SISTEMSKO ZDRAVLJENJE, NOVOSTI, RAZISKAVE IN ZDRAVILA PRI PLJUČNEM RAKU
NEŽELENI UČINKI SISTEMSKE TERAPIJE IN PODPORNO ZDRAVLJENJE
Sistemsko zdravljenje s protirakavimi zdravili vselej spremljajo neželeni učinki.
Na razvoj in obseg neželenih učinkov pri posameznem bolniku vplivajo poleg vrste in odmerka zdravila za zdravljenje raka tudi bolnikove lastnosti, kot so stanje zmogljivosti (performans status), starost, razširjenost rakave bolezni, infiltracija kostnega mozga z rakom, spremljajoče bolezni, delovanje organov, prek katerih se zdravilo presnavlja in izloča ter nenazadnje medsebojno delovanje uporabljenega zdravila z drugimi zdravili (Čufer, 2012).
Neželeni učinki citostatikov so vsem dobro poznani in so večinoma posledica nespecifičnega delovanja citostatikov tudi na zdrave organe, predvsem pa na hitro deleče se celice v našem organizmu. Najpogostejši med njimi so zavora delovanja kostnega mozga (nevtropenija s febrilno nevtropenijo, anemija, trombocitopenija), prizadetost sluznic (mukozitis, ezofagitis, gastroeneritis), splošna utrujenost, nevrotoksičnost, slabost in bruhanje. Nekateri izmed njih so lahko tudi življenje ogrožajoči. Nasprotno se je ob prihodu tarčnih zdravil zmotno mislilo, da imajo tarčna zdravila, s tem ko delujejo na točno določeno tarčo na rakavi celici, bistveno manj neželenih učinkov kot citostatiki. Danes na podlagi kliničnih izkušenj vemo, da neželeni učinki tarčnih zdravil sicer niso življenje ogrožajoči, so pa zelo pogosti in lahko pomembno vplivajo na kvaliteto bolnikovega življenja, s tem pa tudi vplivajo na slabši potek in uspeh zdravljenja s tarčnim zdravilom. Najpogostejši neželeni učinki EGFR TKI, ki se uporabljajo za zdravljenje NDRP, so kožni izpuščaji, driske, spremembe lasišča, nohtov in obnohtnic (Tabela 1). Neželene učinke ALK inhibitorja krizotiniba poročane v kliničnih raziskavah najpogosteje predstavljajo motnje vida, omotica, slabost.
Tabela 1: Najpogostejši neželeni učinki EGFR TKI Neželen učinek Gefitinib
T.Čufer: Sistemsko zdravljenje, novosti, raziskave in zdravila pri pljučnem raku
Da bi dosegli želen učinek zdravljenja in čim bolj ohranili kvaliteto življenja naših bolnikov, je izjemnega pomena, da bolnika ob uvedbi sistemskega zdravljenja dobro poučimo o najpogostejših neželenih učinkih, seveda pa mora možne neželene učinke dobro poznati tudi osebje, ki zdravi bolnika. Na ta način bomo lahko pravočasno prepoznali neželene učinke in jih pravilno zdravili. Še pomembneje pa je, da bomo s svetovanjem in napotki bolniku težo in pogostnost neželenih učinkov v veliki meri celo preprečili. Preprečevanje neželenih učinkov in ne zdravljenje je tisto k čemer moramo stremeti. Pri zdravljenju s citostatiki imamo danes na voljo že širok izbor antiemetikov, s katerimi preprečujemo razvoj slabosti in bruhanja, odmerjamo jih glede na znano tveganje posameznih citostatikov za razvoj bruhanja. Za spodbujanje kostnega mozga med zdravljenjem s citostatiki, predvsem belih krvničk, uporabljamo rastne dejavnike za granulocite (G-CSF, filgrastim in pegfilgrastim), za spodbujanje rdečih krvničk pa epoetine (darbepoetin, epoetin beta…). Pri tarčnih zdravilih je izjemnega pomena preprečevanje razvoja kožnega izpuščaja ter drugih kožnih sprememb s pravilno in skrbno nego kože z mazili na bazi uree in olivnega olja, v primeru razvoja obsežnejšega ali celo gnojavega izpuščaja pa moramo dodati tudi kortikosteroidna in antibiotična mazila, redkeje tudi sistemsko v obliki tablet. V primeru driske bolnika poučimo o pomenu ustreznega prehranskega režima, v hujših primerih pa svetujemo uporabo loperamida. V fazi kliničnih raziskav pa so še nova zdravila za preprečevanje in lajšanje neželenih učinkov sistemskih zdravil za raka.
ZAKLJUČEK
Z razvojem molekularne biologije in poznavanjem človeškega genoma smo se premaknili v dobo iskanja molekulskih tarč in vanje usmerjenih tarčnih zdravil, na ta način pa prehajamo empirično zdravljenje raka na podlagi histološkega tipa na t.i.
personificirano zdravljenje, kjer bolnik prejme zdravilo za molekulsko tarčo, ki jo izraža njegov tumor. Na ta način smo že priča bistveno večji učinkovitosti zdravljenja, zmanjšanju neželenih učinkov, predvsem pa podaljšanemu preživetju pri napredovali bolezni, kar je za bolnika najpomembnejše. Na področju zdravljenja NDRP je v tem trenutku znanih vsaj 10 molekularnih tarč, za katere že imamo zdravila ali pa so le-ta v fazi kliničnega preizkušanja. To pomeni, da poznamo molekularne tarče in imamo na tarčna zdravila že za približno 50% bolnikov z NDRP.
Vsa zdravila še niso v rutinski klinični praksi ampak so bolnikom dostopna samo preko sodelovanja v okviru kliničnih raziskav. Od standardnih na trgu dostopnih tarčnih zdravil ima trenutno dobrobit le okrog 20% naših bolnikov (bolniki z EGFR in ALK mutacijami). Da bi čim večjemu deležu naših bolnikov z napredovalim NDRP omogočili njihovemu tumorju prilagojeno zdravljenje in jim s tem podaljšali preživetje ter izboljšali kvaliteto življenja, je naša primarna dolžnost izboljšati in razširiti molekularno testiranje tumorskih vzorcev ter omogočiti čim večjemu deležu bolnikom sodelovanje v kliničnih raziskavah in s tem dostop do novih tarčnih zdravil tudi preko sodelovanja v kliničnih raziskavah.
Literatura
Arriagada, R., Bergman, B., Dunant, A., Le Chevalier, T., Pignon, J. P., Vansteenkiste, J. & international adjuvant lung cancer trial collaborative, G. 2004. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 350, 351-60.
Cufer, T., Ovcaricek, T. & O'Brien, M. E. 2013. Systemic therapy of advanced non-small cell lung cancer: Major-developments of the last 5-years. Eur J Cancer, 49, 1216-25.
Curran, W. J., JR., Paulus, R., Langer, C. J., Komaki, R., Lee, J. S., Hauser, S., Movsas, B., Wasserman, T., Rosenthal, S. A., Gore, E., Machtay, M., Sause, W. & Cox, J. D.
2011. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst, 103, 1452-60.
Čufer, T. 2012. Zagotavljanje varnosti bolnikov pri dolgotrajnem sistemskem zdravljenju raka. Predpisovanje zdravil - izzviv medicinskim sestram za prihodnost?
Zbornik prispevkov, Ljubljana, 103-110.
Des Guetz, G., Uzzan, B., Nicolas, P., Valeyre, D., Sebbane, G. & Morere, J. F. 2012.
Comparison of the efficacy and safety of single-agent and doublet chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer in the elderly: a meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol, 84, 340-9.
Dillman, R. O., Seagren, S. L., Propert, K. J., Guerra, J., Eaton, W. L., Perry, M. C., Carey, R. W., Frei, E. F., 3RD & Green, M. R. 1990. A randomized trial of induction chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 323, 940-5.
Douillard, J. Y., Rosell, R., De Lena, M., Carpagnano, F., Ramlau, R., Gonzales-Larriba, J. L., Grodzki, T., Pereira, J. R., Le Groumellec, A., Lorusso, V., Clary, C., Torres, A. J., dahabreh, J., Souquet, P. J., Astudillo, J., Fournel, P., Artal-Cortes, A., Jassem, J., koubkova, L., His, P., Riggi, M. & Hurteloup, P. 2006. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]):
a randomised controlled trial. Lancet Oncol, 7, 719-27.
Ferlay, J., Steliarova-Foucher, E., Lortet-Tieulent, J., Rosso, S., Coebergh, J. W., Comber, H., Forman, D. & Bray, F. 2013. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer, 49, 1374-403.
Fukuoka, M., Yano, S., Giaccone, G., Tamura, T., Nakagawa, K., Douillard, J. Y., Nishiwaki, Y., Vansteenkiste, J., Kudoh, S., Rischin, D., Eek, R., Horai, T., Noda, K., Takata, I., Smit, E., Averbuch, S., Macleod, A., Feyereislova, A., Dong, R. P. & Baselga, J. 2003. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial) [corrected]. J Clin Oncol, 21, 2237-46.
Furuse, K., Fukuoka, M., Kawahara, M., Nishikawa, H., Takada, Y., Kudoh, S., Katagami, N. & Ariyoshi, Y. 1999. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 17, 2692-9.
T.Čufer: Sistemsko zdravljenje, novosti, raziskave in zdravila pri pljučnem raku
Group, N.-S. C. L. C. C. 1995. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. . BMJ, 311, 899-909.
Group, N. M.-A. C. 2008. Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials. J Clin Oncol, 26, 4617-25.
Kris, M. G., Natale, R. B., Herbst, R. S., Lynch, T. J., JR., Prager, D., Belani, C. P., Schiller, J. H., Kelly, K., Spiridonidis, H., Sandler, A., Albain, K. S., Cella, D., Wolf, M.
K., Averbuch, S. D., Ochs, J. J. & Kay, A. C. 2003. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA, 290, 2149-58.
Kwak, E. L., Bang, Y. J., Camidge, D. R., Shaw, A. T., Solomon, B., Maki, R. G., OU, S.
H., Dezube, B. J., Janne, P. A., Costa, D. B., Varella-Garcia, M., Kim, W. H., Lynch, T.
J., Fidias, P., Stubbs, H., Engelman, J. A., Sequist, L. V., Tan, W., Gandhi, L., Mino-Kenudson, M., Wei, G. C., Shreeve, S. M., Ratain, M. J., Settleman, J., Christensen, J.
G., Haber, D. A., Wilner, K., Salgia, R., Shapiro, G. I., Clark, J. W. & Iafrate, A. J.
2010. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 363, 1693-703.
Maemondo, M., Inoue, A., Kobayashi, K., Sugawara, S., Oizumi, S., Isobe, H., Gemma, A., Harada, M., Yoshizawa, H., Kinoshita, I., Fujita, Y., Okinaga, S., Hirano, H., Yoshimori, K., Harada, T., Ogura, T., Ando, M., Miyazawa, H., Tanaka, T., SaIJO, Y., Hagiwara, K., Morita, S., Nukiwa, T. & North-East Japan Study, G. 2010. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med, 362, 2380-8.
Mitsudomi, T., Morita, S., Yatabe, Y., Negoro, S., Okamoto, I., Tsurutani, J., Seto, T., Satouchi, M., Tada, H., Hirashima, T., Asami, K., Katakami, N., Takada, M., Yoshioka, H., Shibata, K., Kudoh, S., Shimizu, E., Saito, H., Toyooka, S., Nakagawa, K., Fukuoka, M. & West Japan Oncology, G. 2010. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 11, 121-8.
Mok, T. S., Wu, Y. L., Thongprasert, S., Yang, C. H., Chu, D. T., Saijo, N., Sunpaweravong, P., Han, B., Margono, B., Ichinose, Y., Nishiwaki, Y., Ohe, Y., Yang, J.
J., Chewaskulyong, B., Jiang, H., Duffield, E. L., Watkins, C. L., Armour, A. A. &
Fukuoka, M. 2009. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med, 361, 947-57.
Qi, W. X., Tang, L. N., He, A. N., Shen, Z., Lin, F. & Yao, Y. 2012. Doublet versus single cytotoxic agent as first-line treatment for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Lung, 190, 477-85.
Quoix, E., Zalcman, G., Oster, J. P., Westeel, V., Pichon, E., Lavole, A., Dauba, J., Debieuvre, D., Souquet, P. J., Bigay-Game, L., Dansin, E., Poudenx, M., Molinier, O., Vaylet, F., Moro-Sibilot, D., Herman, D., Bennouna, J., Tredaniel, J., Ducolone, A., Lebitasy, M. P., Baudrin, L., Laporte, S., Milleron, B. & Intergroupe Francophone De Cancerologie, T. 2011. Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy
compared with monotherapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised, phase 3 trial. Lancet, 378, 1079-88.
Rosell, R., Carcereny, E., Gervais, R., Vergnenegre, A., Massuti, B., Felip, E., Palmero, R., Garcia-Gomez, R., Pallares, C., Sanchez, J. M., Porta, R., Cobo, M., Garrido, P., Longo, F., Moran, T., Insa, A., De Marinis, F., Corre, R., Bover, I., Illiano, A., Dansin, E., De Castro, J., Milella, M., Reguart, N., Altavilla, G., Jimenez, U., Provencio, M., Moreno, M. A., Terrasa, J., Munoz-Langa, J., Valdivia, J., Isla, D., Domine, M., Molinier, O., Mazieres, J., Baize, N., Garcia-Campelo, R., Robinet, G., Rodriguez-Abreu, D., Lopez-Vivanco, G., Gebbia, V., Ferrera-Delgado, L., Bombaron, P., Bernabe, R., Bearz, A., Artal, A., Cortesi, E., Rolfo, C., Sanchez-Ronco, M., Drozdowskyj, A., Queralt, C., De Aguirre, I., Ramirez, J. L., Sanchez, J. J., Molina, M. A., Taron, M., Paz-Ares, L., Spanish lung cancer group in collaboration with groupe francais de, p.-c. &
associazione italiana oncologia, T. 2012. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial.
Lancet Oncol, 13, 239-46.
Sause, W. T., Scott, C., Taylor, S., Johnson, D., Livingston, R., Komaki, R., Emami, B., Curran, W. J., Byhardt, R. W., Turrisi, A. T. & ET AL. 1995. Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 88-08 and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4588:
preliminary results of a phase III trial in regionally advanced, unresectable non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst, 87, 198-205.
Scagliotti, G. V., Parikh, P., Von Pawel, J., Biesma, B., Vansteenkiste, J., Manegold, C., Serwatowski, P., Gatzemeier, U., Digumarti, R., Zukin, M., Lee, J. S., Mellemgaard, A., Park, K., Patil, S., Rolski, J., Goksel, T., De Marinis, F., Simms, L., Sugarman, K. P. &
Gandara, D. 2008. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 26, 3543-51.
Snoj, N. & Čufer, T. 2007. Biološko in tarčno zdravljenje karcinomov. Onkologija, leto X1, 72-76.
Timmerman, R., Paulus, R., Galvin, J., Michalski, J., Straube, W., Bradley, J., Fakiris, A., Bezjak, A., Videtic, G., Johnstone, D., Fowler, J., Gore, E. & Choy, H. 2010.
Stereotactic body radiation therapy for inoperable early stage lung cancer. JAMA, 303, 1070-6.
Winton, T., Livingston, R., Johnson, D., Rigas, J., Johnston, M., Butts, C., Cormier, Y., Goss, G., Inculet, R., Vallieres, E., Fry, W., Bethune, D., Ayoub, J., Ding, K., Seymour, L., Graham, B., Tsao, M. S., Gandara, D., Kesler, K., Demmy, T., Shepherd, F., National cancer institute of canada clinical trials, G. & National cancer institute of the united states intergroup, J. B. R. T. I. 2005. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 352, 2589-97.
Yang, J. C., Martin, H. S., Yamamoto, N., O'byrne, K. J., Hirsh, V., Mok, T., Geater, S.
L., Orlov, S. V., Tsai, C. & Boyer, M. J. 2012a. LUX-Lung 3: A randomized, open-label, phase III study of afatinib versus pemetrexed and cisplatin as first-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations (abstract). J Clin Oncol (Meeting abstracts), 30 (Suppl 15), abstr LBA7500.
Yang, J. C., Shih, J. Y., Su, W. C., Hsia, T. C., Tsai, C. M., OU, S. H., Yu, C. J., Chang, G. C., HO, C. L., Sequist, L. V., DuDEK, A. Z., Shahidi, M., Cong, X. J., Lorence, R. M.,
T.Čufer: Sistemsko zdravljenje, novosti, raziskave in zdravila pri pljučnem raku
Yang, P. C. & Miller, V. A. 2012b. Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations (LUX-Lung 2): a phase 2 trial. Lancet Oncol, 13, 539-48.
Zhou, C., Wu, Y. L., Chen, G., Feng, J., Liu, X. Q., Wang, C., Zhang, S., Wang, J., Zhou, S., Ren, S., Lu, S., Zhang, L., Hu, C., Hu, C., Luo, Y., Chen, L., Ye, M., Huang, J., Zhi, X., Zhang, Y., Xiu, Q., Ma, J., Zhang, L. & You, C. 2011. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol, 12, 735-42.
Žakelj, P. M. 2012. Razširjenost, preprečevanje in zgodnje odkrivanje pljučnega raka.
39. strokovni seminar Pacient in pljučni rak - trendi in novosti, Zreče, Marec 2012.
Žakelj, P. M., Bračko, M., Hočevar, M., Jarm, K., Pompe-Kirn, V., Strojan, P., Zadnik, V., Zakotnik, B. & Žagar, T. 2013. Rak v Sloveniji 2009. Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka -republike Slovenije.