UNIVERZA V LJUBLJANI
FAKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJO
DIPLOMSKO DELO
Žiga Šubic
Ljubljana, 2021
UNIVERZA V LJUBLJANI
FAKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJO Visokošolski študijski program Kemijska tehnologija
Uporaba pericikličnih reakcij v ključnih stopnjah sinteze naravnih spojin
DIPLOMSKO DELO
Žiga Šubic
Mentor: doc. dr. Krištof Kranjc
Ljubljana, 2021
IZJAVA O AVTORSTVU
Diplomskega dela
Spodaj podpisani Žiga Šubic sem avtor diplomskega dela z naslovom: Uporaba pericikličnih reakcij v ključnih stopnjah sinteze naravnih spojin.
S svojim podpisom zagotavljam da:
• je diplomsko delo rezultat mojega raziskovalnega dela pod mentorstvom doc. dr.
Krištofa Kranjca.
• sem poskrbel, da so dela in mnenja drugih avtorjev, ki jih uporabljam v predloženem diplomskem delu, navedena oziroma citirana v skladu z navodili;
• se zavedam, da je plagiatorstvo, v katerem so tuje misli oziroma ideje predstavljene kot moje lastne, kaznivo po zakonu (Zakon o avtorski in sorodnih pravicah – uradno prečiščeno besedilo (ZASP-UPB3) (Ur. list RS, št. 16/2007);
• sem poskrbel za slovnično in oblikovno korektnost diplomskega dela;
• je elektronska oblika diplomskega/magistrskega dela identična tiskani obliki diplomskega dela.
V Ljubljani, 13. 7. 2021 Podpis avtorja:
Zahvala
Za cenjeno pomoč in vodstvo se iskreno zahvaljujem mentorju doc. dr. Krištofu Kranjcu, ki mi je bil v veliko oporo z deljenjem nasvetov in natančnim pregledovanjem
diplomskega dela.
Zahvalil bi se tudi moji družini, za njihovo podporo in potrpežljivost, saj brez njihove podpore ne bi bil kjer sem danes.
Uporaba pericikličnih reakcij v ključnih stopnjah sinteze naravnih spojin
Povzetek:
V začetnih odstavkih v diplomskem delu najprej predstavim različne vrste pericikličnih reakcij, ki so podprte s shemami. S to razčlenitvijo se nato osredotočim na glavno tematiko mojega diplomskega dela, ki je povezana z reakcijami cikloadicije. Podrobno se pri cikloadicijah osredotočim na Diels–Alderjevo reakcijo, kjer poleg osnovne razlage predstavim tudi vrste spojin, ki so udeležene v reakciji, in nekatere njihove lastnosti, ki so večinoma povezane z reaktivnostjo. Na kratko opišem tudi regio- in stereoselektivnost reakcij in dodam odstavek o Woodward–Hoffmannovih pravilih, ki pojasnjujejo teoretično ozadje.
Pregledu literature sledi drugo veliko poglavje – sinteze naravnih spojin, v katerem najprej predstavim spojino taksol s pomočjo starejšega in novejšega načina sinteze. Sledijo štirje primeri moderne sinteze naravnih spojin, kjer se v ključnih vlogah pojavi reakcija cikloadicije oziroma bolj natančno Diels-Alderjeva reakcija. Pomembni deli sintez so podprti z ustreznimi shemami. Naslednji odstavek sem namenil kratki predstavitvi piranonov, kjer na kratko predstavim oba regioizomerna predstavnika in navedem nekaj razlik med njima. V nadaljevanju opišem štiri primere sinteze naravnih spojin kjer nastopajo piranoni ali njihovi derivati. Tudi te sinteze so modernega tipa in predstavijo pomembnost piranonskega skeleta pri sintezi naravnih spojin. Zadnji odstavek namenim nekaj pomembnim 2H-piran-2-onskim spojinam, ki jih najdemo v naravi.
Ključne besede: cikloadicija, 2H-piran-2-oni, periciklične reakcije, sinteza naravnih snovi, Diels–Alderjeva reakcija
Application of pericyclic reactions as key steps during the synthesis of natural compounds
Abstract:
In the first few paragraphs of my diploma work I present different types of pericyclic reactions, that are supported with schemes. Thereafter, I focus on the main theme of my work, which is connected to cycloaddition reactions. Specifically, I focus on the Diels–
Alder reaction, where I describe the types of compounds that can engage in the reaction and elaborate on a few of their characteristics, that are mainly connected to their reactivity. I also dedicate a few paragraphs to regio- and stereoselectivity of these reactions and also include a short paragraph describing Woodward–Hoffmann rules that describe their theoretical background.
After literary overview comes the second important chapter, namely, synthesis of natural compounds, where I firstly present the compound taxol with an older and a more contemporary example of its synthesis. Following that are four modern examples of natural compound synthesis, where the Diels–Alder reaction appears in key steps of the synthetic sequence. Important parts of the synthetic protocols are supported by schemes.
The next paragraph is dedicated to pyranones, where I briefly present both regioisomers and point out a few differences between them. In continuation I describe 4 different examples of natural compound synthesis, in which pyranone or their derivatives are present as essential ingredients. In the last paragraph I briefly describe a few of the important 2H-pyran-2-ones, that can be found in nature.
Key Words: cycloaddition, 2H-pyran-2-ones, pericyclic reactions, synthesis of natural compounds, Diels–Alder reaction
Kazalo
1. UVOD ... 1
2. NAMEN DELA ... 1
3. PREGLED LITERATURE ... 2
3.1. Periciklične reakcije ... 2
3.1.1 Cikloadicije ... 3
3.1.1.1 Diels–Alderjeva reakcija ... 4
3.1.1.1.1 Dien in dienofil ... 5
3.1.1.1.2 Regio- in stereokemija cikloadicij ... 6
3.1.1.1.3 Woodward–Hoffmannova pravila cikloadicij ... 9
4. SINTEZE NARAVNIH SPOJIN... 11
4.1 Taksol ... 11
4.1.1 Sinteza taksola, ki jo je razvil Nicolaou s sodelavci ... 11
4.1.1.1 Novejša "one pot" sinteza taksola z 1,3-dipolarno cikloadicijo ... 14
4.2 Novejši primeri sinteze naravnih spojin ... 15
4.2.1 Sinteza Bolivianina ... 15
4.2.2 Sinteza leporina ... 16
4.2.3 Sinteza virosaina A ... 18
4.2.4 Sinteza atlantikona C ... 19
4.3 Značilnosti piranonov ... 21
4.3.1 Sinteza piranonskih derivatov s [4+2] cikloadicijo kinona s pentafulveni ... 22
4.3.2 Sinteza tisanona ... 23
4.3.3 Sinteza indolov z uporabo 2H-piran-2-onov ... 24
4.3.4 Sinteza jiadifenolida preko dihidropirana ... 25
4.4 Pomembni 2H-piran-2-oni v naravi ... 26
5. Zaključek ... 28
6. Literatura ... 30
Seznam Shem
Shema 1: Primer cikloadicije: dimerizacija ciklopentadiena Shema 2: Elektrociklično odprtje obroča ciklobutena Shema 3: Elektrociklično zaprtje obroča heksatriena Shema 4: [3,3] Sigmatropna premestitev
Shema 5: Primer termične [4+2] cikloadicije med buta-1,3-dienom in etenom
Shema 6: Reaktivni dien v cisoidni obliki (desno) in nereaktivni transoidni obliki (levo) Shema 7: Dimerizacija butadiena
Shema 8: Reakcija butadiena s prop-2-enalom
Shema 9: Nastanek 1,2-produkta iz 1-substituiranega diena in dienofila Shema 10: Nastanek 1,3-produkta iz 1-substituiranega diena in dienofila Shema 11: Nastanek 1,4-produkta iz 2-substituiranega diena in dienofila Shema 12: Nastanek 1,3-produkta iz 2-substituiranega diena in dienofila
Shema 13: Prikaz dveh možnih konfiguracij acikličnega diena na primeru buta-1,3- diena
Shema 14: Sinteza C obroča taksola Shema 15: Sinteza obroča A za taksol
Shema 16: 1,3-dipolarna cikloadicija pri sintezi stranske verige taksola Shema 17: Tvorba končnega produkta sinteze – taksolne stranske verige Shema 18: Reakcija intramolekularne cikloadicije pri sintezi bolivianina Shema 19: Hetero-Diels–Alderjeva reakcija pri sintezi leporina
Shema 20: Diels–Alderjeva reakcija pri sintezi leporina Shema 21: Retro Claisenova premestitev
Shema 22: Sinteza virosaina A
Shema 23: Cikloadicija in elektrociklizacija pri sintezi atlantikona C Shema 24: Končni koraki sinteze atlantikona C
Shema 25: Moderna sinteza piranonskih derivatov
Shema 26: Poenostavljena reakcijska shema sinteze tisanona Shema 27: Priročna sinteza indolov iz 2H-piran-2-onov
Shema 28: Sinteza izhodnih spojin pri sintezi jiadifenolida Shema 29: [4 + 2] cikloadicija, ki vodi v nastanek dihidropirana Shema 30: Nastanek končnega produkta 51
Seznam slik
Slika 1: Nereaktivni dien, zaklenjen v transoidni obliki
Slika 2: Prikaz endo in ekso položajev v biciklo[2.2.1]heptanski strukturi
Slika 3: Prikaz suprafacialne in antarafacialne tvorbe novih C–C vezi s cikloadicijo Slika 4: Molekula bolivianina
Slika 5: Različni vrsti piranonov Slika 6: Insekticida briofilin A in C Slika 7: (+)-pektinaton
Seznam uporabljenih kratic in simbolov
Ac acetilna skupina Ar arilna skupina Bz benzoilna skupina DA Diels–Alderjeva reakcija
HDA hetero-Diels–Alderjeva reakcija
Me metilna skupina
Ph fenilna skupina
TBS terc-butildimetilsililna skupina THF
tetrahidrofuran
1
1. UVOD
Naravni kemijski produkti, ki so obogateni z bioaktivnostjo, so pomemben vir različnih raziskav v organski kemiji. Temeljne osnovne strukture teh produktov so pomembne začetne točke v sintezi bioaktivnih spojin. Pri sintezi predvsem iščemo predvsem stabilne in učinkovite reakcijske sekvence, ki bi se v idealnem primeru lahko izvajale na 'one pot' način. Taka sinteza je v kemiji strategija, ki izboljša učinkovitost kemijske reakcije s tem ko je reaktant podvržen vrsti kemijskih reakcij v samo enem reaktorju. Izognemo se daljšim separacijskim procesom in povečujemo donos produkta. Za bioaktivne spojine so značilne ciklične strukture. Ena izmed najbolj uporabnih metod za ključno stopnje ciklizacije pri sintezi teh produktov so cikloadicije.
2. NAMEN DELA
Namen tega diplomskega dela je spoznati ter predstaviti vrsto različnih sintez naravnih spojin, pri katerih je ključen del sinteze povezan s pericikličnimi reakcijami. Ker je takih primerov ogromno so v tem delu malo bolj pod drobnogledom tiste sinteze, ki vključujejo Diels–Alderjevo reakcijo in 2H-piran-2-one ter njihove bližnje analoge. S tem je bil namen tudi bližje predstaviti Diels–Alderjevo reakcijo, kot najbolj razširjen primer periciklične reakcije, in njeno uporabnost v kontekstu sodobne organske sinteze naravnih produktov.
Predstavil bom nekaj osnovnih primerov Diels–Alderjeve reakcije, da ponazorim njeno delovanje in nekaj relativno novejših konkretnih primerov pri sintezi naravnih spojin, kjer je Diels–Alderjeva reakcija nastopala v ključnih stopnjah. Ko govorim o ključnih stopnjah v procesih, s tem predvsem mislim na eno večjih sprememb v strukturi (npr. tvorbo pomembne nove C–C vezi) preiskovane spojine v danem proces. Pogosto se struktura spojine izrazito spremeni, ko poteče periciklična reakcija (npr. regio- in stereoselektivnos nastane nov prikondenziran šestčlenski obroč), in se s tem zelo približa končni strukturi bioaktivne naravne snovi. Z eksponentnim napredovanjem kemije še posebej v zadnjih letih, bodo predvsem ugodni procesi za sintezo postali stebri na katerih se bo kemija še naprej razvijala.
2
3. PREGLED LITERATURE 3.1. Periciklične reakcije
Skoraj vsako organsko reakcijo lahko uvrstimo v eno izmed treh kategorij: med ionske (polarne), radikalske ali periciklične reakcije. Za pericklične reakcije so značilna ciklična prehodna stanja, pri katerih se vsako nastajanje in cepljenje vezi dogaja v eni sami stopnji (hkrati), zato govorimo o koncertiranih procesih. Poznamo več vrst perickličnih reakcij, cikloadicije, elektrociklične reakcije, sigmatropne premestitve in reakcije migracije različnih skupin.
Zelo enostaven in zato nazoren primer [4+2] cikloadicije je termična dimerizacija ciklopentadiena do njegovega dimera (shema 1). Kot primera elektrociklizacije navajam dva primera: retro različico elektrociklizacije, torej odpiranje ciklobutenskega obroča do buta-1,3-diena (shema 2) ter elektrociklizacija heksa-1,3,5-triena do cikloheka-1,3-diena (shema 3).
Shema 1. Primer cikloadicije: dimerizacija ciklopentadiena
Shema 2. Elektrociklično odprtje obroča ciklobutena
Shema 3. Elektrociklično zaprtje obroča heksatriena
3
Primer sigmatropne premestitve je prikazan na shemi 4, kjer z njo iz alil fenil etra (1) nastane 2-alilfenol (3).
Shema 4. [3,3] Sigmatropna premestitev
3.1.1 Cikloadicije
Cikloadicije so ene izmed najpomembnejših reakcij v sintezi organskih produktov, saj omogočajo enostavno in regio- ter stereoselektivno tvorbo novih C–C vezi. Za tovrstne reakcije je značilno, da tvorijo ciklične produkte z mnogimi različnimi velikostmi obročev, vendar v večini primerov z njimi sintetiziramo šestčlenske obroče. Cikloadicije so v širšem pojmu najpomembnejša vrsta pericikličnih reakcij. Reakcije, ki potekajo med dvema π elektronskima sistemoma, ki skupaj tvorita novo ciklično spojino, nastalo s tvorbo dveh novih σ vezi, imenujemo cikloadicije.
4
3.1.1.1 Diels–Alderjeva reakcija
Najpomembnejša in najpogostejša cikloadicija je Diels–Alderjeva reakcija, ki poteka po principu [4+2] ciklizacije, pri kateri števili 4 in 2 predstavljata število π elektronov, ki jih v reakciji prispeva posamezni partner. Tako kot pri vseh vrstah cikloadicij, tudi pri Diels–
Alderjevi reakciji nastopata dve spojini (ali pa vsaj dva fragmenta, kadar gre za intramolekularno cikloadicijo), ki tvorita cikličen produkt (shema 5). 1,3-Dien je pri tem konjugiran 4π elektronski sistem, dienofil pa mora vsebovati vsaj eno π vez. Eden izmed najbolj elementarnih primerov Diels–Alderjeve reakcije je reakcija med buta-1,3-dienom in etenom, ki je prikazana spodaj.
Shema 5. Primer termične [4+2] cikloadicije med buta-1,3-dienom in etenom
Produkt v Diels–Alderjevi reakciji lahko vsebuje do 4 stereogene centre, ki jih pogosto lahko pripravimo z veliko diastereo- in enantioselektivnostjo, kar je zelo pomembno pri poskusih sinteze naravnih spojin, saj veliko naravnih spojin nastopa kot enantiomerno čiste komponente. Poleg tega je možna tudi hetero-Diels–Alderjeva reakcija, kjer nastanejo heterociklični sistemi, kar je prav tako bistvenega pomena pri sintezah naravnih spojin, med katerimi so mnoge heterociklične narave. Ena izmed novejših strategij Diels–
Alderjeva reakcije je uporaba »kaskadnih« reakcij (domino reakcij), kjer produkt nastane kot posledica dveh ali več zaporednih reakcij, pri katerih nadaljnje reakcije potečejo kot posledica funkcionalnosti, ki je nastala s tvorbo novih vezi ali s fragmentacijo v predhodnem koraku. Ena izmed dobrih lastnosti Diels–Alderjeve reakcije so predvsem relativno nezahtevni reakcijski pogoji, zato je pogosto možna njena koristna uporaba pri kaskadnih reakcijah.
5
3.1.1.1.1 Dien in dienofil
Glavna lastnost dienov je že prej omenjeni konjugirani sistem vsaj dveh π vezi, kar pomeni, da mora dien vsebovati vsaj dve dvojne vezi, pri čemer je zelo pomembno, da ti dve vezi lahko privzameta cisoidno geometrijo (shema 6), ki je sicer energijsko pogosto manj ugodna, vendar edina, ki lahko reagira v Diels–Alderjevi reakciji. Dieni so lahko poleg acikličnega tipa tudi ciklični, pri čemer so slednji pogosto reaktivnejši, saj so lahko zaradi strukture cikličnega sistema zaklenjeni v cisoidni konformaciji (npr. cikloheksa- 1,3-dien); venar pa obstajajo tudi ciklični dieni, ki nikakor ne morejo zavzeti cisoidne konformacije (primer je prikazan na sliki 1), v takih primerih cikloadicija seveda ni možna.
Shema 6. Reaktivni dien v cisoidni obliki (desno) in nereaktivni transoidni obliki (levo)
Slika 1. Nereaktivni dien, zaklenjen v transoidni obliki
Na reakcijo vpliva tudi prisotnost in položaj funkcionalnih skupin na dienu ali dienofilu.
Glede na elektronske učinke lahko substituente delimo na elektron privlačne in elektron donorske skupine. Če so na dien vezane elektron donorske skupine kot so metilna, alkoksi ali aminska skupina, te pospešijo cikloadicijo skladno z normalnimi elektronskimi zahtevami. Podobno velja za dienofil, kjer lahko z vezavo elektron privlačne skupine na enak način pospešimo potek reakcije z normalnimi elektronskimi zahtevami. Če so elektronske lastnosti vezanih funkcionalnih skupin obratne, pa je favorizirana Diels–
Alderjeva reakcija z inverznimi elektronskimi zahtevami, ki pa je lahko ravnotako uspešna. V spodnjem primeru je v shemi 7 prikazana dimerizacija butadiena, vodi do nastanka 4-vinilcikloheks-1-ena (6), je pa časovno občutno počasnejša od podobne reakcije butadiena v shemi 8, kjer je prisoten ugodnejši dienofil 8, ki vsebuje elektron privlačno aldehidno skupino.
6 Shema 7. Dimerizacija butadiena
Shema 8. Reakcija butadiena s prop-2-enalom
Pri zgornji reakciji v shemi 5 med buta-1,3-dienom in etenom vidimo, da so nujno potrebni zelo ostri reakcijski pogoji (zelo visoka temperatura), saj sta oba partnerja zelo slabo reaktivna, saj ne vsebujeta niti elektrondonorskih, niti akceptorskih skupin. Zato lahko šele z vezavo ustreznih funkcionalnih skupin, s čimer vplivamo na elektronsko gostoto obeh partnerjev, favoriziramo potek reakcije skladno z normalnimi ali inverznimi elektronskimi zahtevami; v tem primeru cikloadicija poteče že tudi pod bolj milimi reakcijskimi pogoji.
3.1.1.1.2 Regio- in stereokemija cikloadicij
Večinoma v reakcijah nastopajo nesimetrično substituirani dieni in dienofili, kar pomeni, da lahko dobimo različne regioizomerne produkte, ki so različno favorizirani. 1- Substituiran dien in substituiran dienofil se lahko povežeta na dva različna načina: glava h glavi (lega substituentov v produktu je tedaj 1,2) ali glava k repu (lega substituentov 1,3). Shema 9 prikazuje primer, v katerem produkt vsebuje substituenta v legi 1,2, shema 10 pa prikazuje reakcijo, kjer je lega substituentov v produktu 1,3. Izkaže se, da je zelo favoriziran 1,2-produkt, medtem ko je 1,3-produkt zgolj stranski produkt pri reakciji. Tako velja za večino monosubstituiranih dienov in dienofilov.
7
Shema 9. Nastanek 1,2-produkta iz 1-substituiranega diena in dienofila
Shema 10. Nastanek 1,3-produkta iz 1-substituiranega diena in dienofila
Regioselektivnost Diels–Alderjeve reakcije lahko pojasnimo z elektronskimi efekti substituentov, ki usmerijo napad reagenta. Večji kot bo elektronski vpliv substituentov, bolj regioselektivna bo reakcija, zato pogosto srečujemo reakcije med dieni in dienofili pri katerih partnerja vsebujeta dva ali več substituentov.
Pri reakcijah, kjer je substituent na dienu na mestu 2 (poleg seveda prisotnega substituenta na dienofilu), se rezultat običajno razlikuje od tistega, predstavljenega pri 1- substituiranih partnerjih. Pri reakcijah z 2-substituiranimi dieni bi tako lahko dobili produkte z 1,3 oziroma 1,4 razporeditvijo, za razliko od 1,2 ureditve pri 1-substituiranih dienih. Pri reakcijah z 2-substituiranimi dieni je večinoma favoriziran 1,4-produkt, ki je prikazan kot produkt v shemi 11, 1,3-produkt pa nastane kvečjemu kot stranski v manšem deležu (shema 12).
Shema 11. Nastanek 1,4-produkta iz 2-substituiranega diena in dienofila
8
Shema 12. Nastanek 1,3-produkta iz 2-substituiranega diena in dienofila
Stereokemija Diels–Alderjeve reakcije se seveda tesno navezuje na cisoidnost (s-cis) oziroma transoidnost (s-trans) konfiguracije dienskega sistema (shema 13).
Shema 13. Prikaz dveh možnih konfiguracij acikličnega diena na primeru buta-1,3- diena
Da reakcija poteče, mora biti dien v cisoidni konformaciji. Cisoidna konformacija ima sicer višjo energijo kot transoidna konfiguracija zaradi sterične oviranosti, zaradi tega je lahko pri nekaterih dienih težko dosegljiva in taki dieni ne morejo nastopati v Diels–Alderjevih reakcijah. Drugače je za ciklične diene, ki so večinoma zaklenjeni v cisoidno konformacijo in so zato posebej reaktivni v primerjavi z necikličnimi dieni.
Produkti, kjer kot dien nastopa ciklična spojina, bodo načelno vodili do bicikličnih struktur.
Dodaten element stereselektivnosti, ki se pojavi v takih primerih Diels–Alderjevih reakcij, pa so endo in ekso položaji skupin v produktih. Endo položaj v biciklični strukturi je tisti položaj, ki je v notranjosti konkavnega obroča biciklične strukture, ekso pa tista lega, ki je usmerjena navzven (slika 2). Večinoma je favoriziran nastanek produktov, v katerih so substituenti v endo položaju.
9
Slika 2. Prikaz endo in ekso položajev v biciklo[2.2.1]heptanski strukturi
3.1.1.1.3 Woodward–Hoffmannova pravila cikloadicij
Woodward–Hoffmannova pravila so sklop pravil, ki se uporabljajo za razlago poteka cikloadicij ali za predvidevanje nekaterih vidikov stereokemije produktov in aktivacijskih energij pericikličnih reakcij. Za lažje razumevanje teh reakcij se uporablja korelacijske diagrame, ki prikazujejo relativno energijo orbital za posamezne konformacije.
Prekrivanje p orbital lahko poteka na več načinov. Nastali produkti v kemijskih reakcijah so v večini primerov tisti, ki so bolj stabilni in s tem energetsko bolj ugodni. Pri reakcijah cikloadicij se tvorijo nove sigma vezi, ki lahko nastanejo suprafacialno ali antarafacialno (slika 3), kar lahko vodi do različnih stereoizomernih produktov.
Slika 3. Prikaz suprafacialne in antarafacialne tvorbe novih C–C vezi s cikloadicijo
10
Ko v periciklični reakciji tvorba nove vezi poteka na isti strani ravnine π sistema, govorimo o suprafacialni tvorbi, če pa poteka na nasprotnih straneh ravnine π sistema, pa govorimo o anatarafacialni tvorbi. Cikloadicije potečejo suprafacialno, če imajo (4n + 2) π elektronov (tedaj potekajo pod termičnimi pogoji) in antarafacialno, če imajo (4n) π elektronov. V kratkem Woodward–Hoffmannova pravila opisujejo katere cikloadicije bodo lahko potekale pod termičnimi in katere pod fotokemičnimi pogoji, poleg tega pa tudi napovedujejo, pri katerih od teh reakcij bo tvorba novih vezi suprafacialna in pri katerih antarafacialna.
11
4. SINTEZE NARAVNIH SPOJIN
Sinteza naravnih produktov (znana tudi kot totalna sinteza) je od nekdaj bila ena najbolj ambicioznih tematik v organski kemiji. Predstavlja temelje, na katerih se razvijajo novi in zanimivi procesi sinteze naravnih spojin, poleg tega omogoča tudi preizkušanje predhodno razvitih reakcij na realnih primerih. Naravne spojine pogosto predstavljajo težave za sintezo zaradi kompleksne strukture, izjemno zahtevnih reakcijskih pogojev in podobno. Diels–Alderjeva reakcija oziroma cikloadicije na splošno rešujejo številne omenjene probleme, saj z izbiro pravih reaktantov lahko zelo omilimo reakcijske pogoje.
4.1 Taksol
Taksol je pomembna zdravilna učinkovina, ki se uporablja predvsem za zdravljenje raka na dojkah in pljučih. Učinkovina je precej težko dostopna: prva možnost pridobivanja je bila iz skorje debla rastline Taxus brevifolia (vrsta tise), ki pa bi bila kot vir precej neprimerna, saj je tisa zelo počasi rastoče drevo, ki je bilo redko že pred odkritjem zdravilnih potencialov taksola pri kemoterapiji. So pa raziskovalci ugotovili, da lahko do taksola pridejo tudi v le nekaj sinteznih korakih iz iglic te tise, vendar je učinkovina kljub temu precej draga. Iglice so sicer obnovljiv vir in zato se je taka skrajšana sinteza vseeno uveljavila kot industrijski vir taksola. Kljub kompleksnosti taksola pa je bilo za njegovo sintezo razvitih že nekaj postopkov totalne sinteze, kjer se v pomembni vlogi pojavlja cikloadicija.
4.1.1 Sinteza taksola, ki jo je razvil Nicolaou s sodelavci
Kyriacos Costa Nicolaou je ameriški kemik (izvira sicer s Cipra) znan po svojih raziskavah na področju totalnih sintez mnogih naravnih produktov. S svojo ekipo je leta 1994 prišel do odkritja poti totalne sinteze taksola. Sinteza je sestavljena iz več delov, temelji pa na predhodni sintezi obročev A in C ter amidnega repa. Obroča A in C v končnem produktu povezuje obroč B, obroč D pa je vezan na obroč C. Totalna sinteza je v tem primeru zanimiva, saj je prekurzor obroča C 2H-piran-2-onski dien 11 (Shema 14), obroča A pa klasični komponenti: aciklični buta-1,3-dienski sistem in kloroakrilonitril kot dienofil (Shema 15). Pri obeh izvedemo Diels–Alderjevo reakcijo, da sintetiziramo oba obroča.
12
Sinteza obroča C taksola (shema 14) izhaja iz 3-hidroksi-2H-piran-2-ona (11) kot diena in 1-hidroksibut-2-ena 10 z vezanim etoksikarbonilnim substituentom. Oba fragmenta so raziskovalci povezali z borovim mostičkom do spojine 12 ter nato izvedli intramolekularno cikloadicijo s katero je nastal oksabiciklo[2.2.2]oktenski sistem 13, ki so ga z nadaljnjimi reakcijami pretvorili v pripojeno biciklično strukturo 14.
13 Shema 14. Sinteza C obroča taksola
Sinteza obroča A taksola je nekoliko enostavnejša, saj gre za klasično intermolekularno cikloadicijsko reakcijo med trisubstituiranim penta-1,3-dienom in kloroakrilonitrilom (shema 15).
Shema 15. Sinteza obroča A za taksol
14
4.1.1.1 Novejša "one pot" sinteza taksola z 1,3-dipolarno cikloadicijo
V tem primeru so znanstveniki razvili relativno lahek način one pot sinteze taksolove stranske verige (ki se uporablja pri sintezi taksola), s pomočjo 1,3-dipolarne cikloadicije karbonilnih ilidov in iminov, ki je predstavljena v shemi 16. Nastane petčlenski ciklični produkt 18, ki so mu dodali trifluoroocetno kislino (TFA), ki je povzročila odprtje nastale ciklične strukture 18 ter vodila v nastanek končnega produkta reakcije 19 (shema 17), ki je aciklična stranska veriga, uporabna za nadaljnjo sintezo taksola. Vredno je omeniti, da je omenjena stranska veriga lahko podlaga še za sinteze drugih, različnih, vendar taksolu podobnih, spojin, tako da je njena enostavnejša sinteza precej uporabna.
Shema 16. 1,3-dipolarna cikloadicija pri sintezi stranske verige taksola
Shema 17. Tvorba končnega produkta sinteze – taksolne stranske verige
15
4.2 Novejši primeri sinteze naravnih spojin
4.2.1 Sinteza Bolivianina
Bolivianin (slika 4) je terpen, izoliran iz lubja gozdnega drevesa Hedyosmum angustifolium, ki ga najdemo v Južni in Srednji Ameriki ter ponekod v Aziji. Bolivianin je tricikličen insekticid, katerega struktura je precej podobna tudi komercialno dostopnemu in precej bolj razširjenemu insekticidu verbenonu, ki ga lahko iz bolivianina sintetiziramo v 15 reakcijskih stopnjah. Sinteza bolivianina je posebej zanimiva zaradi prisotnosti tako intramolekularnih kot intermolekularnih reakcijskih stopenj. Ključna pretvorba je periciklična kaskadna reakcija, ki se začne s Stillejevim pripajanjem, s pomočjo katerega se tvori spojina 20. V naslednjem koraku pride do intramolekularne Diels–Alderjeve reakcije (skladno s [4 + 2] mehanizmom), kar vodi v preureditev ter nastanek kompleksnega tricikličnega sistema 21 (shema 18). Izkoristek intramolekularne Diels–
Alderjeve reakcije je sicer le 32 %, vendar je selektivnosti, kot posledica rotacijske usmerjenosti orbital pri konrotatorni ciklizaciji, ki nastane zaradi specifične helicitete ciklizirajočega tetraena, precejšnja. Konrotatorna ciklizacija, pomeni, da se molekulski orbitali na koncih π sistemov obračata v nasprotno smer. Reakcija se nadaljuje z dodatkom toluena, kar daje produkt, ki vstopi v sekvenco intramolekularne Diels–
Alderjeve in hetero-Diels–Alderjeve reakcije, pri čemer se s pomočjo nastanka kisikovega šestčlenskega obroča, tvori bolivianin (slika 4) v 52 % izkoristku kot edini diastereomer.
Shema 18. Reakcija intramolekularne cikloadicije pri sintezi bolivianina
16 Slika 4. Molekula bolivianina
4.2.2 Sinteza leporina
Poznanih je več vrst leporina (leporini A, B in C), ki se med seboj rahlo razlikujejo. V tem postopku je opisana selektivna sinteza leporina C. Leporin C je spojina, ki ima podobno kot bolivianin insekticidne lastnosti. Pri sintezi naravnih spojin so v sedanjosti pogosto v uporabi encimski katalizatorji. Poznamo tudi take encime, ki lahko katalizirajo oziroma favorizirajo Diels–Alderjeve in hetero-Diels–Alderjeve reakcije, kar pomeni, da lahko z ustreznimi biokatalizatorji izvajamo pretvorbe, ki vodijo do zaželjenih naravnih spojin.
Sinteza leporina je zapletena kaskadna reakcija, sestavljena iz več pericikličnih stopenj, pri kateri z uporabo Diels–Alderjeve in hetero-Diels–Alderjeve reakcije cikliziramo stranske verige in tudi relativno enostavno sintetiziramo končni produkt. Ključna reakcija (shema 19), ki vodi do produkta, je hetero-Diels–Alderjeva reakcija, pri kateri se v enem koraku iz (E)-22 tvori heterociklična spojina 23, kjer kot heteroatom nastopa kisik v karbonilni skupini, vezani na piperidinsko ciklično osnovo. Pri reakciji, kljub določeni selektivnosti, vendarle nastaja tudi nezaželeni produkt 24 (shema 20), ki pa ga lahko s pomočjo retro-Claisenove premestitve in encima LepI pretvorimo v zaželen produkt 23 (shema 21).
17
Shema 19. Hetero-Diels–Alderjeva reakcija pri sintezi leporina
Shema 20. Diels–Alderjeva reakcija pri sintezi leporina
Shema 21. Retro Claisenova premestitev
18
4.2.3 Sinteza virosaina A
Securinega alkaloidi predstavljajo družino sekundarnih rastlinskih metabolitov, za katere je značilna mostovna tetraciklična struktura, ki vsebuje ,-nenasičene -laktone (laktoni so ciklični estri karboksilnih kislin). Veliko članov družine teh alkaloidov ima močne biološke lastnosti, vse od antimalarijskih pa do antibakterijskih učinkov, zato je ta vrsta alkaloidov zelo privlačna za sintezo. Čeprav jih poznamo že okoli 60 let, sta bila dva, strukturno bolj kompleksna, alkaloida odkrita šele leta 2012, to sta virosain A in B.
Izolirana sta bila iz vejic in listov rastline Flueggea virosa, ki so jo na Kitajskem uporabljali za zdravljenje kožnih bolezni. Sinteza virosaina A poteka s pomočjo [3 + 2] 1,3-dipolarne cikloadicije. 1,3-dipoli lahko reagirajo z alkeni, alkini ali s heteroatomskimi spojinami, ki vsebujejo dvojno ali trojno vez, kot so karbonilne ali nitrilne spojine. Sinteza virosaina A poteče z intramolekularnim odprtjem epoksidnega obroča s kisikovim nukleofilom 25 (shema 22), zatem poteče [3 + 2] cikloadicija med dvema π elektronoma heterocikličnega petčlenskega obroča in tremi π elektroni nitrozo skupine, na tak način, da stabilizirajo nastali dušikov heterociklični obroč 26. Po nekaj dodatnih korakih dobimo produkt virosain A (27) z 9 % izkoristkom.
Shema 22. Sinteza virosaina A
19
4.2.4 Sinteza atlantikona C
Sintezna sekvenca atlantikona C vsebuje vmesno spojino 31, ki je pomemben gradnik vrste različnih biološko aktivnih spojin kot sta paeslerin A in 6 protoiluden. Periciklične reakcije, ki jih uporabljamo za sintezo naravnih snovi, ne potrebujejo vedno nujno termične aktivacije, ampak je včasih potrebna fotokemijska aktivacija. V shemi 23 prikazana cikloadicija (28 → 29) poteče kot [2+2] fotokemijska adicija pri obsevanju s svetlobo z valovno dolžino 350 nm v metanolu kot topilu. Sledita dve disrotatorni elektrociklizaciji, najprej retro 6π in nato še 4π, po katerih dobimo spojino 30 s 60%
izkoristkom. V nekaj nadaljnjih korakih dobljeni spojini 31 in 32 (shema 24) sta osnovi za pripravo mnogih različnih biološko aktivnih snovi. V relativno malem številu korakov, ki vključujejo tudi serijo redoks pretvorb (te so nujne, da prilagodimo oksidacijska stanja na več položajih), lahko tako sintetiziramo vrsto različnih naravnih spojin med njimi tudi atlantikon C.
Shema 23. Cikloadicija in elektrociklizacija pri sintezi atlantikona C
20 Shema 24. Končni koraki sinteze atlantikona C
21
4.3 Značilnosti piranonov
2H-Piran-2-oni so šestčlenski ciklični estri (laktoni) s heterocikličnim sistemom, kjer kot hetero atom nastopa kisik. V obroču sta prisotni dve dvojni vezi, kar pomeni, da so 4 ogljikovi atomi sp2 hibridizirani. Za razliko od 2H-piran-2-onov, pa poznamo tudi 4H-piran- 4-one (ki niso laktoni) (slika 5). Oznaki 2H- oz. 4H- se nanašata na položaj obročnega kisikovega atoma (oz. sp3 hibridiziranega ogljika v osnovnem piranskem skeletu).
Slika 5. Različna regioizomera piranonov
Piranoni imajo precej zanimivo strukturo in se tudi pogosto uporabljajo za sintezo farmakološko aktivnih spojin kot so različni feromoni, naravni pigmenti, inhibitorji HIV proteaz, antitumorske spojine in podobno. Ker je strukturni fragment piranonov prisoten tudi v zgradbi nekaterih naravnih spojin, so lahko piranoni tako reaktanti kot produkti v reakcijah sinteze naravnih spojin. 4H-piran-4-one in 2H-piran-2-one lahko med seboj zlahka ločimo po UV spektrih, kjer za 2H-piran-2-one opazimo dva značilna vrhova pri 216 in 289 nm, medtem ko 4H-piran-2-oni absorbirajo pri drugačnih vrednostih. V IR spektru je prvi karakteristični vrh pri 1730–1704 cm–1 značilen za karboksilno skupino.
Položaj tega vrha pa se lahko spreminja glede na prisotnost ostalih funkcionalnih skupin.
Podobno kot te funkcionalne skupine vplivajo na reaktivnost dienov in dienofilov, vplivajo tudi na moč karbonilne vezi, kar je razvidno iz IR spektra. Ob šibkejši karbonilni vezi se zmanjša tudi valovna dolžina za karakteristični karbonilni vrh, v obratnem primeru pa se poveča.
22
4.3.1 Sinteza piranonskih derivatov s [4+2] cikloadicijo kinona s pentafulveni
Piranoni so zelo pomemben del vrste naravnih spojin. V tej cikloadicijski sintezi se pojavijo v vlogi reaktantov in produktov za tvorbo policikličnega piranonskega derivata, ki je strukturni del vrste bioaktivnih spojin kot so arisugasin, varfarin in piripiropen.
Omenjene naravne spojine služijo kot inhibitorji, varfarin pa kot antikoagulant, ki redči kri in pomaga pri odpravljanju krvnih strdkov. Reakcija poteče s pomočjo pentafulvena, ki služi kot zelo učinkovit in reaktiven dienofil (shema 25). Reakcija je cikloadicija, ki poteka po mehanizmu [4+2]. Reakcija poteče najprej med 4-hidroksikumarinom (33), ki je biciklična spojina, ki se nahaja v številnih rastlinah in je v obliki brezbarvnih kristalov, in formaldehidom (v polimerni obliki kot paraformaldehid) do sistema 34, ki vsebuje eksociklično dvojno vez in je primeren za naslednjo cikloadicijsko stopnjo kot hetero dien.
Ta intermediat 34 nato reagira s 6,6-difenilfulvenom ob refluksu v dioksanu. Produkt 35, ki ob tem nastane, je tudi piranonski derivat, izoliramo pa ga s 85% izkoristkom kot samo en regioizomer. Produkt 35 v IR spektru pokaže močan vrh pri 1701 cm–1, kar nakazuje na manjšo oslabitev karbonilne vezi, je pa v skladu s karakterističnim vrhom za derivate kumarina.
Shema 25. Moderna sinteza piranonskih derivatov
23
4.3.2 Sinteza tisanona
Tisanon je zdravilna učinkovina, ki ima inhibitorske lastnosti proti rhinovirusu. Rhinovirus je najpogostejši virusni povzročitelj okužbe pri ljudeh in je največji vzrok normalnega prehlada. Okužba z rhinovirusom se širi pri temperaturah med 33–35 C, temperaturah, ki jih najdemo v nosu. Znanstveniki so sintezo tisanona (shema 26) začeli s spojino melein (36) in v nekaj korakih s pomočjo cikloadicije prišli do piranonaftokinona 38, ki je v tem primeru pomagal tvoriti triciklični sistem, ki je po strukturi že zelo podoben tisanonovi strukturi. Kot zadnji korak je preostala le še hidroliza, po kateri dobimo produkt sinteze (1R,3S)-tisanon (39).
Shema 26. Poenostavljena reakcijska shema sinteze tisanona
24
4.3.3 Sinteza indolov z uporabo 2H-piran-2-onov
Indoli so strukturno prisotni v veliko pomembnih naravnih produktih in zdravilnih učinkovinah. Indoli imajo biciklično aromatsko strukturo in sicer šestčlenski obroč na katerega je vezan petčlenski heterocikličen obroč, ki vsebuje dušik (pirol). Indoli in spojine z njihovimi skeleti se potencialno lahko uporabljajo za zdravljenje tuberkuloze, malarije, diabetesa, različnih virusov in vrsto drugih bolezni. Omenjeno sinteza indolov (shema 27) poteka s pomočjo 2H-piran-2-onov na katere so znanstveniki vezali različne funkcionalne skupine. V specifičnih pogojih se je nato vršila reakcija cikloadicije eninskega dienofila 41, pri čemer kot intermediate izoliramo aromatske sisteme z vezano metoksivinilno skupino (torej spojino 42) ali pa alternativno pod drugačnimi (visokotlačnimi) pogoji dimetoksi derivate 43. Iz obeh vrst intermediatov lahko z enostavno kislo hidrolizo pod milimi pogoji dobimo kot produkt različne indole 44. Reakcija je posebej prikladna, saj ima vključenih relativno malo korakov.
Shema 27. Priročna sinteza indolov iz 2H-piran-2-onov
25
4.3.4 Sinteza jiadifenolida preko dihidropirana
Jiadifenolid je metabolit ploda kitajske rastline in ima neurotropične lastnosti. Prav tako je ključen intermediat za pripravo veliko terpenov iz družine Illicium. Uporablja se predvsem za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni. Za en gram te spojine bi potrebovali 117 kilogramov suhih listov rastline in 226 kilogramov silikagela, ki bi ga uporabili v HPLC ločbi. V tem procesu dobimo kvečjemu do 1 grama spojine, seveda pa porabimo še mnoge druge materialne vire. Zato izolacija iz naravnega vira ne pride v poštev. V začetku so znanstveniki sintetizirali spojini 46 in 48 (shema 28), ki med seboj sodelujeta v [4 + 2]
cikloadiciji, ki čez nekaj korakov preko vmesne spojine 50 (shema 29) vodi v sintezo končnega produkta reakcije 51 (shema 30).
Shema 28. Sinteza izhodnih spojin pri sintezi jiadifenolida
26
Shema 29. [4 + 2] cikloadicija, ki vodi v nastanek dihidropirana
Shema 30. Nastanek končnega produkta 51
4.4 Pomembni 2H-piran-2-oni v naravi
Narava je polna kompleksnih organskih molekul, med temi najdemo tudi 2H-piran-2- onske derivate. Prvi pomembni predstavniki so bufadienolidi, ki so rastlinskega izvora.
Pogosto se uporabljajo za zdravljenje raznih infekcij in pri težavah s centralnim živčnim sistemom. Rastline z največjimi vsebnostjmi bufadienolidov so iz družin Crassulaceae in Hyacinthaceae, prisotni pa so še v mnogo drugih. Že majhne količine teh snovi so usodne za male živali, saj povzročajo zastoj srca. Poleg zdravilnih učinkov imajo še insekticidne lastnosti. Znanstveniki so uspeli izolirati dva bufadienolida; briofilin A in briofilin C (slika 6), ki sta zelo dobra insekticida.
27 Slika 6. Insekticida briofilin A in C
Bufadienolidov ne najdemo samo v rastlinah, temveč tudi v živalih. Dobimo jih iz zelo različnih vrst živali kot so npr.; krastače, kače in kresnice. Dober primer je 5 različnih vrst bufadienolidov, ki so jih znanstveniki izolirali iz žab rodu Bufo, za katere so ugotovili, da imajo inhibitorske lastnosti na rast rakavih celic v telesu, zdravijo lahko tudi odpovedi srca.
Poleg bufadienolidov so pomembni tudi 4-hidroksipiran-2-oni, saj imajo mnogi odlične inhibitorske in antibakterijske lastnosti. Najdemo jih tako v rastlinah kot živalih, iz katerih so znanstveniki uspeli izolirati (+)-pektinaton (slika 7), ki ima antibakterijske in citotoksične lastnosti in je eden novejših zelo obetavnih antibiotikov.
Slika 7. (+)-pektinaton
28
5. Zaključek
Sinteza različnih naravnih produktov, ki jih želimo pridobiti na ugodne načine, je ena od najbolj zanimivih neznank v današnji sodobni kemiji. S konstantnim razvijanjem in ugotovitvami znanstvenikov odkrivamo nove ugodne poti za sintezo ali pa nadgrajujemo že ugotovljene. V okviru mojega diplomskega dela sem hotel predvsem predstaviti nekatere od teh poti sinteze in osvetliti njihove najzanimivejše korake. Posebej sem na začetku pod drobnogled vzel spojino taksol in prikazal, kako so znanstveniki skozi leta poenostavili njegovo sintezo. Poleg nekaj modernih sintez sem se dotaknil tudi sintez z 2H-piran-2-oni in njihovimi derivati, katerih skeleti se pojavljajo v velikem številu v naravnih spojinah. Povezovalna lastnost med produkti sintez je njihova pomembnost kot zdravilne učinkovine. Mnogi produkti delujejo kot različni inhibitorji, koagulanti, njihova aktivnost pa sega vse do antibakterijskih učinkov.
S tem diplomskim delom sem dobil kratek vpogled v sintezo naravnih produktov in njihovo pomembnost za zdravljenje. Diplomsko delo vključuje bolj obsežno teoretično podlago in ne vključuje eksperimentalnega dela, zaradi nekaterih omejitev glede COVID-19.
29
30
6. Literatura
[1] I. Fleming: Pericyclic reactions. Oxford University Press: New York, 1999.
[2] F. Fringuelli, A. Taticchi: The Diels-Alder Reaction: Selected Practical Methods.
Wiley: Chichester, 2002.
[3] Y. Jiang, R. E. McNamee, P. J. Smith, A. Sozanschi, Z. Tong, E. A. Anderson:
Advances in polycyclization cascades in natural product synthesis. Chem. Soc. Rev.
2021, 50, 58–71.
[4] V. Nair, C. N. Jayan, K. V. Radhakrishnan, G. Anilkumar, N. P. Rath: [4+2]
cycloaddition reactions of coumarin quinone methide with pentafulvenes: facile synthesis of novel polycyclic pyran derivatives. Tetrahedron 2001, 57, 5807–5813.
[5] A. Glöckle, T. A. M. Gulder: A Pericyclic Reaction Cascade in Leporin Biosynthesis.
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2018, 11, 2754–2756.
[6] O. Yahiaoui, A. Almass, T. Fallon: Total synthesis of endiandric acid J and beilcyclone A from cyclooctatetraene. Chem. Sci. 2020, 11, 9421–9425.
[7] R. Ardkhean, D. F. J. Caputo, S. M. Morrow, H. Shi, Y. Xiong, E. A. Anderson:
Cascade polycyclizations in natural product synthesis. Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 1557–1569.
[8] A. Goel, V. Ram: Natural and synthetic 2H-pyran-2-ones and their versatility in organic synthesis. Tetrahedron 2009, 65, 7865–7913.
[9] K. C. Nicolaou, S. A. Snyder, T. Montagnon, G. Vassilikogiannakis: The Diels-Alder Reaction in Action. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2002, 41, 1668–1698.
31
[10] K. Kranjc, M. Kočevar: An expedient route to indoles via a cycloaddition/cyclization sequence from (Z)-1-methoxybut-1-en-3-yne and 2H-pyran-2-ones. Tetrahedron 2008, 64, 45–52.
[11] J. Sheng, H. Chang, Y. Qian, M. Ma, W. Hu: A convenient one-pot approach to Paclitaxel (Taxol) side chain via 1,3-dipolar cycloaddition of carbonyl ylides and N- benzoylbenzyl imines. Tetrahedron 2018, 59, 2141–2144.
[12] A. I. Almansour, R. S. Kumar, N. Arumugam, D. Sriram: A solvent free, four- component synthesis and 1,3-dipolar cycloaddition of 4(H)-pyrans with nitrile oxides:
Synthesis and discovery of antimycobacterial activity of enantiomerically pure 1,2,4- oxadiazoles. Eur. J. Med. Chem. 2012, 53, 416–423.
[13] Paclitaxel Total Synthesis. Wikipedia, the free encylopedia.
https://en.wikipedia.org/wiki/Paclitaxel_total_synthesis (pridobljeno 07.06.2021).
[14] J. Ashenhurst: Regiochemistry In The Diels-Alder Reaction.
https://www.masterorganicchemistry.com/2018/11/05/regiochemistry-in-the-diels-alder- reaction/ (pridobljeno 06.06.2021).
[15] J. D. Roberts, M. C. Caserio: Pericyclic Reactions.
https://chem.libretexts.org/@go/page/22320 (pridobljeno 06.06.2021).
[16] H. H. Lu, M. Martinez, R. Shenvi: An eight-step gram-scale synthesis of (−)- jiadifenolide. Nature Chem. 2015, 7, 604–607.
[17] C. D. Donner, M. Gill, L. M. Tewierik: Synthesis of Pyran and Pyranone Natural Products. Molecules 2004, 9, 498–512.
[18] Woodward-Hoffmann rules. Wikipedia, the free encylopedia.
En.wikipedia.org/wiki/Woodward-Hoffmann_rules (pridobljeno 15.03.2021).
[19] S. Kobayashi, K. A. Jørgensen: Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis.
Wiley-VCH: Weinheim, 2001.
32
[20] K. C. Nicolaou, D. J. Edmonds, P. G. Bulger: Cascade Reactions in Total Synthesis. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45, 7134–7186.
