomembnih različic virusa SARS-CoV-2 v Sloveniji (angleške, južnoafriške, brazilske in druge pomembne različice, angl. VOC-variants of concern) in zaščito cepljenih oseb pred okužbo (Hacisuleyman et al., 2021). Iz epidemiološkega vidika je pomemben podatek tudi vrednost pražnega cikla (Ct vrednost=cycle treshold=prag cikla), ki pomeni število ciklov PCR, ki so potrebni, da fluorescenca vzorca preseže v naprej določen prag. Vrednost Ct je načeloma obratno sorazmerna s količino RNK virusa, ki je prisotna v respiratorni kužnini. Čim manjša je Ct vrednost, tem večja je predvidena količina RNK in s tem kužnost osebe.
Je pa potrebno vrednost Ct razlagati z zadržkom, saj vedno ne odraža resničnega virusnega bremena. Visoki Ct so lahko tudi pri svežih okužbah, torej na začetku. Najprej in najhitreje se pomnoži RNK za E gen, zato so običajno Ct vrednosti za E gen v akutni fazi okužbe najnižje, za CoV RdRP in N gen pa višje. Pri večini PCR za SARS-CoV-2 je mejna vrednost za pozitivni rezultat Ct manj od 40. Bolniki v zgodnjem obdobju okužbe imajo običajno vrednost Ct od 20 do 30 ali manj (Tomažič, 2020; van Kasteren et al., 2020).
Rezultati sekvenciranja so po naših izkušnjah za epidemiološko indicirana sekvenciranja znani po dveh tednih.
Običajno sekvenciranje ni uspešno, če je Ct vrednost nad 30.
2 METODE
Z deskriptivno retrogradno epidemiološko metodo smo pregledali epidemiološke ankete za prvih 55 RT-PCR pozitivnih oseb iz celjske regije, ki so bile cepljene ali s cepivom Comirnaty® ali Vaxzevria®. Epidemiološki vprašalnik poleg osebnih podatkov vključuje tudi podatke o vrsti in pričetku bolezenskih težav, obisku zdravnika, testiranju, hospitalizaciji, cepljenju, potovanju, najverjetnejšem mestu okužbe in epidemiološki povezavi z že potrjenim primerom. Glede na datum in shemo cepljenja ter izpostavljenosti okužbi, smo ocenili korelate zaščite po cepljenju.
Polna zaščita pred okužbo z novim koronavirusom po cepljenju z drugim odmerkom cepiva Comirnaty®nastane čez sedem dni (Polack et al., 2020). Tri tedne po cepljenju s prvim odmerkom Vaxzevria® nastane solidna zaščita pred okužbo s SARS-CoV-2 in v skladu z nacionalnimi priporočili štejemo cepljeno osebo za zaščiteno (NIJZ, 2021a).
Pridobili smo tudi podatke o Ct vrednostih za izolirane tarčne gene RNK iz laboratorija, ki je okužbo potrdil. V prispevku prikazujemo časovno obdobje epidemioloških poizvedovanj od 14. februarja do 14. aprila 2021.
3 REZULTATI
Prvo polno cepljeno osebo s potrjeno okužbo s SARS-CoV-2 smo anketirali 14. februarja (varovanka DSO, prejela ob odmerka cepiva Comirnaty®), zadnjo, ki je vključena v ta prispevek, pa 14. aprila 2021. V tem obdobju je bila okužba potrjena pri 55 osebah (23 moških in 32 žensk). Od teh jih je imelo definirane korelate zaščite 45 (NIJZ, 2021a, 2021b). Povprečna starost cepljenih oseb s korelati zaščite je bila 54 let (od 25 do 92 let) (Slika 1).
Slika 1. Osebe s potrjeno okužbo po spolu in korelatih zaščite
S prvim odmerkom cepiva Vaxzevria® je bilo cepljenih 25 oseb, 20 oseb pa je prejelo oba odmerka Comirnaty®.
(Slika 2).
Slika 2. Cepljene osebe s korelati zaščite glede na vrsto cepiva
Povprečen čas od cepljenja do pojava covid simptomov je bil 40 dni; osem oseb je bilo asimptomatskih. Te osebe so bile testirane kot visoko tvegani stiki v izbruhu covid-19 v ustanovi za bivanje odraslih z motnjami v telesnem in duševnem razvoju. Pri cepljenih s prvim odmerkom Vaxzevria® je bil povprečen čas med cepljenjem in potrjeno okužbo 30 dni (od 22 do 44 dni), pri cepivu Comirnaty® pa je bilo povprečje 55 dni (od 13 do 80).
Povprečen čas od pojava simptomov do potrditve okužbe je bil 3 dni. (Tabela 1).
Tabela 1. Čas od pojava simptomov do potrditve okužbe z RT-PCR, glede na vrsto cepiva Starostne skupine Vaxzevria® Comirnaty®
21-30 2,5
31-40 2,3 2,5
41-45 3 2,6
46-50 4 2
51-55 11
-56-60 2,7
-61-65 2,4
-76-80 - 2
80+ - 2
Povprečen čas 4,2 2,3
Največ oseb je imelo prehladne znake (nahod, zamašen nos, izcedek iz nosu, bolečine v sinusih, bolečine v ušesih, žrelu), sledita povišana telesna temperatura in kašelj (Slika 3).
Slika 3. Anamnestično prisotne težave pri cepljenih osebah s potrjeno okužbo SARS-CoV-2
Pri večini je bila ob sekvenciranju ugotovljena angleška različica B.1.1.7; bistveno manj je bila zastopana evropska različica brez kritičnih mutacij B.1.258.17 (Slika 4).
Slika 4. Prikaz deleža sekvenciranih različic
Podatke o Ct vrednostih smo pridobili za 37 oseb. Povprečna Ct vrednost za E gen je bila 24,03 (od 15,1 do 35,49). Pri 19-tih osebah, cepljenih z Vaxzevria®, je bila angleška različica potrjena pri 18-tih osebah, pri eni pa evropska brez kritičnih mutacij (B.1.258.17). Pri 18-tih osebah, cepljenih s Comirnaty® z znanimi Ct vrednostmi, je bilo potrjenih 13 primerov angleške različice ter pet primerov B.1.258.27 (Tabela 2).
Tabela 2. Ct vrednosti pri cepljenih osebah glede na vrsto cepiva in ugotovljeno različico
Comirnaty® Vaxzevria®
Število oseb Povprečna Ct
vrednost Število oseb Povprečna Ct vrednost Število potrjenih oseb z različico
B.1.1.7 13 25,16 18 23,8
Število potrjenih oseb z različico
B.1.258.17 5 21,99 1 22,26
V 45 % je bila vir okužbe družina z že identificiranim bolnikom, sledi neznani vir okužbe (18 %). V okviru epidemiološke raziskave izbruha smo identificirali tudi klaster z angleško različico v socialno varstvenem zavodu, kjer smo pri petih uporabnikih potrdili okužbo; sekundarnih primerov ni bilo. Okužba z B.1.258.17 je bila potrjena tudi pri eni varovanki DSO (Slika 5).
Slika 5. Vir okužbe pri obravnavanih osebah
Največ oseb, ki je obolelo po cepljenju, je bilo zdravstvenih delavcev (13).
4 RAZPRAVA
Pandemija covid-19 je zahtevala visok smrtni in zdravstveni davek (Hacisuleyman et al., 2021). Najučinkovitejša zaščita pred okužbo z virusom SARS-CoV-2 je cepljenje. Učinkovitost cepljenja z različnimi cepivi je definirana v SmPC posameznih cepiv, se pa podatki dnevno dopolnjujejo. Odobrena cepiva nudijo različno zaščito pred okužbo, a praktično vsa ščitijo pred hudim potekom covid-19 in smrtjo zaradi bolezni (EMA, 2021a, 2021b; NIJZ, n.d.).
Učinkovitost in imunogenost cepiv je bila v tretji fazi kliničnih raziskav preiskovana na evropsko različico brez kritičnih mutacij (B.1.257.17), a so se kmalu pojavile različice s kritičnimi mutacijami v predelu proteina bodice S (t.i. S proteinu). Te mutacije omogočajo hitrejše razmnoževanja virusa, boljši prenos in predstavljajo tveganje za neuspešno zaščito po cepljenju (Pegu et al., 2021).
V Sloveniji je vzpostavljen sistem za sledenje različicam SARS-CoV-2; prevladuje angleška različica B.1.1.7, ki je izpodrinila klasično evropsko različico B.1.258.17 (Nacionalni laboratorij za zdravje, okolje in hrano, 2021).
Sledenje različic s sekvenciranjem izolirane RNK pri osebah, ki obolijo po cepljenju, je obvezen podatek v okviru epidemiološkega anketiranja (European Centre for Disease Prevention and Control, 2021).
Rezultati podatkov 45 oseb, ki so v celjski regiji po cepljenju zbolele od 14. februarja do 14. aprila z definiranimi časovnimi korelati imunosti po cepljenju, potrjujejo podatke iz literature, da cepljenje učinkovito ščiti pred težjim
potekom okužbe tudi pri osebah, okuženih z angleško različico virusa (Lopez Bernal et al., 2021; Dagan et al., 2021;
Sanders & de Jong, 2021). Večina naših anketirancev je imela prehladne znake, osem oseb je bilo asimptomatskih.
Te osebe so bile testirane kot visoko tvegani stiki v izbruhu covid-19 v ustanovi za bivanje odraslih z motnjami v telesnem in duševnem razvoju.
Ct vrednost okuženih je bila relativno nizka. Smo pa samo v enem primeru ugotovili, da sta zbolela dva polno cepljena člana družine.
Pri večini je do okužbe prišlo znotraj družine, je pa bila večina obolelih, glede na poklic, zdravstvenih delavcev.
5 ZAKLJUČEK
Cepljenje se je hitro pokazalo kot najboljši način za obvladovanje širjenja okužb s SARS-CoV-2– ne le, da povečujejo verjetnost, da posameznik ne bo okužen, temveč tudi zmanjšujejo verjetnost nadaljnjega prenosa in težjega poteka, če do okužbe vendarle pride.
Pri epidemiološkem anketiranju je podatek o cepljenju pred potrjeno okužbo zelo pomemben iz več vidikov.
Poleg spremljanja učinkovitosti cepljenja v realnem življenju, sekvenciranje RNK v teh primerih omogoča identifikacijo različic SARS-CoV-2, ki ob registraciji cepiv še niso bile prisotne v populaciji. Tako se dopolnjujejo podatki o učinkovitosti cepiv za različice, ki se pojavljajo.
Cepljenje in precepljenost je najpomembnejši izziv za obvladovanje pandemije covid-19. Predstavlja možnost za delno opuščanje nefarmakoloških ukrepov, ki jih ljudje zaradi pandemske utrujenosti ne zmorejo več upoštevati v vsakdanjem življenju.
LITERATURA
Dagan, N., Barda, N., Kepten, E., Miron, O., Perchik, S., Katz, M. A., Hernán, M. A., Lipsitch, M., Reis, B., & Balicer, R. D. (2021).
BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting. The New England Journal of Medicine, 385(15), 1412-1423. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101765
European Centre for Disease Prevention and Control. (2021). Guidance for representative and targeted genomic SARS-CoV-2 monitoring. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/guidance-representative-and-targeted-geno-mic-sars-cov-2-monitoring
European Medicines Agency. (2021a). Povzetek glavnih značilnosti zdravila Comirnaty. https://www.ema.europa.eu/en/do-cuments/product-information/comirnaty-epar-product-information_sl.pdf
European Medicines Agency. (2021b). Povzetek glavnih značilnosti zdravila Vaxzevria. https://www.azcovid-19.com/content/
dam/azcovid/pdf/slovenia/sl-esmpc-AZD1222.pdf
Hacisuleyman, E., Hale, C., Saito, Y., Blachere, N. E., Bergh, M., Conlon, E. G., Scaefer-Babajew, D. J., DaSilva, J., Muecksch F., Gaebler, C., Lifton, R., Nussenzweig, M. C., Hatziioannou, T., Bieniasz, P. D., & Darnell, R. B. (2021). Vaccine Breakthrough Infections with SARS-CoV-2 Variants. The New England Journal of Medicine. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJ-Moa2105000
Lopez Bernal, J., Andrews, N., Gower, C., Stowe, J., Robertson, C., Tessier, E., Simmons, R., Cottrell S., Roberts, R., O‘Doherty, M., Brown, K., Cameron, C., Stockton, D., McMenamin, J., & Ramsay, M. (2021). Early effectiveness of COVID-19 vaccination with BNT162b2 mRNA vaccine and ChAdOx1 adenovirus vector vaccine on symptomatic disease, hospitalisations and mortality in older adults in England. medRxiv. The preprint server for health sciences. https://doi.org/10.1101/2021.03.01.21252652 Nacionalni inštitut za javno zdravje. (2021a). Navodila za cepljenje s cepivom AstraZeneca za izvajalce. https://www.nijz.si/
sites/www.nijz.si/files/uploaded/navodila_za_izvajalce_az_1.pdf
Nacionalni inštitut za javno zdravje. (2021b). Navodila osebam, ki so bile izpostavljene okužbi s SARS-CoV-2. https://www.nijz.
si/sites/www.nijz.si/files/uploaded/sars-cov-2_obvestilo_za_kontakte_17_16.4.2021.pdf
Nacionalni inštitut za javno zdravje. (n.d.). Cepljenje proti covidu-19 – za strokovno javnost. https://www.nijz.si/sl/cepljen-je-proti-covid-19-za-strokovno-javnost
Nacionalni laboratorij za zdravje, okolje in hrano. (2021). Sledenje različicam SARS-CoV-2 https://www.nlzoh.si/objave/sleden-je-razlicicam-sars-cov-2-0409/
Pegu, A., O‘Connell, S., Schmidt, S. D., O‘Dell, S., Talana, C. A., Lai, L., Albert, J., Anderson, E., Bennett, H., Corbett, K. S., Flach, B., Jackson, L., Leav, B., Ledgerwood, J. E., Luke, C. J., Makowski, M., Roberts, P. C., Roederer, M., Rebolledo, P. A., ... Do-ria-Rose, N. A. (2021). Durability of mRNA-1273-induced antibodies against SARS-CoV-2 variants. bioRxiv. The preprint server for biology. https://doi.org/10.1101/2021.05.13.444010
Polack, F. P., Thomas, S. J., Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., Perez, J. L., Pérez Marc, G., Moreira, E. D., Zerbini, C., Bailey, R., Swanson, K. A., Roychoudhury, S., Koury, K., Li, P., Kalina, W. V., Cooper, D., Frenck, R. W., Hammitt, L. L., ...
Gruber, W. C. (2020). Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. The New England Journal of Medicine, 383(27), 2603-2615. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577
Sanders, R. W., & de Jong, M. D. (2021). Pandemic moves and countermoves: vaccines and viral variants. The Lancet, 397(10282), 1326-1327. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00730-3
Strokovna svetovalna skupina za covid-19 pri Ministrstvu za zdravje. (2020). Osnovne informacije o covidu-19 – kratek povze-tek. Isis, Glasilo Zdravniške zbornice Slovenije, XXIX(10), 30-35.
Tomažič, J. (2020). Trajanje izolacije bolnikov s covid-19. https://www.mf.uni-lj.si/novice/trajanje-izolacije-bolnikov-s-co-vid-19?q=%2Fnovice%2Ftrajanje-izolacije-bolnikov-s-covid-19
van Kasteren, P. B., van der Veer, B., van den Brink, S., Wijsman, L., de Jonge, J., van den Brandt, A., Molenkamp, R., Reusken, C. B. E. M., & Meijer, A. (2020). Comparison of seven commercial RT-PCR diagnostic kits for COVID-19. Journal of clinical virology: the official publication of the Pan American Society for Clinical Virology, 128(104412). https://doi.org/10.1016/j.
jcv.2020.104412
Vlada Republike Slovenije. (2021). Nacionalna strategija cepljenja proti COVID-19. Posodobitev. https://www.gov.si/assets/mi-nistrstva/MZ/DOKUMENTI/Koronavirus/Cepljenje/Nacionalna-strategija-cepljenja-proti-covid-19-verzija-VI-230421.pdf