Procesna analiza krušenja farmacevtske tablete

(1)

UNIVERZA V LJUBLJANI Fakulteta za strojništvo

Procesna analiza krušenja farmacevtske tablete

Magistrsko delo magistrskega študijskega programa II. stopnje Strojništvo

Blaž Murn

Ljubljana, februar 2022

(2)

(3)

(4)

(5)

UNIVERZA V LJUBLJANI Fakulteta za strojništvo

Procesna analiza krušenja farmacevtske tablete

Magistrsko delo magistrskega študijskega programa II. stopnje Strojništvo

Blaž Murn

Mentor: prof. dr. Iztok Golobič, univ. dipl. inž.

Somentor: doc. dr. Matevž Zupančič, mag. inž. str.

Ljubljana, februar 2022

(6)

(7)

Kandidat Blaž MURN MAGISTRSKI ŠTUDIJSKI PROGRAM II. STOPNJE: MAG II/1055

NASLOV TEME: Procesna analiza krušenja farmacevtske tablete

ANGLEŠKI NASLOV TEME: Process analysis of pharmaceutical tablet friability Trdne farmacevtske oblike učinkovin predstavljajo enega izmed stebrov farmacevtske proizvodnje. Pri procesnih sistemih izdelave trdnih oblik farmacevtskih učinkovin moramo paziti, da tableta ne vsebuje površinskih mehanskih napak. Poškodbe tablet lahko povzročajo prekomeren izmet produkta in s tem velik proizvodni strošek. Ta problem je še posebej izrazit pri bolj krušljivih farmacevtskih tabletah. Zato je pri načrtovanju zahtevnejših farmacevtskih učinkovin v trdni obliki ključno razumevanje medsebojno prepletenih interakcij statičnih in dinamičnih parametrov, ki vodijo do povečane krušljivosti farmacevtskih tablet.

Na osnovi pregleda stanja v literaturi obravnavajte procesne korake pri proizvodnji trdnih farmacevtskih oblik, ki lahko vodijo do mehanskih poškodb tablet. Izdelajte procesno analizo krušenja farmacevtskih tablet. Osredotočite se na analizo procesnih statičnih in dinamičnih parametrov, ki vplivajo na krušljivosti tablet. Obravnavajte metode za določitev mehanskih poškodb tablet ter preučite možne rešitve za kakovostnejšo testiranje krušljivosti tablet. Pri tem upoštevajte smernice in pravila dobrih farmacevtskih praks. Na osnovi izvedenega testiranja krušljivosti tablet obravnavajte vpliv oblike tablete na pogostost pojava mehanskih poškodb tablete. Posebno pozornost namenite analizi kritičnih mest posameznih oblik farmacevtskih tablet.

Magistrsko delo je treba oddati v jezikovno in terminološko pravilnem slovenskem jeziku.

Rok za oddajo tega dela je šest mesecev od dneva prevzema.

Mentor:

prof. dr. Iztok Golobič Somentor:

doc. dr. Matevž Zupančič

Podpisani sem temo prevzel dne

……...

Podpis ……….

(8)

(9)

v

Zahvala

Zahvaljujem se mentorju prof. dr. Iztoku Golobiču, doc. dr. Matevžu Zupančiču ter asist. dr.

Ivanu Sedmaku za strokovno pomoč in nasvete pri pisanju magistrskega dela ter prijetne izkušnje pri sodelovanju.

Zahvalo bi rad namenil izbranim sošolcem ter profesorjem, ki so z dobro družbo in kolegialnostjo pripomogli k temu, da sem študij uspešno zaključil.

Zahvalil bi se moji družini za vso čustveno kot tudi finančno podporo skozi celoten potek študija. Posebna zahvala gre tudi Emi, ki me je spodbujala ter bodrila na popolnoma vsakem koraku študijske poti.

(10)

vi

(11)

vii

(12)

viii

(13)

ix

Izvleček

UDK 615.453.6:620.163.4(043.2) Tek. štev.: MAG II/1055

Procesna analiza krušenja farmacevtske tablete

Blaž Murn

Ključne besede: trda farmacevtska oblika zdravila proizvodnja tablet

krušljivost lomljenje

mehanske obremenitve kontrola kakovosti

Delo obravnava izzive krušenja in lomljenja farmacevtskih trdih oblik zdravil skozi celotno proizvodnjo. Tudi najmanjša deformacija vodi v izmet polizdelka, do katerega prihaja zaradi gravitacijskih spustov, ki so stalnica v vertikalni proizvodnji. Tablete morajo imeti zadostne mehanske lastnosti, da se preprečijo poškodbe med samim procesom proizvodnje. Hkrati pa morajo biti dovolj šibke, da jih končni uporabnik glede na navodila uporabe sam prelomi na enake dele oziroma se v telesu v določenem časovnem okvirju razgradijo in sprostijo aktivno farmacevtsko snov. V nalogi je predstavljen celoten proces proizvodnje, najpogostejši defekti kot tudi kontrola kakovosti farmacevtskih tablet. Za analizo krušljivosti smo uporabili preprost sistem za izvajanje gravitacijskih spustov iz različnih višin. Rezultate smo primerjali z numeričnimi simulacijami izvajanja farmacevtskega testa trdnosti kot tudi gravitacijskih spustov. Z vidika oblik polizdelkov smo deformacije med seboj primerjali.

Ugotovili smo, da je izziv krušenja potrebno obravnavati celostno in ne zgolj z vidika oblike farmacevtskih tablet.

(14)

x

(15)

xi

Abstract

UDC 615.453.6:620.163.4(043.2) No.: MAG II/1055

Process analysis of pharmaceutical tablet friability

Blaž Murn

Key words: hard pharmaceutical form of the drug tablet production

friability breaking

mechanical loads quality control

The master's thesis addresses challenges of pharmaceutical solid forms of medicines crushing and breaking throughout the entire production process. Even the slightest deformation that can occur due to gravitational descents and are unavoidable in vertical production, lead to the ejection of the product. The tablets must have sufficient mechanical properties to prevent damage during the manufacturing process itself. At the same time, they must be weak enough for the end user to break them into equal parts according to the instructions for use, or for the tablet to decompose and release the active pharmaceutical ingredient in the body within a certain time frame. The thesis presents the entire production, the most common defects as well as quality control of pharmaceutical tablets. For the friability analysis, we used a simple system to perform gravitational descents from different heights. The results were compared with numerical simulations of performing a pharmaceutical strength test as well as gravity descents. We compared the deformations through different product shapes. We found that the challenge of friability needs to be addressed holistically and not just in terms of pharmaceutical tablet shapes.

(16)

xii

(17)

xiii

Kazalo

Kazalo slik ... xv

Kazalo preglednic ... xix

Seznam uporabljenih simbolov ... xxi

Seznam uporabljenih okrajšav ... xxiii

1 Uvod ... 1

1.1 Ozadje problema ... 1

1.2 Cilji ... 2

2 Teoretične osnove in pregled literature ... 3

2.1 Trda farmacevtska oblika zdravila ... 3

2.2 Proizvodnja trdih oblik farmacevtskih tablet ... 4

2.2.1 Raztehtavanje ... 5

2.2.2 Mešanje ... 5

2.2.3 Granulacija ... 6

2.2.4 Stiskanje oziroma tabletiranje ... 8

2.2.5 Oblaganje ... 8

2.2.6 Pakiranje ... 9

2.3 Horizontalna in vertikalna proizvodnja ... 9

2.3.1 Priključne postaje ... 10

2.3.2 Zabojniki ... 11

2.3.3 Pogoste napake farmacevtskih tablet in posebni procesni izzivi ... 12

2.4 Kontrola kakovosti polizdelka ... 17

2.4.1 Farmakopejski ali uradni testi ... 18

2.4.2 Nefarmakopejski ali neuradni testi ... 18

2.4.3 Kontrolni pregledi in testiranja polizdelkov ... 19

2.4.4 Preskus trdnosti tablet oziroma preskus sile loma ... 19

2.4.5 Preskus krušljivosti ... 21

3 Metodologija raziskave ... 25

3.1 Nabor tablet za modeliranje ... 25

3.2 Mehanske obremenitve polizdelkov ... 30

3.3 Opis merilnega sistema za analizo gravitacijskega spusta polizdelkov ... 31

(18)

xiv

3.4 Analiza statičnega obremenjevanja ... 33

3.4.1 Numerični model, mreženje ter robni pogoji ... 34

3.4.2 Nastavitve simulacije gravitacijskega spusta volumskih modelov na ravna jeklena tla 36

4 Rezultati ... 39

4.1 Polizdelek oznake BM2 in BM5 ... 39

4.2 Polizdelek oznake BM3 in BM6 ... 43

4.3 Numerična analiza testa preskusa trdnosti ... 47

4.3.1 Analiza pomikov v y smeri ... 49

4.3.2 Analiza napetostnega stanja ... 49

4.3.3 Analiza simulacije gravitacijskega spusta volumskega modela ... 52

5 Diskusija ... 63

6 Zaključki ... 65

Literatura ... 67

(19)

xv

Kazalo slik

Slika 2.1: Koraki v procesu proizvodnje tablet [6] ... 4

Slika 2.2: Sistem izvajanja granulacijskega postopka [8] ... 6

Slika 2.3: Shematska ponazoritev granulacijskega postopka [11] ... 7

Slika 2.4: Shematski prikaz korakov stiskanja formulacije v končni polizdelek [6] ... 8

Slika 2.5: Stiskalna naprava [13] ... 8

Slika 2.6: Prikaz vertikalne proizvodnje v tovarni Pliva v Zagrebu. Vključuje tri ravni proizvodnje in štiri tehnična nadstropja, razporejenimi okoli avtomatiziranega centralnega skladišča [15] 10 Slika 2.7: (a) Sprejemna postaja, (b) Dozirna postaja z IBC [15] ... 11

Slika 2.8: Pogosti napake OSD ter procesni izzivi [17] ... 13

Slika 2.9: Prikaz ločitve krone od glavnega dela OSD [18] ... 13

Slika 2.10: Prikaz laminacije [18] ... 14

Slika 2.11: Prikaz odkrušenih robov [18] ... 14

Slika 2.12: Na levi sliki je prikazano lepljenje tablete na spodnje stiskalno orodje, na desni pa sprijemanje granulata na steno matrice [18] ... 15

Slika 2.13: Prikaz problema imenovanega lepljenje granulata [18] ... 15

Slika 2.14: Vidne razpoke na površini OSD [18] ... 16

Slika 2.15: Prikaz pegavosti na površini OSD [18] ... 16

Slika 2.16: Neenakomeren lom OSD [18]... 17

Slika 2.17:Vidno dvojno graviranje [18] ... 17

Slika 2.18: Avtomatski sitem za vzorčenje in testiranje polizdelkov [23] ... 19

Slika 2.19: Prikaz najpogosteje uporabljenih oblik pri proizvodnji OSD. D, t in W predstavljajo premer, celotno debelino in debelino sredinskega dela. R predstavlja polmer različnih ukrivljenosti površin [5] ... 21

Slika 2.20: (a) Naprava za test krušljivosti PTF 100 [30]. (b) Shematski prikaz bobna naprave [21] ... 23

Slika 2.21: Na levi strani slike je prikazan boben za izvedbo testa abrazije, na desni pa boben za izvedbo testa krušljivosti [28]... 23

Slika 3.1: Izbor dokumenta ter začetne projekcijske ravnine ... 25

Slika 3.2: Izris osnovne skice ter linijski izvlek ... 26

Slika 3.3: Posnetje robu ter linijski izvlek ... 26

Slika 3.4: Izris 3D skice ... 27

Slika 3.5: Ravninski izvlek določenih skic ... 27

Slika 3.6: Izbris površin ter modeliranje ˝trebuha˝ tablete ... 28

Slika 3.7: Izrez odvečnih delov ter modeliranje zareze ... 28

Slika 3.8: Zrcaljenje zmodeliranega dela tablete ... 28

Slika 3.9: Osnovna skica ter krožni izvlek ... 29

Slika 3.10: Zrcaljenje polovice tablete ter izrez zareze ... 29

(20)

xvi

Slika 3.11: Zaokrožitev robov zareze ... 29

Slika 3.12: Ishikawa (vzrok-posledica) diagram krušljivost in loma polizdelkov ... 31

Slika 3.13: (a) Vložek za pozicioniranje tablet, (b) Sestav naprave za izvajanje prostega pada ... 32

Slika 3.14: Proga z jekleno podlago ... 32

Slika 3.15: Tehtnica SHIMADZU AX200 ... 32

Slika 3.16: (a) Shematski prikaz eksperimentalne proge, (b) Postavitev eksperimentalne proge .... 33

Slika 3.17: 2D geometrija sistema na levi strani in geometrijska nastavitev simulacije na desni strani ... 34

Slika 3.18: Četrtinski prerez volumskega modela za polizdelek (a) BM2 in (b) BM6 ... 35

Slika 3.19: Strukturirana mreža volumskih modelov za polizdelek (a) BM2 in (b) BM6 ... 35

Slika 3.20: Robni pogoji ter smer delovanja obremenitve za polizdelek (a) BM2 in (b) BM6 ... 36

Slika 3.21: (a) Prikaz mreženja (b)Prikaz pogoja določitve hitrosti vsem vozliščem pri kontaktu robu tablete BM2 pravokotno na podlago ... 37

Slika 3.22: (a) Prikaz mreženja (b) Prikaz pogoja določitve hitrosti vsem vozliščem pri kontaktu tablete BM2 s trebuhom ... 37

Slika 3.23: (a) Prikaz mreženja (b) Prikaz pogoja določitve hitrosti vsem vozliščem pri kontaktu tablete BM2 z ostrim robom ... 37

Slika 3.24: (a) Prikaz mreženja (b) Prikaz pogoja določitve hitrosti vsem vozliščem pri kontaktu robu tablete BM6 pravokotno na podlago ... 38

Slika 3.25: (a) Prikaz mreženja (b) Prikaz pogoja določitve hitrosti vsem vozliščem pri kontaktu robu tablete BM6 pravokotno na podlago ... 38

Slika 3.26: (a) Prikaz mreženja (b) Prikaz pogoja določitve hitrosti vsem vozliščem pri kontaktu tablete BM6 z ostrim robom ... 38

Slika 4.1: Kontakt polizdelka BM2 s podlago (a) kontakt z robom, (b) kontakt z obodom robu, (c) kontakt s hrbtom ... 40

Slika 4.2: Prikaz porušitve polizdelka BM2 na jekleni podlagi na (a) dva dela in (b) tri dele ... 41

Slika 4.3: Deformacija BM2 na dva dela ... 41

Slika 4.4: Deformacija BM2 na tri dele... 42

Slika 4.5: Deformacija BM2 na 4 dele ... 42

Slika 4.6: Deformacija BM5 na 2 dela ... 42

Slika 4.7: Deformacija BM5 na 3 dele ... 43

Slika 4.8: Kontakt polizdelka BM3 s podlago (a) kontakt z robom, (b) kontakt z obodom robu, (c) kontakt s hrbtom ... 44

Slika 4.9: Grafikon kvartilov, ki prikazuje število metov do porušitve oziroma preloma tablete BM3 pri različnih višinah ... 45

Slika 4.10: Prikaz porušitve polizdelka BM3 na jekleno podlagi na dva enakovredna dela ... 45

Slika 4.11: Prikaz deformacij polizdelka BM3 (a) lom in krušenje, (b) laminacija polovice krone, (c) lom in laminacija polovice krone ... 46

Slika 4.12: Iniciacija razpoke filmske obloge ... 46

Slika 4.13: Poškodbe polizdelkov ob trku z jekleno podlago (a) BM21, (b) BM51, (c) BM31, (d) BM61 ... 47

Slika 4.14: Grafa konvergence numerične rešitve za (a) polizdelek BM2 ter (b) polizdelek BM6 . 48 Slika 4.15:Simulacija polja pomikov v x smeri za polizdelek (a) BM2 in (b) BM6 ... 49

(21)

xvii Slika 4.16: Simulacija porazdelitev von Misesove primerjalne napetosti volumskega modela BM2

... 50 Slika 4.17: Simulacija porazdelitev von Misesove primerjalne napetosti volumskega modela BM6

... 52 Slika 4.18: Simulacija porazdelitev von Misesove primerjalne napetosti volumskega modela BM2

pri kontaktu s celotnim robom ... 54 Slika 4.19: Simulacija porazdelitev von Misesove primerjalne napetosti volumskega modela BM2

pri kontaktu s trebuhom ... 55 Slika 4.20: Simulacija porazdelitev von Misesove primerjalne napetosti volumskega modela BM2

pri kontaktu z ostrim robom ... 57 Slika 4.21: Simulacija porazdelitev von Misesove primerjalne napetosti volumskega modela BM6

pri kontaktu s celotnim robom ... 59 Slika 4.22: Simulacija porazdelitev von Misesove primerjalne napetosti volumskega modela BM6

pri kontaktu s trebuhom ... 61 Slika 4.23: Simulacija porazdelitev von Misesove primerjalne napetosti volumskega modela BM6

pri kontaktu z ostrim robom ... 62

(22)

xviii

(23)

xix

Kazalo preglednic

Preglednica 2.1: Sprejemljivo odstopanje mase OSD [18] ... 16 Preglednica 3.1: Prikaz oblike vzorcev za testiranje ... 30 Preglednica 3.2: Volumen in gostota vzorčnih tablet ... 30 Preglednica 3.3: Materialne lastnosti modela... 34 Preglednica 4.1: Število metov polizdelkov BM2 v odstotkih, ko je ta priletel ob jekleno podlago z

robom ... 40 Preglednica 4.2: Število padcev na jekleno podlago do 100 % porušitve polizdelkov BM2 in BM5

... 41 Preglednica 4.3: Število metov polizdelkov BM3 v odstotkih, ko je ta priletel ob jekleno podlago z

robom ... 44 Preglednica 4.4: Število padcev na kovinsko podlago do 100 % porušitve polizdelkov BM3 ... 44 Preglednica 4.5: Rezultati konvergence izračunanih vrednosti ... 48

(24)

xx

(25)

xxi

Seznam uporabljenih simbolov

Oznaka Enota Pomen

D mm premer

E MPa modul elastičnosti

F N sila

g m/𝑠² gravitacijski pospešek

h m višina gravitacijskega spusta

𝑇_𝑠 N/𝑚𝑚² trdnost

t mm debelina

Ux mm pomik v x smeri

μ / Poissonovo število

v m/s hitrost

𝜎_{𝑀𝐼𝑆𝐸𝑆} MPa von Missesova ekvivalentna napetost

(26)

xxii

(27)

xxiii

Seznam uporabljenih okrajšav

Okrajšava Pomen

API aktivna farmacevtska sestavina (angl. active pharmaceutical ingredient)

BP farmakopeja Združenih kraljestev (angl. British Pharmacopeia) FFF modeliranje s pomočjo taljenja filamenta (angl. fused filament

fabrication)

GMP dobra proizvodna praksa (angl. good manufacturing practice) IBC vmesni transportni kontejner (angl. intermediate bulk containers) IPC kontrola med proizvodnjo (angl. in process control)

IP indijska farmakopeja (angl. Indian Pharmacopeia)

K krušljivost

KE končni elementi

KM končna masa

MKE metoda končnih elementov

OSD oralne trde oblike (angl. oral solid dosage)

USP farmakopeja Združenih držav Amerike (angl. United States Pharmacopeia)

ZM začetna masa

QC nadzor kakovosti (angl. quality control)

(28)

xxiv

(29)

1

1 Uvod

1.1 Ozadje problema

Z več kot stoletjem varne in učinkovite uporabe so peroralni trdni odmerki, v nadaljevanju OSD (ang. oral solid dosage), dokazani nosilci farmacevtskega trga. Kljub naraščajočemu številu bioloških zdravil in celo parenteralnih drog z majhnimi molekulami, OSD ostaja prevladujoč na trgu. Ker so vsa področja farmacije trdno osredotočena v peroralne izdelke s trdnimi odmerki, dozirna oblika zagotovo ne bo kmalu izginila [1]. Kljub temu pa ostaja izziv, da ostane konkurenčna na spreminjajočem se farmacevtskem trgu

Izdelava tablet je kompleksen in več parametričen postopek, v katerem se uporabljajo ukrepi in preverjanja v postopku z namenom zagotavljanja kakovosti tablet. Polizdelki morajo imeti zadostne mehanske lastnosti, da se preprečijo poškodbe med izdelavo, transportom, skladiščenjem in pakiranjem [2]. Hkrati pa morajo biti nekatere tablete dovolj šibke oziroma krhke, da se v telesu v določenem časovnem okvirju razgradijo oziroma sprostijo aktivno farmacevtsko sestavino, v nadaljevanju API (ang. active pharmaceutical ingredient).

Farmacevtsko – kemijska industrija se skozi proizvodnjo srečuje z določenim odstotkom izmeta trdih oblik zdravil. Med operacijami skladiščenja in transporta kot tudi pakiranja se izmet pojavi zaradi loma oziroma prekomernega krušenja polizdelka. Poškodbe se pojavijo predvsem zaradi gravitacijskega transporta med posameznimi procesi proizvodnje. Zaradi poškodbe tablet in posledično nastankom prašnih delcev pa lahko prihaja tudi do kontaminacije proizvodnega okolja. Seveda si podjetja želijo čim manjši izmet, saj le ta povzroči nezaželene stroške kot tudi nezaželeno porabo časa. V masovnih proizvodnjah pa procese venomer usmerjajo k optimizaciji in strmijo h krajšim časom izdelave izdelkov ter s tem povečujejo svojo produktivnost. Le tako so lahko konkurenčni na globalnem trgu, ki je neizprosen.

(30)

Uvod

2

1.2 Cilji

V magistrskem delu bomo predstavili samo proizvodnjo OSD. Dotaknili se bomo tako enonadstropne kot tudi vertikalne proizvodnje, katera se dandanes najpogosteje uporablja v farmacevtski industriji. Obravnavali bomo pomen dobre proizvodnje prakse, v nadaljevanju GMP (ang. good manufacturing practice). Predstavili bomo že obstoječe rešitve testiranja krušljivosti polizdelkov.

Cilj dela je primerjava rezultatov testa padca tablet (ang. drop test) z numeričnimi simulacijami obremenjevanja polizdelkov. Hkrati bomo opazovali položaj tablete ob kontaktu s podlago. Z analizo metode končnih elementov bomo opazovali in primerjali pojav notranjih napetosti.

(31)

3

2 Teoretične osnove in pregled literature

V tem poglavju bomo obravnavali sam pomen trdih dozirnih oblik ter korake v proizvodnji.

Omenili bomo enonadstropno in vertikalno proizvodnjo, katera se dandanes najpogosteje uporablja v farmacevtski industriji in je eden glavnih razlogov za pojav deformacij polizdelkov. Pregledali bomo smernice zagotavljanja kakovosti v farmacevtsko-kemijski industriji. Raziskali bomo obstoječe rešitve skladiščenja, znane pojave deformacij oziroma defekte polizdelkov in podrobneje opisali test krušljivosti.

2.1 Trda farmacevtska oblika zdravila

Tableta je opredeljena kot trdna farmacevtska oblika, ki vsebuje zdravilne učinkovine oziroma aktivne snovi z ustreznimi pomožnimi snovmi (ang. ekscipient) ter je običajno narejena s postopom stiskanja. API je farmakološka aktivna snov, namenjena zdravljenju, medtem ko se pomožne snovi uporabljajo za izboljšanje stabilnosti OSD in izboljšujejo oziroma omogočajo proizvodnji proces. Zaradi enostavnosti uporabe so tablete najpogostejša trdna farmacevtska oblika zdravilnih učinkovin [3]. Njihovo vedenje raztapljanja je odvisno od porazdelitve velikosti delcev in fizikalno-kemijskih lastnosti formulacije ter postopka stiskanja, ki ga je potrebno optimizirati za izdelavo robustnih tablet, saj so šibkejše tablete pogosto nagnjene k lomljenju med proizvodnjo, prevozom in končno uporabo.

Izdelava tablet je zapleten in več parametričen postopek, pri katerem se z ukrepi in med procesnimi kontrolami zagotovijo izdelki sprejemljive kakovosti za pacientovo uporabo.

Formulacija in oblikovanje tablet se lahko opiše kot postopek, v katerem formulator zagotavlja, da je pravilna količina zdravila v pravi obliki dostavljena v ustreznem času s primerno hitrostjo na želeno mesto. Hkrati pa je API snov do neke točke zaščitena in ne vstopi v telo. Približno 90 % vseh zdravil, ki se uporabljajo za zagotavljanje željenega sistemskega učinka, jemljemo peroralno, od tega 70 % predstavljajo farmacevtske trde tablete [4], [5]. Trdna dozirna oblika zagotavlja najboljšo zaščito zdravila pred temperaturo, vlago, kisikom, svetlobo med prevozom, zagotavlja pa tudi natančnost odmerka, kompaktnost, prenosljivost in enostavnost uporabe.

(32)

Teoretične osnove in pregled literature

4

Glavne prednosti tablet:

- cena izdelka je najnižja od vseh dozirnih oblik,

- na splošno jih je najlažje in najceneje pakirati in transportirati od vseh peroralnih dozirnih oblik,

- omogočajo enostavnost uporabe, še posebej filmsko obložene tablete, - omogočajo sprostitev API snovi s časovnim zamikom,

- primerne so za masovno proizvodnjo,

- imajo najbolje kombinirane kemijske in mehanske lastnosti ter eno izmed boljših mikrobioloških stabilnosti izmed vseh peroralno uporabljenih oblik zdravil.

2.2 Proizvodnja trdih oblik farmacevtskih tablet

Oblikovanje in izdelava farmacevtskih tablet je zapleten večstopenjski postopek, v katerem se mora zagotoviti, da se ob ustreznem času, v primerni hitrosti in na želenem mestu dostavi pravilna količina zdravilne snovi v zaščiteni kemijski celovitosti. Večina zdravilnih učinkovin oziroma aktivnih snovi nima zahtevanih lastnosti, ki dajejo zadovoljiv pretok iz lijaka v matrice stiskalne naprave. Posledično jih predhodno obdelajo samostojno ali v kombinaciji z ustreznimi pomožnimi snovmi, da tvorijo prosto tekoče granule, ki so primerne za stiskanje. Tablete se običajno proizvajajo z mokro granulacijo, suho granulacijo ali neposrednim stiskanjem. Proizvodnja obsega vrsto korakov, kot so tehtanje oziroma raztehtavanje, mletje, mešanje, granulacija, sušenje, zbijanje, oblaganje oziroma nanos oblog in končno pakiranje. Koraki se glede na uporabljeno metodo izdelave tudi razlikujejo in lahko nastopijo v različnem vrstnem redu. Glavni koraki proizvodnega procesa so prikazani na sliki 2.1.

Slika 2.1: Koraki v procesu proizvodnje tablet [6]

(33)

5 Primarni cilji postopka izdelave tablet so:

- formuliranje tablet, ki so močne in težko prenesejo mehanske šoke, ki so se ali se bodo pojavili med proizvodnjo, pakiranjem, odpremo in uporabo,

- formuliranje tablet, ki so enake po masi in vsebnosti zdravil,

- formuliranje tablet, ki so biološko dostopne v skladu z indikacijskimi zahtevami, - formuliranje tablet, ki so kemično in fizikalno stabilne v daljšem časovnem

obdobju,

- oblikovanje tablete z elegantno identiteto izdelka, ki nima nobenih napak.

Spodaj so našteti dejavniki, ki vplivajo na izbiro proizvodnega postopka, uporabljenega med pripravo tablet:

- kompresijske lastnosti aktivne farmacevtske sestavine,

- fizična in kemijska stabilnost API med proizvodnim procesom, - velikost delcev sestavin formulacije,

- razpoložljivost potrebne procesne opreme, - stroški postopka izdelave oziroma oblikovanja.

Tablete poleg terapevtskih sredstev vsebujejo tudi pomožne snovi, ki so potrebne za zagotovitev zadovoljivega proizvodnega procesa in dajo želene lastnosti. Glede na predvideno uporabo lahko pomožne snovi tablet razvrstimo na:

- tiste, ki pomagajo formulaciji dati zadovoljive lastnosti obdelave in kompresije, - tiste, ki stisnjeni tableti pomagajo dati dodatne zaželene mehanske lastnosti.

Številne pomožne snovi, ki se uporabljajo v formulaciji tablet, so večnamenske [7]. To pomeni, da lahko služijo več kot eni funkciji in tako na različne načine vplivajo na lastnosti praškov ali tablet pri različnih koncentracijah.

2.2.1 Raztehtavanje

Prvi in eden kritičnih ter najpomembnejših korakov v proizvodnji tablet je raztehtavanje oziroma tehtanje. Vsaka sestavina, ki bo prisotna v končni obliki tablet, se stehta in natančno razdeli glede na odmerek. Zagotoviti je potrebno, da je na koncu v vsaki tableti zahtevana količina aktivne snovi. Zaradi omenjene zahteve morajo biti vse združene snovi ustrezno zmešane.

2.2.2 Mešanje

Snovi zmešamo z ustreznim mešalnikom, da dobimo enotno in homogeno mešanico prahu.

Zdravilna snov in pomožne snovi se pomešajo v geometrijskem razredčenju. Za optimalno homogeno mešanico je potrebno določiti točen čas. Če z omenjenim mešanjem pridobimo ustrezno mešanico snovi, lahko le-to neposredno stiskamo. V nasprotnem primeru mora snov pred samim stiskanjem čez postopek granulacije.

(34)

6

2.2.3 Granulacija

Na tem koraku se majhni delci prahu zberejo in tvorijo granule. Tablete so najpogosteje proizvedene po postopku mokre granulacije, suhe granulacije ali pa že omenjenega neposrednega stiskanja. S tem postopkom želimo izpolniti pomembno zahtevo, da mešanica zdravil prosto teče iz lijaka v matrico, s čimer se omogoči hitro stiskanje mešanice prahu v končno obliko. Omenjen korak lahko zagotovi tudi ustrezno distribucijo vseh snovi v končni tableti. Na sliki 2.2 je prikazana procesna naprava za izvajanje granulacije. V nadaljevanju so predstavljeni omenjeni različni postopki granulacije.

Slika 2.2: Sistem izvajanja granulacijskega postopka [8]

 Neposredno stiskanje

Kot že samo ime pove, postopek vključuje neposredno stiskanje praškastih materialov v tablete brez spreminjanja fizične narave snovi. Tehnologija, vključena v to metodo, ima pri formulacijah tablet velik pomen, saj je pogosto najcenejša oblika, ki jo dovoljuje aktivna snov, zlasti pri proizvodnji generikov. Neposredno stiskanje se izogne številnim težavam, povezanimi z mokrimi in suhimi granulacijami, kot so:

- mletje terapevtskega sredstva in pomožnih snovi, - mešanje mletega prahu in maziv.

Omeniti velja, da so tablete, proizvedene z neposrednim stiskanjem, pogosto mehkejše kot tablete, proizvedene z mokro granulacijo, zato jih je težko prevleči s filmom oziroma oblogo.

Metoda neposrednega stiskanja zahteva manj korakov obdelave in manj opreme. Zato je potencialno cenejša od drugih metod, ki se uporabljajo pri izdelavi tablet. Izdelava tablet se lahko izvaja brez vpletenosti vlage in toplote. Tablete, izdelane z metodo neposrednega stiskanja, na splošno kažejo hitrejši čas raztapljanja kot tiste, pripravljene z mokro granulacijo. To pa zato, ker tablete, izdelane z metodo neposrednega stiskanja, razpadejo v primarno stanje delcev, za razliko od tistih, izdelanih z metodo mokre granulacije, ki se razgradijo v zrnca in nazadnje v primarno stanje delcev [9]. Veliko večino zdravilnih učinkovin je le redko tako enostavno tabletirati z neposrednim stiskanjem.

(35)

7

 Mokra granulacija

Metoda mokrega granuliranja je postopek povečanja velikosti, pri katerem se drobni prašni delci aglomerirajo ali združijo v večjo, močno in razmeroma trajno strukturo, imenovano zrnca oziroma granule, pri čemer se uporabljajo ustrezne ne-toksične granulacijske tekočine, kot so voda, izopropanol ali etanol (oziroma njihove zmesi). Granulacijsko tekočino lahko uporabimo samostojno ali kot topilo, ki vsebuje vezivo ali granulacijsko sredstvo. Izbira granulacijske tekočine je močno odvisna od lastnosti materialov za granuliranje. Mešanje prahu skupaj s kohezivnimi lastnostmi granulacijskega sredstva omogoča tvorbo zrnc.

Značilnosti in zmogljivost končnega proizvoda sta v veliki meri odvisna od tega, v kolikšni meri prašni delci medsebojno reagirajo in tvorijo granule. Koraki v opisani metodi so:

- priprava raztopine veziva,

- mešanje raztopine veziva z API, da nastane vlažna masa, - presejanje in mletje navlaženega prahu v zrnca s pomočjo sita, - sušenje vlažnih granul,

- dodatno presejanje in mletje do ustrezne velikosti granul, - mešanje posušenih granul z mazivom/lubrikantom.

Tablete, izdelane z mokro granulacijo, kažejo zadostne mehanske lastnosti, da jih je mogoče naknadno izpostaviti drugim procesom, kot je na primer filmsko oblaganje. Izboljšajo se lastnosti tečenja prahu brez izgube kvalitete mešanice, izboljša se homogenost mešanice, prav tako pa se zmanjša prašenje in s tem navzkrižna kontaminacija [10]. Opisan korak mokre granulacije je prikazan na sliki 2.3.

Škropljenje Omočevanje Sušenje Slika 2.3: Shematska ponazoritev granulacijskega postopka [11]

 Suha granulacija

Postopek suhe granulacije poteka po principu stiskanja ali pred-kompresije. Granule se ustvarijo s stiskom mešanice snovi pod določenim tlakom. Ta metoda se uporablja kadar imajo pomožne snovi v tabletah dovolj lastnih vezavnih lastnosti. Postopek lahko uporabimo tudi kot sredstvo za preprečevanje izpostavljenosti zdravilnih učinkovin, povišanim temperaturam (med sušenjem) ali vlagi. Pri suhi granulaciji tako potrebujemo manj opreme, kot tudi manjše proizvodne površine. Postopek je primeren za snovi, ki so občutljive na vlago ali povišano temperaturo ter na splošno ni povezan s spremembami v morfologiji zdravila med formulacijo. Tablete, izdelane po metodi suhe granulacije, imajo izboljšan čas razpadanja, saj imajo uporabljena suha veziva manjši lepilni učinek in tako hitro razpadejo.

V nasprotju z mokro granulacijo ta postopek ustvarja precejšen prah, ki lahko povzroči navzkrižno kontaminacijo. Tablete, proizvedene s suho granulacijo, so po navadi mehkejše od tistih, proizvedenih z mokro granulacijo, zaradi česar jih je težje obdelati s tehnikami po tabletiranju, npr. filmsko prevleko [12]. Kot pri mokri sledi tudi pri suhi granulaciji postopek

Aglomerati

(36)

8

lubrikacije granul. Le-ta zagotovi ustrezen pretok snovi v procesno napravo ter lažji izmet same tablete. Hkrati pa zagotavlja tudi nelepljivost formulacije na procesno napravo.

2.2.4 Stiskanje oziroma tabletiranje

Tehnologija stiskanja prahov v farmacevtski industriji se imenuje tabletiranje. Tablete nastajajo s stiskanjem formulacije s kompresijskim strojem, imenovanim tabletirka. Prah se stisne v matrici s pomočjo zgornjega in spodnjega bata. Dozirna enota napolni utor v matrici, nato pa nož na vrhu odstrani odvečen delež. Količino snovi v matrici reguliramo s pozicijo spodnjega bata. Sledi premik obeh batov enega proti drugemu ter stisk snovi v matrici z določenim tlakom. Večji kot je tlak in posledično večja kot je stiskalna sila, večja je relativna gostota samega polizdelka po izmetu. Na koncu pa sledi izmet polizdelka. Na sliki 2.4 so prikazani koraki stiskanja, na sliki 2.5 pa celotna stiskalna naprava.

Slika 2.4: Shematski prikaz korakov stiskanja

formulacije v končni polizdelek [6] Slika 2.5: Stiskalna naprava [13]

Omenjena tehnologija oziroma korak v procesu izdelave tablet se nenehno izboljšuje in je deležna velikega napredka. Farmacevtsko – kemijska industrija se trudi jasneje razumeti fizične značilnosti zbijanja prahu. Oprema za tabletiranje se še naprej izboljšuje tako v hitrosti izdelave kot v enotnosti tablet. Čeprav so tablete pogosto diskoidne oblike, obstajajo tudi v najrazličnejših oblikah, kot so okrogle, ovalne, podolgovate, valjaste ali trikotne [4].

Stiskalne naprave se najpogosteje razlikujejo glede na količino polizdelkov, katere lahko proizvedejo v določenem časovnem okvirju. Dandanes se na trgu pojavljajo naprave, ki so zmožne v eni uri proizvesti od 500 000 pa vse do 1 600 000 tablet.

2.2.5 Oblaganje

Postopek nanašanja ene ali več filmskih plasti polimera oziroma drugih snovi na granule oziroma tablete se imenuje oblaganje. Glavni namen nanašanja oblog je zagotoviti funkcionalne ali nefunkcionalne lastnosti jedrom tablet. Funkcionalne premazne plasti se običajno uporabljajo za prikrivanje okusa ali vonja, zaščito pred vlago ali spremenjeno sproščanje aktivne farmacevtske sestavine (podaljšano, zakasnjeno, pulzirajoče). Medtem ko se nefunkcionalne prevleke običajno uporabljajo za izboljšanje estetskega videza in prepoznavnih vrednosti izdelka. Zlasti pri funkcionalnih premazih je sproščanje zdravila močno odvisno od debeline filmskega premaza. Spremenljivost debeline filmske prevleke (mase obloge) se odraža v variabilnosti sproščanja zdravila. Posledično sta variabilnost obloge znotraj tablet in med tabletami dva kritična merila kakovosti, ki določata kakovost

1 2 3

4 5 6

(37)

9 postopka oblaganja [14]. Spremenljivost znotraj tablet opisuje variacijo v debelini obloge na eni tableti, variabilnost med tabletami pa je variabilnost mase obloge med različnimi tabletami.

2.2.6 Pakiranje

Zadnji korak pred odpremo končnega izdelka na trg je pakiranje. Tablete so običajno pakirane v pretisnih omotih, shranjene na mestih z nizko vlago in zaščitene pred ekstremnimi temperaturami. Embalaža zagotavlja odlično zaščito pred zunanjimi dejavniki za vsako enoto tablete, skupaj z estetsko prijetnim videzom. Za večje količine se lahko po potrebi uporabijo steklene ali plastične steklenice, jeklene posode, škatle ali kartonski bobni, skupaj s polietilenskimi oblogami, s čimer se zagotovi dodatna zaščita pred vlago.

2.3 Horizontalna in vertikalna proizvodnja

Pri starejših podjetjih oziroma tovarnah se večina izdelkov, kot so mešanice prahu, zrnca, peleti, tablete, prazne in napolnjene trde želatinske kapsule, med procesom shranjujejo v prostorih granulacije, tabletiranja in kapsuliranja oziroma z drugimi besedami v čistih proizvodnih prostorih. Dejansko so proizvodne prostore skonstruirali večje, kot je bilo potrebno, saj se uporabljajo za upravičene proizvodne funkcije in manj upravičeno skladiščenje snovi pred in po proizvodnem procesu [15]. Opisan sistem predstavlja horizontalno proizvodnjo.

Leta 1982 sta belgijska farmacevtska inženirja prva zasnovala in zgradila obrat, kjer izdelkov niso več hranili v čistih proizvodnih prostorih, ampak v tako imenovanih tehničnih etažah.

S tem novim konceptom sta čiste proizvodne prostore popolnoma ločila od tehničnega področja. Proizvodnji stroji tako prejemajo material oziroma produkt iz tehničnih prostorov, ki se nahajajo v zgornjem nadstropju, polizdelki pa transportirajo naprej v spodnjo tehnično etažo. Zaradi omenjenega koncepta se je kmalu pojavila terminologija priključnih postaj (ang. docking station), ki označuje kos opreme, ki je primeren za uporabo v popolnih pogojih GMP za prenos izdelka med čistimi proizvodnimi prostori in manj čistimi tehničnimi etažami. Naloga priključne postaje je, da na procesni stroj priključi tesen zabojnik iz nerjavečega jekla, ki vsebuje snov oziroma polizdelek, katerega samodejno prenese v kontroliranih in nadzorovanih pogojih. Ta temeljna sprememba je bila začetek nove generacije farmacevtskih tovarn, ki je vključevala tudi druge zelo uspešne koncepte, na primer polni gravitacijski tok, večstopenjsko gradbeništvo, popolno zadrževanje, otoki proizvodnje, avtomatizirano ravnanje z materiali in računalniško podprto proizvodnjo.

Opisan koncept je v industrijo uvedel tako imenovano vertikalno proizvodnjo, katera ima bistvene prednosti pred enonadstropno oziroma horizontalno proizvodnjo, in sicer [15]:

- skladiščenje izdelkov na tehničnih področjih (v vseh fazah proizvodnje), ki se nahajajo nad in pod proizvodnimi prostori,

- drastično zmanjšanje velikosti čistih prostorov, - gravitacijski tok izdelkov,

- zaprti sistemi, ki temeljijo na tehnologiji zabojnikov, - otoki avtomatizacije,

- avtomatizirano ravnanje z materiali, - popolnoma avtomatizirana skladišča,

(38)

10

- računalniška integracija oziroma krmiljenje.

Slika 2.6: Prikaz vertikalne proizvodnje v tovarni Pliva v Zagrebu. Vključuje tri ravni proizvodnje in štiri tehnična nadstropja, razporejenimi okoli avtomatiziranega centralnega skladišča [15]

Z vertikalno proizvodnjo drastično zmanjšamo prostore proizvodnih linij oziroma čiste prostore in posledično tudi stroške. Koncept, ki je prikazan na sliki 2.6 omogoča, da z zabojniki v nadaljevanju IBCs (ang. intermediate bulk containers), v katerih se material hrani in transportira, upravljamo izven čistih področji.

2.3.1 Priključne postaje

Kot smo že omenili, predstavlja priključna postaja del opreme, ki omogoča kontroliran gravitacijski prenos materiala, snovi ter polizdelkov iz proizvodnje naprave v IBC in obratno. Ob pravilni zasnovi in uporabi postaj je verjetnost navzkrižne kontaminacije minimalna oziroma ničelna. V običajnem avtomatiziranem obratu za proizvodnjo OSD je potrebnih več vrst priključnih postaj, kot so [15]:

(39)

11 - Dozirna postaja: Omogoča spraznitev IBC-ja s pomočjo gravitacije skozi spodnji ventil iz zgornje tehnične etaže v procesno napravo v čistem prostoru, ki se nahaja nadstropje nižje. Dozirna postaja je prikazana na sliki 2.7b.

- Sprejemna postaja: Omogoča ravno obratno opisan proces kot dozirna postaja.

Omogoča gravitacijski spust produkta iz procesne naprave v IBC, ki se nahaja nadstropje pod čistim prostorom. Shematski prikaz sprejemne postaje je prikazan na sliki 2.7a.

- Tehtalna postaja: Je najbolj kompleksna postaja, ki izhaja iz sprejemnih postaj ter vsebuje integrirane merilne celice. Zagotavljati mora popolno tesno spojitev med čistim in tehničnim prostorom, saj le-ta obratuje pri različnem tlaku, kateri ne sme vplivati na same meritve mase.

- Dozirna postaja OSD: OSD so bolj občutljivi od formulacij snovi, zaradi česar so zahtevani drugačni ventili, atmosfera ter nakloni zabojnikov. Zahtevane so tudi dodatne naprave, ki preprečujejo popolni prosti pad OSD v zabojnike in posledično deformacije polizdelkov. Opisana postaja se uporablja predvsem pri doziranju postaj oblaganja in pakiranja.

- Sprejemna postaja OSD: Zahteve so identične kot pri dozirni postaji OSD.

Postaja sprejema polizdelke, ki zapuščajo procese tabletiranja, oblaganja ali pregledovanja.

- Sušilna postaja: Je manj zahtevana oziroma uporabljena postaja. Omogoča končno in dodatno sušenje obloženih OSD.

- Parkirna postaja: Je najbolj preprosta postaja in omogoča zgolj skladiščenje IBCs ter zahteva dobro pozicioniranje.

(a) (b)

Slika 2.7: (a) Sprejemna postaja, (b) Dozirna postaja z IBC [15]

2.3.2 Zabojniki

Na prvi pogled so IBCs enostavni zabojniki, izdelani iz nerjavečega jekla. Pa vendar je izbira ustreznega zabojnika pri renovaciji oziroma študiji izgradnje nove tovarne izrednega pomena. Najbolj pogosta uporaba zabojnikov je uporaba za transport in skladiščenje prahu ter OSD, manj pogosta pa za transport granulirnih in oblagalnih suspenzij. Zabojniki morajo biti dimenzionirani glede na ekonomične velikosti serije, ki bo proizvedena v obratu.

Kompleksnost določitve te velikosti pa je v večini primerov velika. Ob izbiri ustreznih Čista stran

Tehnična stran

Čista stran Tehnična stran

(40)

12

zabojnikov morajo biti upoštevane tudi značilnosti pretoka snovi oziroma polizdelkov.

Posebej oblikovani zabojniki so primerni za shranjevanje tudi do ene tone OSD ali kapsul, hkrati pa pogosto potrebujejo adaptacije glede na specifičnost produkta, kateri se transportira. IBCs se morajo prilagoditi vrsti priključne postaje, saj morajo biti zgornji in spodnji ventili, priključki za zrak, tesnila in procesni ukazi kompatibilni. Prilagodljivi morajo biti tudi izbranemu sistemu transportiranja, ki je lahko avtomatsko vodeno vozilo, avtonomni mobilni robot, dvigalo ali posebni transporter. Kompatibilni morajo biti z mehanskega vidika kot tudi z vidika elektronsko komunikacijskega sistema za identifikacijo zabojnikov, serije in izdelka [15]. Na koncu pa morajo biti ustrezni tudi z vidika GMP za sistem čiščenja in sušenja. Izbira tipa, velikosti in oblike IBCs zahteva posebno študijo.

2.3.3 Pogoste napake farmacevtskih tablet in posebni procesni izzivi

Na napake, ki se pojavljajo na OSD, pogosto vplivajo predhodni procesi izdelave formulacije, kot tudi same lastnosti surovin ter parametri samega tabletiranja. Surovine so lahko slabe kakovosti ali ne ustrezajo specifikacijam, kar vodi do številnih napak oziroma težav. Formulacija je lahko vir pomanjkljivosti in napak, če material nima dobrega prostega pretoka, stisljivosti ali izmetnih lastnosti. Predelava in granulacija prahu sta pogosto vir napak. Vsak izdelek se na stiskalnici obnaša drugače, tudi če gre za isti izdelek, kateri v proces vstopa v različnih dneh. Variacija pogosto izvira iz sprememb lastnosti učinkovin in pomožnih snovi od serije do serije. Glavni cilj je zmanjšanje teh variacij. Specifikacije OSD so stroge, seznam možnih napak pa dolg. Idealne OSD morajo biti brez vidnih oziroma funkcionalnih napak. Napredek in inovacije v proizvodnji OSD niso zmanjšale težave, in sicer predvsem zaradi zapletenosti stiskalnic in večjih zahtev glede kakovosti produkta.

Reševanje številnih proizvodnih težav zahteva poglobljeno poznavanje procesa granulacije in tabletiranja, ki se realizirajo z izčrpnimi študijami in bogatimi izkušnjami [16]. Na sliki 2.8 so poimenovane najpogostejše napake in izzivi, ki se pojavljajo pri proizvodnji OSD. Le te so v nadaljevanju tudi opisane in grafično predstavljene.

(41)

13 Slika 2.8: Pogosti napake OSD ter procesni izzivi [17]

 Laminacija krone

Laminacija krone (ang. capping) je termin, ki opisuje delno ali popolno ločitev zgornje ali spodnje krone tablete od glavnega dela. Z drugimi besedami termin predstavlja laminacijo tablete po robu krone oziroma pasu stisnjene tablete. Do tovrstne deformacije prihaja zaradi velike količine drobnega praškastega materiala v granulah, ujetega zraka v granulatu, presuhega granulata, prevelike količine elastičnih pomožnih snovi v formulaciji, prevelike količine lubrikanta, premehke granule in prenizke temperature formulacije. Opisan pojav lahko nastane tudi ob nepravilni nastavitvi sile stiskanja ali pa ob neustrezni obliki stiskalnega orodja (prevelika konkavnost) in je prikazana na sliki 2.9 [18].

Slika 2.9: Prikaz ločitve krone od glavnega dela OSD [18]

 Laminacija

Na sliki 2.10 je prikazana laminacija, ki je eden večjih problemov med vsemi defekti.

Predstavlja separacijo tablete v več horizontalnih plasteh. Pojavi se po določenem času ali

(42)

14

pa kmalu po stiskanju zaradi ujetega zraka med plastmi tablete ali pa zaradi nezadostne količine vezivne snovi. Napako se lahko minimizira oziroma odpravi z zamenjavo granulacijske metode ter določitvijo ustrezne koncentracije lubrikanta. Vzroki so enaki kot pri napaki, imenovani laminacija krone. Dodamo lahko še vzrok z vidika prehitre dekompresije po stiskanju ali poškodbe stiskalnega orodja ter matric [18].

Slika 2.10: Prikaz laminacije [18]

 Krušljivost robov

Tablete, ki imajo ostre robove, so nagnjene k odkrušitvi le-teh. Posledice krušenja so prikazane na sliki 2.11. Krušljivost robov (ang.chipping) se lahko pojavi med procesom stiskanja ali med procesom odpraševanja, oblaganja, transporta in pakiranja. Hkrati pa se moramo zavedati, da je določena krušljivost robov pri procesu odpraševanja zaželena. Zopet so vzroki lahko enaki kot pri laminaciji. Veliko večji vpliv pa ima sama skonstruirana oblika OSD. Krušljivost se pojavi zaradi premajhne količine veziva v formulaciji, preveč suhih granulah ali pa zaradi samih lastnosti API. Velik vpliv na krušljivost ima tudi nepravilna nastavitev stiskalnega tlaka, ki je lahko prevelik ali pa prenizek [18].

Slika 2.11: Prikaz odkrušenih robov [18]

 Lepljenje in sprijemanje OSD

Lepljenje je napaka tablete, pri kateri se površina tablete med stiskanjem prilepi na površino stiskalnega orodja ali na steno matrice in posledično nastane na njeni površini film, ki v nadaljevanju ovira izmet tablete kot tudi sam postopek stiskanja. Omenjen pojav je prikazan na sliki 2.12. Osnova za ta pojav so mokre oziroma vlažne granule. Nizka meja taljenja snovi povzroči, da se le ta zmehča pod vplivom toplote, ki se sprosti pri stiskanju. Vzroke lahko iščemo tako v lepljivih API, kot tudi v pomožnih snoveh. Slednje so lahko zelo higroskopične, kar pomeni, da moramo natančno nadzorovati vlago v proizvodnem prostoru.

Sprijemanje formulacije se lahko pojavi tudi zaradi premajhnih matric [18].

(43)

15 Slika 2.12: Na levi sliki je prikazano lepljenje tablete na spodnje stiskalno orodje, na desni pa

sprijemanje granulata na steno matrice [18]

 Lepljenje granulata

Lepljenje granulata (ang. picking) je izraz, ki se uporablja, ko se majhna količina materiala iz tablete zalepi in odstrani s površine tablete s stiskalnim orodjem in je viden na sliki 2.13.

Z drugimi besedami izraz predstavlja nabiranje materiala na površini stiskalnega orodja.

Vzrok je v oblikovanju žigov s črkami ali številkami, katere se vgravira na tableto. Oznake, ki se gravirajo na tableto, morajo imeti čim večjo velikost. Vzrok za nastanek napake je prevelika vlažnost granul, premajhna količina lubrikanta, previsoka temperatura granulata, prevelika količina vezivne snovi, higroskopične snovi, poškodbe stiskalnega orodja ter že omenjene gravirne črke in številke. Ena izmed rešitev je v kromovi prevleki stiskalnega orodja, ki preprečuje oziroma zmanjšuje lepljenje [18].

Slika 2.13: Prikaz problema imenovanega lepljenje granulata [18]

 Razpoke

Pokanje je napaka tablete, pri kateri se na zgornji in spodnji osrednji površini tablet opazijo majhne, drobne razpoke le te so prikazane na sliki 2.14. Redkeje se razpoke pojavljajo na stranskih stenah. Razpoke so dobro vidne v tabletah, ki vsebujejo pigment ali barvilo. Vzrok je lahko v prevelikih granulah, preveč suhem in hladnem granulatu, nezadostni količini veziv, globokih konkavnih stiskalnih orodjih ter pomožnih snoveh z elastičnimi lastnostmi [18].

Sprijemanje tablete na steno matrice

(44)

16

Slika 2.14: Vidne razpoke na površini OSD [18]

 Pegavost

Slika 2.15 prikazuje pegavost (ang. mottling), ki opisuje neenakomerno porazdelitev barve na tableti, pri čemer svetle ali temne lise izstopajo na sicer enakomerni površini. Ta vrsta napake tablet se pojavi v formulaciji tablet s suhim barvilom. Vzrok se nahaja v premajhni količini in neenakomerni velikosti delcev barvila ter v neustreznem mešanju formulacije [18].

Slika 2.15: Prikaz pegavosti na površini OSD [18]

 Variacija mase

Nihanje mase je pogosta napaka tablet med proizvodnjo, kjer lahko povprečna ali posamezna masa tablete preseže določeno mejo. V skladu z USP (United States Pharmacopeia), BP (British Pharmacopeia) & IP (Indian Pharmacopeia) je v tabeli prikazana meja sprejetja oziroma zavrnitve polizdelka glede na variacijo mase.

Preglednica 2.1: Sprejemljivo odstopanje mase OSD [18]

BP/IP USP Sprejemljivo odstopanje

Masa OSD 80 mg ali manj Masa OSD 130 mg ali manj ± 10 % Masa OSD večja od 80 mg

in manjša od 250 mg Masa OSD večja od 130

mg in manjša od 324 mg ± 7,5 %

Masa OSD večja od 250 mg

Masa OSD večja od 324 mg

± 5 %

Vzroke za variacijo mase lahko iščemo v prevelikem raztrosu velikosti granul, neustreznem sušenju, neustreznem toku granulata iz zalogovnika v matrice stiskalne naprave, neustreznem mešanju formulacije, segregaciji granulata ob poviševanju tlaka stiskanja, neustrezni hitrosti stiskanja ter nepravilnem razmaku zgornjega in spodnjega stiskalnega orodja kot tudi v sami sili tabletiranja [18].

(45)

17

 Variacija trdnosti

Sprememba trdnosti je pogosta napaka tablet, pri kateri lahko posamezna trdnost tablet preseže dovoljeno mejo. Trdnost tablet ne ostane konstantna, vendar ima določen razpon. Za razliko od variacije mase se meja nihanja trdnosti določi s prototipnimi preskusi tablet.

Vzroki so lahko zopet v variaciji mase posamezne granule, neustreznem mešanju lubrikanta oziroma maziva, kot tudi celotne formulacije, neenakomerni napolnitvi matrice, mehanski lastnosti formulacije ter tlaku stiskanja [18].

 Neenakomerna porušitev OSD

Mnoge tablete so zasnovane tako, da jih razdelimo na manjše odmerke s funkcionalnimi oziroma prelomnimi črtami. Primer prelomne črte je prikazan na sliki 2.16. Napaka se pojavi, ko se tablete neenakomerno lomijo na dva ali več delov. Neenakomerna porušitev OSD se pojavi zaradi neprimernega mešanja formulacije, ujetega zraka v granulatu, kot tudi zaradi neenakomerne velikosti granul [18].

Slika 2.16: Neenakomeren lom OSD [18]

 Dvojno graviranje

Dvojni odtis oziroma graviranje je napaka, pri kateri se na površini OSD dvakrat pojavi oblika gravure ali prelomna črta in je prikazan na sliki 2.17. Napaka se pojavi zaradi nekontrolirane rotacije spodnjega ali zgornjega stiskalnega orodja med izmetom.

Slika 2.17:Vidno dvojno graviranje [18]

2.4 Kontrola kakovosti polizdelka

Farmacevtsko – kemijska industrija mora slediti smernicam GMP, ki dajejo največji poudarek na proizvodnji kakovostnih, učinkovitih in varnih zdravil. GMP je temeljni akt sistema zagotavljanja kakovosti, ki določa pogoje v proizvodnji in kontroli procesa proizvodnje zdravil, kateri omogoča izdelavo zdravila v skladu s specifikacijami izdelka, kot je odobreno z dovoljenjem za promet z zdravili. Cilj GMP smernic je zaščititi uporabnika,

(46)

18

zagotoviti kakovost, varnost in učinkovitost zdravil kot tudi zagotoviti nadzor nad novimi zdravili. Pri razvoju formulacij tablet in med izdelavo dozirnih oblik tablet se izvajajo številni testi nadzora kakovosti, ki zagotavljajo, da proizvedene tablete izpolnjujejo zahteve, določene v uradnem priročniku in konvencionalne zahteve, ki jih določa industrija. Na tabletah je treba opraviti številne teste, preden se štejejo za primerne za trženje in uživanje.

Nadzor kakovosti (ang. QC quality control) je del vodenja kakovosti, ki je osredotočen na izpolnjevanje zahtev glede kvalitete izdelka. Nanaša se na sklop pregledov ali preskusov, opravljenih med proizvodnim postopkom in pred odpremo končnih izdelkov na trg, s čimer se zagotovi skladnost s specifikacijami. Izvajajo se ukrepi za nadzor kakovosti, ki zagotavljajo, da končna tableta ustreza zahtevam glede kakovosti [19].

Za končni farmacevtski izdelek se ne sme zgolj identificirati in analizirati aktivnih snovi ter mase dozirne enote. Končni izdelki morajo biti stabilni tudi v običajnih pogojih skladiščenja in transporta. Trdne tablete morajo zato:

- imeti enakomerno maso, vsebino ter debelino in premer, - sprostiti aktivno snov na ponovljiv in nadzorovan način,

- imeti dovolj moči, da prenesejo udarce in trenje med izdelavo, rokovanjem in prevozom,

- imeti eleganten videz,

- biti dobro skladiščene oziroma pakirane.

Testi se delijo na dve večji podskupini, in sicer farmakopejske oziroma uradne ter nefarmakopejske oziroma neuradne teste.

2.4.1 Farmakopejski ali uradni testi

Farmakopejski testi spadajo med uradne zato, ker so metode testiranja opisane v uradnih zbirkah, kot so Britanska farmakopeja, Ameriška farmakopeja, itd. So standardizirani testni postopki, ki imajo jasno določene meje, pod katerimi lahko stisnjene tablete sprejemamo oziroma zavržemo. Ti testi vključujejo:

- vsebnost aktivne sestavine oziroma preskus absolutne vsebnosti zdravila, - preskus variacije mase,

- preskus enotnosti vsebine, - preskus časa razpada - preskus raztapljanja.

2.4.2 Nefarmakopejski ali neuradni testi

Neuradni testi so testi, ki se izvajajo na tabletah in niso navedeni v uradnih prilogah ter zadevajo različne lastnosti kakovosti, ki jih je treba oceniti, kot so poroznost tablet, preizkus trdote, tlačne trdnosti, test krhkosti, premer ter debelina tablet, itd. Nekateri od teh testov nimajo uradno določenih omejitev za sprejem ali zavrnitev, zato se lahko razlikujejo od proizvajalca do proizvajalca ter od formulacije do formulacije. Trdnost in krhkost sta se pojavili v izdaji Britanske farmakopeje iz leta 2001, vendar ni bilo nobenih natančno določenih omejitev. Oba testa sta torej obravnavana v okviru nefarmakopejskih testov [20].

Eden od dejavnikov, ki je bistven za izdelavo tablet, je tlačna trdnost, opredeljena kot odpornost trdnega primerka na zlom. Tlačna trdnost tablete je odvisna od več dejavnikov,

(47)

19 kot so gostota praškastega materiala, sila in hitrost zbijanja oziroma stiskanja, vsebnost vlage, količina pomožnih snovi, mehanske in kemijske lastnosti formulacije ter dimenzija tablete [2]. Merjenje porušitvene sile tablet ni zanesljiv pokazatelj trdnosti izdelkov, saj so nekatere zaradi svoje formulacije nagnjene k povečanem laminiranju, fragmentaciji oziroma krušenju. Taki izdelki vizualno niso sprejemljivi, lahko izgubijo preveliko količino API snovi ali pa otežujejo področja proizvodnje, kot je denimo filmsko oblaganje [21].

2.4.3 Kontrolni pregledi in testiranja polizdelkov

V farmacevtski industriji velik pomen pripisujejo pregledu kakovosti tablet. Inšpekcijski pregled med proizvodnjo, imenovani IPC (ang. in process control), vključuje redno vzorčenje in samodejno testiranje tablet ter zagotavlja strogo upoštevanje specifikacij.

Rezultati so preverjeni z izjemno natančnostjo in s tem zagotavljajo zanesljive podatke za serijsko proizvodnjo. Popolna avtomatizacija celotnega procesa in enostavna integracija v kompleksne proizvodne linije predstavlja ključen korak v procesu proizvodnje OSD [22].

Na sliki 2.18 je prikazana naprava za avtomatsko testiranje polizdelkov med samo proizvodnjo. Naprava omogoča meritev mase, premera, debeline ter trdnosti OSD. Napravo sprva kalibriramo, nato pa vnesemo zahtevane parametre in jo povežemo s stiskalno napravo. Tako poteka redno vzorčenje in testiranje polizdelkov, kar omogoča zaustavitev procesa ob neustreznih rezultatih.

Slika 2.18: Avtomatski sitem za vzorčenje in testiranje polizdelkov [23]

2.4.4 Preskus trdnosti tablet oziroma preskus sile loma

V farmacevtski literaturi oziroma industriji se porušitvena sila tablete imenuje trdnost, vendar je uporaba tega izraza po USP zavajajoča. Zaradi tega so rezultati trdnosti v farmacevtski industriji predstavljeni v njutnih (N). Tablete zahtevajo določeno mero trdnosti, da prenesejo mehanske obremenitve pri rokovanju, proizvodnji, pakiranju in transportu, ne da bi to vplivalo na mejo oziroma čas razpadanja ali raztapljanja [24].

Preskus meri stopnjo sile, ki je potrebna za zlom tablete oziroma trajno porušitev. Poleg stiskalne sile je trdnost tablete odvisna tudi od:

(48)

20

- značilnosti granul, ki jih je potrebno stisniti, npr. trdota, trdnost, deformacija pod obremenitvijo in masa,

- vrste in koncentracije uporabljenega veziva,

- prostora med zgornjim in spodnjim stiskalnim orodjem v času stiskanja, ki definira količino snovi v eni tableti.

Tlačna trdnost tablet se običajno preveri z Monsantovim, Stokesovim, Strong-Cobbovim ali Pfizer testerjem trdnosti. Vsi se uporabljajo ročno. Hitrost obremenitve je torej odvisna od operaterja. Trenutno se za merjenje tlačne trdnosti tablet pogosto uporabljajo električni merilniki. Ta oprema odpravlja spremenljivke upravljavca, s katerimi se srečujejo ročni merilniki [20].

Porušitvena sila se običajno uporablja za popis mehanske trdnosti farmacevtskih tablet, vendar to ni zadosten parameter za opredelitev lastnosti tablet. Poročanje o mehanski trdnosti v smislu največjih tlačnih napetosti omogoča univerzalno primerjavo materialov, neodvisnih od velikosti in oblike testiranega vzorca. Po drugi strani pa raziskave o mehanski trdnosti v smislu porušitvene sile deluje le, če primerjamo mehansko trdnost za dano obliko in velikost.

Na primer, dve ploščati, okrogli tableti z enako tlačno trdnostjo imata lahko različne lomne sile, če debelina tablet ni enaka, tudi če drugi parametri (premer, relativna gostota in tlak stiskanja) ostanejo konstantni. Z drugimi besedami, lomna sila je odvisna od velikosti, tlačna trdnost pa ne, vsaj za območja velikosti, ki so specifična za farmacevtske tablete. Največja ovira, ki preprečuje uporabo tlačne trdnosti kot lastnost za karakterizacijo mehanske trdnosti oblikovanih tablet, je težko izračunavanje trdnosti glede na lomno silo in dimenzije tablet.

Porušitveno silo je mogoče neposredno izmeriti, medtem ko je meritev tlačne napetosti močno otežena oziroma v večini primerov nemogoča. Za večino aplikacij je potrebno izračunati tlačno trdnost, kar je lahko izziv, zlasti za zapletene oblike tablet. Za določitev porazdelitve napetosti v 3D sistemih za ovalne in bikonveksne tablete, so običajno potrebne numerične rešitve ali simulacije po metodi končnih elementov.

Trdnost valjaste ploščate tablete lahko izrazimo kot tlačno trdnost (Ts). To lahko izračunamo po enačbi (2.1).

𝑇_𝑠 = 2 · 𝐹

𝜋 · 𝐷 · 𝑡 ^(2.1)

V enačbi 2.1 F predstavlja silo, pri kateri se tableta trajno deformira, t debelino ter D premer.

Zaradi lažjega rokovanja s polizdelki pri nadaljnjih korakih in zaradi lažje končne uporabe, se tablete pojavljajo v najrazličnejših oblikah. Kot smo že omenili, obstajajo tablete v okrogli, ovalni, podolgovati, valjasti, diskoidni ali celo trikotni obliki, katere so razvidne iz slike 2.19. Prav tako se različne tablete razlikujejo po sami velikosti in masi. Zaradi tega enačbo 2.1 nikakor ne smemo posplošiti na vse oblike tablet, temveč le-ta predstavlja zgolj teoretičen izračun tlačne trdnosti tablete. V literaturi lahko zasledimo tudi eksperimentalno določeni enačbi za izračun trdnosti okroglih bikonveksnih tablet kot tudi tablet v obliki kapsul. V realnosti bi morali pri izračunu upoštevati zgolj kontaktno površino, na kateri nastopi obremenitvena sila. Z omenjenimi napravami v realnosti izmerimo zgolj silo, pri kateri nastopi porušitev tablete in ne dejanske trdnosti polizdelka.

(49)

21 Slika 2.19: Prikaz najpogosteje uporabljenih oblik pri proizvodnji OSD. D, t in W predstavljajo premer, celotno debelino in debelino sredinskega dela. R predstavlja polmer različnih ukrivljenosti

površin [5]

2.4.5 Preskus krušljivosti

Tablete po stiskanju pogosto kažejo znake relaksacije, čemur se reče elastična relaksacija.

Tablete so tako zaradi zaostale napetosti še posebej ranljive na udarce. Po končani fazi tabletiranja je ključnega pomena sposobnost tablet, da prenesejo mehanske obremenitve, katere prejmejo pri nadaljnjih postopkih. Tudi na nekaterih OSD z visoko trdnostjo se pojavljajo napake laminacije krone, splošne laminacije ter krušenja, kar pomeni, da trdnost tablete ni ključen pokazatelj odpornosti tablet na mehanske obremenitve. Na tabletah se lahko izvajajo tudi testi trdote. Slednji so podobni testom, ki se izvajajo na kovinah in se imenujejo Vickers, Rockwell in Shor’s preskus. Na splošno merijo naprave za merjenje trdnosti in trdote odpornost tablet na tlačne obremenitve, katere pa pri večini tablet ne predstavljajo glavnega faktorja obremenitev. Najpogosteje povzročata drobljenje in lom tablet abrazija ter udarci. Zaradi tega je test krušljivosti dodaten test, ki prikazuje odpornost tablet na vse omenjene mehanske obremenitve. Najpogosteje se test izvaja na neobloženih OSD, redkeje tudi na granulah [25], [26].

S preskusom krušljivosti se meri odpornost tablet na obrabo ali zlom. Ideja tega testa je posnemati vrsto sil, ki jih povzročajo pojavi, kot so trki in drsenje tablet druga ob drugo, ki jim je tableta izpostavljena med proizvodnjo, transportom, oblaganjem, pakiranjem in uporabo. Preizkus krhkosti so sprejele nekatere evropske države v svojo farmakopejo pred več kot 20 leti in je danes monografija, usklajena znotraj Evrope. Mejna vrednost

(50)

22

sprejemljive krhkosti je v teh farmakopejah določena na 1,0 %, kar je precej visoko. V industrijski praksi pa mejne vrednosti namesto tega znašajo med 0,3 in 0,5 % [27].

Naprava preskusa krušljivosti se v angleškem jeziku v splošnem imenuje Roche Friabilator.

Napravo sestavljajo elektronski krmilnik (LED zaslon, enosmerni motor z gonilom), boben, vgrajen tiskalnik poročila ter zbiralni zaboj. Boben ima notranji premer med 238 mm in 291 mm ter globino med 36 mm do 40 mm. Izdelan je iz sintetičnega polimera s poliranimi notranjimi površinami, ena od stranskih sten pa je snemljiva. Tablete se pri vsaki rotaciji bobna spustijo oziroma padejo po krivulji z notranjim premerom med 75,5 mm in 85,5 mm, ki sega od središča pa do zunanje stene. Zunanji premer osrednjega obroča znaša 24,5 mm do 25,5 mm 2.20b. Pred samim pričetkom testa moramo izbrane tablete odprašiti oziroma očistiti prahu. Za maso tablet ≤ 650 mg vzamemo iz izbrane serije 6,5 g tablet, za tablete z maso več kot 650 mg pa vzamemo 10 tablet. Nato v boben vstavimo izbrano količino tablet, kar predstavlja začetno maso. Test se izvaja z vrtenjem bobna s konstantnimi 25 ± 1 vrt/min.

Po stotih vrtljajih (4 min.) bobna se tablete ponovno odpraši in stehta, pri čemer dobljena masa predstavlja končno maso. Krušljivost je običajno prikazana kot izguba mase zaradi odrgnin ali krhkosti in je izražena v odstotkih. Izmerjene mase so podane v miligramih.

Izračuna se po enačbi (2.2):

𝐾 (%) =𝑍𝑀 [𝑚𝑔] − 𝐾𝑀 [𝑚𝑔]

𝑍𝑀 [𝑚𝑔] · 100 ^(2.2)

V enačbi 2.2 K predstavlja krušljivost v odstotkih, ZM začetno maso ter KM končno maso.

Na splošno se test izvede enkrat. Preskus se zavrne, če se med preskusom tableta zlomi ali laminira. Če so rezultati dvoumni oziroma so težko razložljivi ali pa je izguba mase večja od ciljne vrednosti, se test ponovi še dvakrat. Nato se izračuna povprečje krušljivosti treh izvedenih testov. Dopustna krušljivost je za vsako vrsto tablet različna in je pogojena predvsem s količino aktivne snovi, katero mora končni uporabnik prejeti oziroma zaužiti.

Na krhkost tablet močno vpliva tudi vsebnost vlage, saj je večina tablet nagnjenih k higroskopičnosti. Na sliki 2.20a in 2.20b je prikazana najpogosteje uporabljena naprava za test krušljivosti tablet v farmacevtski industriji [25], [28], [29].

(a)

(51)

23 (b)

Slika 2.20: (a) Naprava za test krušljivosti PTF 100 [30]. (b) Shematski prikaz bobna naprave [21]

Na trgu se pojavljajo naprave z enojnim, dvojnim in vse tja do 6 rotirajočih se bobnov.

Notranjost bobnov je različna in nudi teste krušljivosti, pa tudi abrazije. Pri testu krušljivosti izdelki padajo z določene višine ob steno bobna. Pri testu abrazije pa se izdelki tako rekoč valjajo in ne padajo z velikih višin. Boben za test abrazije ter test krušljivosti je prikazan na sliki 2.21.

Slika 2.21: Na levi strani slike je prikazan boben za izvedbo testa abrazije, na desni pa boben za izvedbo testa krušljivosti [28]

Test krušljivosti je izrednega pomena, saj pomaga določiti odpornost neobloženih tablet na obrabo in udarce med izdelavo, pakiranjem in odpremo. Farmacevtskim podjetjem ponuja možnost raziskovanja. Dobro poznavanje vzroka zloma tablet med testiranjem lahko zmanjša izgube podjetja. Nadzira stabilnost neobloženih tablet v farmacevtski industriji, bolnišnicah in ustanovah za testiranje zdravil. Meritve krušljivosti dopolnjujejo druge meritve fizikalnih lastnosti tablet [31]. V splošnem določa, ali bo izdelek prišel do končnega uporabnika v sprejemljivem stanju ali ne.