UNIVERZA V LJUBLJANI
PEDAGOŠKA FAKULTETA
Logopedija in surdopedagogika
Ula Dremel
GOVORNO JEZIKOVNE SPOSOBNOSTI DEKLICE S SOTOS SINDROMOM
Magistrsko delo
Ljubljana, 2020
UNIVERZA V LJUBLJANI PEDAGOŠKA FAKULTETA
Logopedija in surdopedagogika
Ula Dremel
GOVORNO JEZIKOVNE SPOSOBNOSTI DEKLICE S SOTOS SINDROMOM SPEECH AND LANGUAGE ABILITIES OF THE GIRL WITH THE SOTOS
SYNDROME
Magistrsko delo
Mentorica: dr. Damjana Kogovšek, doc.
Somentorica: asist. dr. Jerneja Novšak Brce
Ljubljana, 2020
ZAHVALA
Hvala mentorici dr. Damjani Kogovšek in somentorici dr. Jerneji Novšak Brce za vse strokovne nasvete in usmeritve pri pisanju magistrskega dela.
Hvala deklici in njeni družini za sodelovanje v raziskavi.
Hvala sošolkam za čudovita študentska leta.
Hvala družini in bližnjim, ki so mi tekom študija stali ob strani, me vzpodbujali in verjeli vame.
POVZETEK
Sotosov sindrom je genetska motnja, ki je posledica delecije ali mutacije gena NSD1 na 35. kromosomu. Deduje se avtosomno dominantno, lahko pa se mutacija pojavi na novo. Otrok s Sotosovim sindromom ima značilne obrazne poteze, prekomerno rast, kasneje pa se pojavijo tudi učne težave (Tatton-Brown in Rahman, 2007).
Ker je Sotosov sindrom redka genetska motnja, je o sindromu na voljo malo informacij.
V teoretičnem delu zato podrobno predstavljamo Sotosov sindrom in pot do postavitve diagnoze ter specifične in splošne fenotipske značilnosti sindroma. Sotosov sindrom uvrščamo v skupino sindromov prekomerne rasti, ki so si med seboj zelo podobni. Za napoved poteka in kakovosti otrokovega življenja ter s tem za opredelitev potrebne pomoči je ključno natančno diferencialno diagnosticiranje.
V magistrskem delu se podrobneje osredotočamo na govor in jezik oseb s Sotosovim sindromom.
V empiričnem delu predstavljamo 6,5 leta staro deklico s Sotosovim sindromom, ki obiskuje program za predšolske otroke s prilagojenim programom in dodatno strokovno pomočjo. Pri ocenjevanju deklice in opisu njenega delovanja smo uporabili različne instrumente. Opravili smo intervju z dekličinimi starši in jih povprašali o razvoju, funkcioniranju in komunikaciji doma ter o sociopragmatičnih sposobnostih. Na osnovi podatkov smo oblikovali govorno-jezikovni profil predšolskega otroka s Sotosovim sindromom pred vstopom v šolo.
Izsledki razpoložljivih tujih raziskav o posameznikih s Sotosovim sindromom kažejo na večji ali manjši zaostanek v govorno-jezikovnem razvoju. Z največ težavami se osebe s Sotosovim sindromom srečujejo na področjih ekspresivnega jezika in sociopragmatike, sicer pa njihove jezikovne sposobnosti sovpadajo z intelektualnim funkcioniranjem. Ugotovitve smo potrdili tudi v naši raziskavi. Deklica ima težave predvsem z artikulacijo, ekspresivnim jezikom, priklicom besed, sociopragmatiko, abstraktnim mišljenjem in sposobnostjo reševanja problemov. Kljub temu dobro razume in izraža čustva ter je senzibilna in empatična. Težave, s katerimi se srečuje, so posledica Sotosovega sindroma in obrojstvene asfiksije. Zaključujemo, da imajo osebe s Sotosovim sindromom težave na govorno-jezikovnem področju in na področju
sociopragmatike, izraženost njihovih težav pa je odvisna tudi od pridruženih težav oziroma zapletov.
KLJUČNE BESEDE:
Sotosov sindrom, govor, jezik, sociopragmatika, komunikacija.
ABSTRACT
Sotos syndrome is a genetic disorder caused by the deletion or mutation of the NSD1 gene on the 35th chromosome. It is inherited in an autosomal dominant manner or as a de nuovo pathogenic variant. Children with Sotos syndrome have characteristic facial features, experience excessive physical growth before and after birth, and later learning difficulties (Tatton-Brown and Rahman, 2007).
Since the Sotos syndrome is a very rare genetic disorder, only little information about the syndrome is available. In the theoretical part, we therefore set out in detail the Sotos syndrome and the route to diagnosis, as well as the specific and general phenotypic characteristics of the syndrome. Sotos syndrome can be classified into a group of syndromes of excessive growth, which share similar characteristics. An accurate differential diagnosis is crucial for predicting the course and the quality of a child's life and thus identify the help needed.
In the master's thesis we focus more closely on the speech and language of people with Sotos syndrome.
In the empirical part, we present a 6.5-year-old girl with Sotos syndrome who attends an adapted pre-school programme with additional professional assistance. In evaluating the girl and describing her performance we used different instruments. We have conducted an interview with the girls' parents and have inquired about the girl's development, handling daily life situations and communication at home, and her socio- pragmatic abilities. Based on the data, we have formed a speech-and-language profile of a pre-school child with Sotos's syndrome before entering school.
The findings of available foreign research on individuals with Sotos syndrome indicate a lager or a minor lag in the speech and language development. People with Sotos Syndrome face most difficulties in the areas of expressive language and socio- pragmatic abilities, otherwise their language abilities coincide with their intellectual functioning. These findings were also confirmed in our research. The girl experiences problems mainly with articulation, expressive language, word retrieval, in the field of socio-pragmatics, abstract thinking and with the problem-solving ability. Nevertheless,
she understands and expresses emotions well, is sensitive and empathetic. The difficulties she encounters are caused by Sotos syndrome and perinatal asphyxia. We conclude that people with Sotos syndrome have language problems, experience difficulties in the field of socio-pragmatics and that the severity of their problems is also dependent on their associated problems or complications.
KEY WORDS:
Sotos syndrome, speech, language, socio-pragmatics, communication.
KAZALO VSEBINE
1. UVOD ... 1
1.1 SOTOSOV SINDROM ... 1
1.1.1 ZAČETKI ODKRIVANJA ... 4
1.1.2 POGOSTOST ... 5
1.1.3 DEDOVANJE ... 5
1.1.4 GENOTIPSKE ZNAČILNOSTI ... 6
1.1.5 FENOTIPSKE ZNAČILNOSTI ... 8
1.1.6 DIAGNOSTICIRANJE IN ZGODNJE ODKRIVANJE SOTOSOVEGA SINDROMA ..11
1.1.7 ZNAČILNOSTI OSEB S SOTOSOVIM SINDROMOM V RAZLIČNIH STAROSTNIH OBDOBJIH ...20
1.2 GOVORNO-JEZIKOVNE SPOSOBNOSTI PRI SOTOSOVEM SINDROMU ...27
2. PROBLEMI IN CILJI RAZISKOVANJA ...32
3. METODOLOGIJA ...33
3.1 VZOREC ...33
3.2 POSTOPKI ZBIRANJA PODATKOV ...36
3.3 INSTRUMENTARIJ ...36
3.3.1 LOGOPEDSKI PREGLED OROFACIALNEGA PODROČJA ...36
3.3.2 TEST OROMOTORIKE IN CILJNEGA GIBANJA JEZIKA ...37
3.3.3 POVPREČNA DOLŽINA POVEDI ...37
3.3.4 JEZIKOVNA ANALIZA SPONTANEGA GOVORA ...37
3.3.5 PRIKLIC BESED PO RAZLIČNIH KATEGORIJAH ...37
3.3.6 ACTION PICTURE TEST ...38
3.3.7 PRESKUS FONOLOŠKEGA ZAVEDANJA ...38
3.3.8 LESTVICA RAZUMLJIVOSTI GOVORA V VSAKDANJEM ŽIVLJENJU (ICS): ...38
3.3.9 VPRAŠALNIK ZA OBLIKOVANJE PROFILA 5–7 LET STAREGA OTROKA PRED VSTOPOM V OSNOVNO ŠOLO OZ. OB VSTOPU ...38
3.4 POSTOPKI OBDELAVE PODATKOV ...39
4. REZULTATI IN INTERPRETACIJA ...40
4.1 SOCIOPRAGMATIČNE SPOSOBNOSTI ...40
4.2 SKUPNI REZULTAT OZ. PREGLED OCENE GOVORNO-JEZIKOVNIH SPOSOBNOSTI ...40
4.2.1 LOGOPEDSKI PREGLED OROFACIALNEGA PODROČJA ...40
4.2.2 MOTORIKA GOVORIL ...42
4.2.3 PRIKLIC BESED ...43
4.2.4 ACTION PICTURE TEST ...45
4.2.5 POVPREČNA DOLŽINA POVEDI ...46
4.2.6 JEZIKOVNA ANALIZA SPONTANEGA GOVORA ...48
4.2.7 FONOLOŠKO ZAVEDANJE IN ARTIKULACIJA ...55
4.2.8 LESTVICA RAZUMLJIVOSTI GOVORA V VSAKDANJEM ŽIVLJENJU...61
4.2.9 VPRAŠALNIK PRED VSTOPOM V OSNOVNO ŠOLO IN OB VSTOPU ...62
4.3 ODGOVORI NA RAZISKOVALNA VPRAŠANJA ...68
4.3.1 RV 1: Kakšno je orofacialno področje deklice s Sotosovim sindromom? ...68
4.3.2 RV 2: Kakšna je motorika orofacialnega področja deklice s Sotosovim sindromom?68 4.3.3 RV 3: Kakšne so govorne sposobnosti deklice s Sotosovim sindromom? ...68
4.3.4 RV 4: Kakšen so jezikovne sposobnosti deklice s Sotosovim sindromom? ...69
4.3.5 RV 5: Kakšen profil pred vstopom v šolo kaže deklica s Sotosovim sindromom oz. kakšne so njene predopismenjevalne veščine? ...69
5. SKLEP ...71
6. VIRI IN LITERATURA ...74
KAZALO TABEL
TABELA 1:FENOTIPSKE ZNAČILNOSTI OSEB S SOTOSOVIM SINDROMOM. ... 8TABELA 2:FENOTIPSKE ZNAČILNOSTI PRI MUTACIJI GENA NSD1 IN DELECIJI GENA NSD1. ... 11
TABELA 3:MERE NOVOROJENČKOV S SOTOSOVIM SINDROMOM IN POVPREČNIH NOVOROJENČKOV. ... 21
TABELA 6:IZSLEDKI RAZISKAV O GOVORNO-JEZIKOVNIH TEŽAVAH OSEB S SOTOSOVIM SINDROMOM. ... 27
TABELA 7:GOVORNO-JEZIKOVNE TEŽAVE OSEB S SOTOSOVIM SINDROMOM. ... 30
TABELA 9:REZULTATI TESTA MOTORIKE GOVORIL (1– OPRAVI,0– NE OPRAVI). ... 42
TABELA 10:REZULTATI TESTA PRIKLICA BESED. ... 44
TABELA 11:REZULTATI TESTA »ACTION PICTURE TEST«. ... 45
TABELA 12:DEKLIČINO PRIPOVEDOVANJE ZGODBE. ... 46
TABELA 13:DEKLIČINE IZJAVE PRI PROSTI IGRI. ... 47
TABELA 14:JEZIKOVNA PRODUKTIVNOST DEKLICE PRI PRIPOVEDOVANJU ZGODBE. ... 48
TABELA 15:JEZIKOVNA PRODUKTIVNOST DEKLICE PRI PROSTI IGRI. ... 50
TABELA 16:GOVORNA REALIZACIJA IN KOMENTAR NA PREIZKUSU FONOLOŠKEGA ZAVEDANJA. .... 56
TABELA 17:REZULTATI VPRAŠALNIKA RAZUMLJIVOSTI GOVORA V VSAKDANJEM ŽIVLJENJU. ... 61
TABELA 18:REZULTATI VPRAŠALNIKA ZA OBLIKOVANJE PROFILA OD 5 DO 7 LET STAREGA OTROKA PRED VSTOPOM OZ. OB VSTOPU V ŠOLO – DEL A. ... 62
TABELA 19:REZULTATI DODATNIH PODROČIJ NA VPRAŠALNIKU ZA OBLIKOVANJE PROFILA OD 5 DO 7 STAREGA OTROKA PRED VSTOPOM OZ. OB VSTOPU V ŠOLO. ... 64
TABELA 20:REZULTATI VPRAŠALNIKA ZA OBLIKOVANJE PROFILA OD 5 DO 7 LET STAREGA OTROKA PRED VSTOPOM OZ. OB VSTOPU V ŠOLO – DEL B. ... 65
KAZALO SLIK
SLIKA 1:RODOVNIK TREH DRUŽIN S SOTOSOVIM SINDROMOM ... 6
SLIKA 2:LOKACIJA GENA NSD1 ... 7
SLIKA 3:MAMA IN OTROKA, NOSILCI MUTACIJE GENA NSD1, Z DOKAZANIM SS IN RAZLIČNO FENOTIPSKO IZRAŽENOSTJO SS ...10
SLIKA 4: ZNAČILNE OBRAZNE POTEZE PRI OSEBAH S SOTOSOVIM SINDROMOM Z DELECIJO GENA NSD1 IN MUTACIJO GENA NSD1 ...11
SLIKA 5:BECKWITH-WIEDEMANNOV SINDROM ...13
SLIKA 6:OBRAZNE ZNAČILNOSTI OSEB Z WEAVERJEVIM SINDROMOM IN MUTACIJO GENA NSD1 ...13
SLIKA 7: DIAGNOSTIČNI ALGORITEM ZA UGOTAVLJANJE SOTOSOVEGA SINDROMA ...20
SLIKA 8: ALGORITEM ZA ZAČETNO OCENO IN VODENJE OSEBE S SOTOSOVIM SINDROMOM ...20
SLIKA 9: BOLNIK S SOTOSOVIM SINDROMOM PRI STAROSTI 1 MESEC,18 MESECEV IN 7 LET ...23
SLIKA 10: BOLNIK S SOTOSOVIM SINDROMOM OD OTROŠTVA DO ODRASLOSTI ...26
SLIKA 11: OTROCI S SOTOSOVIM SINDROMOM V STAROSTI 1–6 LET ...18
SLIKA 12: MLADOSTNIKIIN ODRASLI S SOTOSOVIM SINDROMOM ...19
SLIKA 13:ŠTEVILO PRIKLICANIH BESED V 30 SEKUNDAH PO PODROČJIH ...44
SLIKA 14: STRUKTURA POVEDI V DEKLIČINEM SPONTANEM GOVORU GLEDE NA POVEDNO OBLIKO .54 SLIKA 15:PRIMERJAVAPOGOSTOSTI POLNOPOMENSKIH IN NEPOLNOPOMENSKIH BESED V DEKLIČINEM PRIPOVEDOVANJU ZGODBE IN PRI SPONTANEM GOVORU. ...54
SLIKA 16: STRUKTURA POLNOPOMENSKIH BESED V SPONTANEM GOVORU DEKLICE S SOTOSOVIM SINDROMOM...55
SLIKA 17: STRUKTURA NEPOLNOPOMENSKIH BESED V SPONTANEM GOVORU DEKLICE S SOTOSOVIM SINDROMOM...55
SLIKA 18: STRUKTURA IZGOVORJENIH BESED GLEDE NA PRAVILNOST IZREKE NA TESTU FONOLOŠKEGA ZAVEDANJA ...59
SLIKA 19: STRUKTURA FONOLOŠKIH PROCESOV GLEDE NA REZULTATE PREIZKUSA FONOLOŠKEGA ZAVEDANJA ...59
SLIKA 20: VRSTE ARTIKULACIJSKIH NAPAK GLEDE NA POGOSTOST POJAVLJANJA NA PREIZKUSU FONOLOŠKEGA ZAVEDANJA ...60
SLIKA 21:PRIMERJAVA REZULTATOV PRI DEKLICI S SOTOSOVIM SINDROMOM IN OTROKU BREZ RAZVOJNIH TEŽAV – DEL A ...64
SLIKA 22:PRIMERJAVA REZULTATOV PRI DEKLICI S SOTOSOVIM SINDROMOM IN OTROKU BREZ RAZVOJNIH TEŽAV – DEL B ...67
1
1. UVOD
1.1 SOTOSOV SINDROM
Sotosov sindrom je redka genetska motnja, pri kateri pride do mutacije ali delecije gena NSD1 (angl. Nuclear Receptor Binding SET Domain Protein 1) na kromosomu 5, poziciji 35.3 (Genetics Home Reference 2018).
Osnovne značilnosti Sotosovega sindroma (v nadaljevanju uporabljamo kratico SS) so:
- značilne obrazne poteze: široko in izbočeno čelo, redki lasje na frontotemporalnem predelu, poševni, navzdol usmerjeni zunanji očesni koti, rdečica na licih, dolg in ozek obraz, dolga brada (Tatton-Brown, 2005) in velika ušesa (Nagai idr., 2003);
- prekomerna rast: višina in/ali obseg glave, ki sta za dva standardna odklona večja od povprečnih vrednosti;
- učne težave: zaostanek v zgodnjem razvoju, lažje do težje motnje v duševnem razvoju (Tatton-Brown, 2005, Tatton-Brown, Cole in Rahman, 2015).
Značilne obrazne poteze, učne težave in prekomerna rast so prisotne pri več kot 90 % oseb s SS (Tatton-Brown in Rahman, 2007).
Druge glavne značilnosti SS so visoko in ozko nebo, velike dlani in stopala, povečana kostna starost od rojstva do zgodnjega otroštva (Nagai idr., 2003). Srčne anomalije, nenormalnosti, ugotovljene z magnetnoresonančnim slikanjem ali računalniško tomografijo lobanje, šibki sklepi, preeklampsija pri materi, zlatenica ob rojstvu, hipotonija ob rojstvu, ledvične nepravilnosti, skolioza in vročinski krči ter vedenjske težave (Tatton-Brown idr., 2015).
Nepravilnosti v genu NSD1 povzročajo tudi k razvoj nedednih nevroblastomov in gliomov (Berdasco, 2009). Nevroblastom je maligna otroška bolezen, ki največkrat prizadene nadledvično žlezo, medtem ko je gliom značilna novotvorba predvsem po rojstvu in jo največkrat ugotavljamo na predelu trtice (Anderson, Buehler in Schaefer, 2005). Osebe s SS se po mnenju nekaterih avtorjev srečujejo z večjo verjetnostjo rakavih bolezni (Berdasco, 2009 in Nagai idr., 2003), ki po ocenah znaša 3,8 %
2
oziroma 3,9 % (Gorlin v Nagai idr., 2003), medtem ko nekateri avtorji menijo, da je tveganje tumorjev pri osebah s SS nižje od 1 %, kolikor znaša tudi pri otrocih, ki nimajo razvojnih težav (Anderson idr., 2005; Tatton-Brown idr. 2015). Približno četrtina (25
%) oseb s SS ima težave z vročinskimi krči, absencami, tonično-kloničnimi krči, miokloničnimi krči in kompleksnimi epileptičnimi napadi (Tatton-Brown idr., 2015).
Pri osebah s SS je kostna starost odvisna od telesne višine in ne od njihove dejanske starosti. To pomeni, da otroci sicer zrastejo prej kot pričakovano, a v odraslosti niso pretirano veliki. Pri četrtini otrok ugotavljamo povsem normalno kostno starost ne glede na telesno višino. Ker prsti in dlančne kosti rastejo hitreje kot kosti zapestja (Anderson idr., 2005), imajo bolniki lahko velike dlani (Nagai idr., 2003). Prekomerno rast kosti ugotavljamo predvsem v prvih letih življenja (de Boer, 2004) in se ob vstopu v šolo ustavi (Anderson idr., 2005).
Osebe s SS imajo zmanjšan mišični tonus in lahko tudi manjšo mišično maso, a so mišice glede na izgled in oživčenje povsem normalne. Tudi mišična distrofija pri osebah s SS ni običajen pojav. Zaradi hipotonije se pri številih otrocih s SS kažejo odstopanja v razvoju grobe motorike, zaostajajo pa tudi v razvoju nadzora nad glavo, kotaljenju, sedenju, stoji in hoji (Anderson idr., 2005). Hipotonija otežuje tudi razvoj fine motorike (Veitch in Lane, 2017). Slab mišični tonus neugodno vpliva tudi na celovitost kosti in sklepov, zato lahko do izpaha kolkov in spodvitih stopal pride že v maternici in jih moramo takoj po rojstvu popraviti. Otroke s SS moramo naučiti pravilnega načina hoje, saj hodijo s stopali zelo narazen ter koleni in gležnji, obrnjenimi navznoter.
Pogosto imajo tudi ploska stopala, včasih skoliozo (nepravilno ukrivljenost hrbtenice) (Anderson idr., 2005).
Znižan mišični tonus, visoko nebo, mehka sklenina in dihanje skozi usta lahko povzročijo »tesno stanje« zobovja z večjo nagnjenostjo k zobni gnilobi in poškodbam.
Lahko imajo večjo spodnjo čeljust (Anderson idr., 2005). Hipotonija ali razvojni zaostanek sta pogost vzrok težav s hranjenjem v prvem letu življenja (de Boer, 2004).
Osebe s SS imajo lahko tudi oftalmološke težave, ki se odražajo predvsem v škiljenju (strabizem) in t. i. lenem očesu (ambliopija). Opredeliti moramo, ali so stanja posledica slabšega vida ali mišične šibkosti (Anderson idr., 2005).
Pri osebah s SS se v nekaterih primerih, a redko, zaradi pogostih vnetij ušes pojavi začasna naglušnost (Anderson idr., 2005). Imajo zelo ozke ušesne kanale in ozko
3
evstahijevo cev (Veitch in Lane, 2017). Po ušesnem vnetju tekočina iz ušesa odteče šele po več tednih, pogosta vnetja pa včasih zahtevajo celo vstavitev timpanalnih cevk, ki omogočajo dreniranje odvečne tekočine in vstop zraka v uho, s čimer spodbujajo zdravljenje (Anderson idr., 2005).
Na testih razvoja, kognitivnih sposobnosti in prilagajanja otroci s SS dosegajo podpovprečne rezultate (Anderson idr., 2005). Večina ima lažjo motnjo v duševnem razvoju z vrednostjo inteligenčnega količnika (IQ) 50–69 ali mejno vrednostjo (70–84).
Nekateri dosegajo normalno vrednost IQ (90–109), nekateri pa imajo težke motnje v duševnem razvoju. Verbalni IQ je značilno boljši od neverbalnega IQ (Lane, Milne in Freeth, 2016, Lane, Milne in Freeth, 2019). V splošnem so v primerjavi z osebami s podobnim razvojnim zaostankom boljši na področju kognitivnih kompetenc (tj. branje, pisanje, receptivni jezik in ekspresivni jezik) ter na področju praktičnih in socialnih kompetenc (Sarimski, 2003). Pri tem se moramo zavedati, da rezultati testiranja zaradi zaostanka v razvoju govora in motorike nikakor niso zanesljiv kazalnik njihovega pravega potenciala. V odraslosti naj bi sicer dosegli »normalno« inteligentnost, a težave zaradi učnih primanjkljajev in prilagoditvenih sposobnosti pri njih kljub vsemu vztrajajo (Anderson idr., 2005). Njihova »močna« področja so verbalne sposobnosti in vizualno-prostorski spomin, »šibka« pa neverbalno razumevanje in številske predstave (Lane idr., 2019). V longitudinalni raziskavi so ugotovili, da se intelektualne sposobnosti z leti izboljšajo (Lane, 2016), pri čemer naj bi imele ženske s SS boljše kognitivne sposobnosti kot moški (Lane idr., 2019), a verjetno ne bodo nikoli imeli enakih kognitivnih sposobnosti in sposobnosti reševanja problemov kot vrstniki brez razvojnih težav (Anderson idr., 2005).
Pri osebah s SS prepoznavamo različne vedenjske vzorce. Pogosto srečamo motnjo pozornosti in hiperaktivnosti (angl. Attention Deficit Hyperactivity Disorder) z zmanjšanim nadzorom nad impulzi, odkrenljivostjo in težavami pri osredotočanju na zastavljene naloge. Prisotne so tudi motnje spanja, izpadi, razdražljivost, neprimeren govor in zaprtost vase (introvertiranost) (Anderson idr., 2005). V raziskavi je Sheth s sodelavci pri kar 42,1–43,2 % oseb s SS ugotovil tudi samopoškodovanje, telesno agresijo in vedenjske stereotipije, ki jih je bistveno več kot pri osebah s primerljivimi intelektualnimi sposobnostmi (Downov sindrom), pogosti pa tudi impulzivnost in prekomerna aktivnost (Sheth idr., 2015). Kljub vsemu sistematične raziskave, v kateri bi potrdili neposredno povezavo med ADHD in SS, še ni (Lane idr., 2016; Tatton-Brown
4
idr., 2015). Upoštevati moramo, da so bile omenjene raziskave opravljene le pri otrocih, zato rezultatov nikakor ne moremo posplošiti za odrasle (Lane idr., 2016). Nedvomno pa se anksioznost pojavi v vsaj enem življenjskem obdobju in se kaže s fobijami (pred glasnimi zvoki, nekaterimi predmeti ali situacijami), obsesijami, kompulzivnostjo in rituali (Anderson idr., 2005). Prisotnost anksioznosti pri osebah SS potrjujejo tudi v raziskavah (Sarimski, 2003; Lane idr., 2016), pogosto v povezavi s socialno nezrelostjo. Otroci imajo težave predvsem pri prepoznavanju socialnih znakov in navezovanju stikov z vrstniki (Tatton-Brown idr., 2015).
Pri vedenju nekaterih oseb s SS lahko opazimo precej znakov motenj avtističnega spektra, a ne izpolnjujejo vseh kriterijev za diagnosticiranje le-te (Anderson idr., 2005).
V raziskavi so Sheth in sod. (2015) ugotovili, da imajo osebe s SS večjo nagnjenost k izvajanju rutinskih dejavnosti, ponavljanju istih vprašanj ter uporabi najrazličnejših fraz in petju kot osebe s primerljivimi intelektualnimi sposobnostmi. Stereotipno vedenje je pri osebah z motnjo avtističnega spektra sicer pogostejše kot pri osebah s SS. Na področjih komunikacije in socialne interakcije med osebami s SS in osebami z motnjo avtističnega spektra ni razlik. Tudi okoljski vplivi so pri osebah s SS bolj pogosti kot pri osebah z motnjo avtističnega spektra (prav tam, 2015). Večkrat ugotavljajo depresivnost, medtem ko so resne duševne težave razmeroma redke; lahko pa so vedenjske težave posledica razvojnih in socialnih težav (Anderson idr., 2005).
Jezikovne sposobnosti so tesno povezane z intelektualnim funkcioniranjem. Izsledki raziskav kažejo, da se osebe s SS srečujejo z različnimi govorno-jezikovnimi zaostanki in imajo pri ekspresivnem jeziku bistveno več težav kot pri receptivnem (Lane idr., 2016). Za podporo pri razvoju jezika in usvajanju komunikacijskih veščin zato priporočajo logopedsko obravnavo (Lane in Freeth, 2018).
1.1.1 ZAČETKI ODKRIVANJA
SS je leta 1964 prvi natančno opisal špansko-ameriški pediater Juan Sotos (Tatton- Brown in Rahman, 2007), čeprav so o prvem primeru sindroma poročali že leta 1931 (Baujat in Cormier-Daire, 2007). Opisali so primer petih nesorodnih oseb, pri katerih so ugotavljali izjemno hitro rast, zvišano kostno starost, veliko glavo, grobe obrazne poteze in razvojni zaostanek. Po potrditvi, da motnje niso hormonskega izvora, so zaključili, da je vzorec rasti genetske narave (Novak, 2006). Stanje so najprej poimenovali cerebralni gigantizem, medtem ko danes govorimo o SS (Veitch in Lane,
5
2017). Prva priznana diagnostična merila za opredelitev SS sta na osnovi sistematičnega opazovanja 41 primerov leta 1994 opredelila Cole in Hughes (Tatton- Brown in Rahman, 2007) in obsegajo prekomerno rast z visoko kostno starostjo, povečano lobanjo, značilnimi obraznimi potezami in učnimi težavami. To merilo so uporabljali do leta 2002, ko so ugotovili, da je SS posledica mutacije gena NSD1 oz.
njegove delecije. Leta 2005 so potrdili, da so pri kar 90 % primerov SS prisotni prekomerna rast, dismorfija in učne težave ter širok spekter spremljajočih značilnosti, kot so povečana lobanja, povečana kostna starost, zlatenica in hipotonija pri dojenčku, vročinski krči, skolioza, srčne težave ter anomalije spolovil in sečil (Baujat in Cormier- Daire, 2007).
Zaradi strahu, da se bo hitra rast odrazila v gigantizmu, so v preteklosti osebam s SS svetovali hormonsko zdravljenje, a so v raziskavah ugotovili, da večina oseb s SS (predvsem žensk) za omejitev rasti hormonskega zdravljenja ne potrebuje (Agwu idr., 1999), ker vrednosti hormonov pri otrocih s SS ne odstopajo od normalnih. Kljub vsemu nekatere osebe s SS v odraslosti dosežejo izjemno višino (Anderson idr., 2005).
1.1.2 POGOSTOST
SS je za Beckwith-Wiedemannovim sindromom drugi najpogostejši sindrom prekomerne rasti (Baujat in Cormier-Daire, 2007). Pojavnost SS ocenjujejo na 1/10.000–14.000 novorojenčkov, ki je zaradi podobnosti z drugimi stanji verjetno podcenjena in po mnenju nekaterih dejansko znaša 1/5000 živorojenih otrok (Genetics Home Reference, 2018).
1.1.3 DEDOVANJE
SS se deduje avtosomno dominantno, kar pomeni, da za pojav simptomov zadošča že ena mutirana kopija gena NSD1. Pri veliki večini, kar 95 % oseb s SS, se mutacija pojavi na novo. Samo 5 % oseb s SS ima torej tudi enega od staršev s SS in mutacijo podeduje od njega (National Center for Advancing Translational Sciences, 2015);
verjetnost takšnega dogodka je torej 1/15.000 (Tatton-Brown, 2007). Pri klinično neprizadetih starših je verjetnost, da bo imel SS tudi sorojenec, manjša od 1 %. Ker je pri SS med nosečnostjo pogost zaplet preeklampsija, je v družinah z večjo verjetnostjo rojstva otroka s SS smiselno molekularnogenetsko testiranje, saj zgolj z ultrazvočnim pregledom SS ne moremo predvideti (Tatton-Brown idr., 2015).
6
Pri osebi s SS je verjetnost, da bo sindrom imel tudi njegov otrok, 50 %, vendar specifičnih znakov in resnosti poteka SS ter stopnje prizadetosti ne moremo predvideti (National Center for Advancing Translational Sciences, 2015). Podatkov o vplivu na plodnost, morebitno izgubo ploda ali povečano smrtnost v odraslosti za zdaj ni (Tatton- Brown, 2007).
SS v družini je redek pojav. V isti družini se le-ta ponovno pojavi v manj kot 10 % primerov. Fenotip se tudi znotraj družine pomembno razlikuje, čeprav natančnih razlogov ne poznamo (Tatton-Brown in Rahman, 2007). De Boer s sod. je v raziskavi analizirali tri družine s SS in ugotovil, da so v prvi družini mutacijo gena NSD1 imeli oče in obe hčerki, v drugi družini mama in sinova zaradi neznanega razloga (odsotnost mutacije ali delecije gena NSD1), v tretji družini pa samo mama, sestra dvojčica pa ne (SS imata tudi ena hči in sin, druga hči, sinova dvojčica, pa ne; pri vseh treh gre za mutacijo gena NSD1) (De Boer idr., 2004).
Slika 1: Rodovnik treh družin s SS (de Boer idr., str. 199, 2004).
Legenda: kvadrat – moški; krog – ženska; črna barva – oseba s SS; bela barva – oseba brez SS.
1.1.4 GENOTIPSKE ZNAČILNOSTI
V več kot 90 % primerov je osnovni razlog SS mutacija gena NSD1, medtem ko morebitnih drugih genetskih razlogov še niso odkrili (Genetics Home Reference 2018).
Podatkov o vlogi in delovanju gena NSD1 oz. razlogu, da se nedelovanje izrazi v SS, vemo relativno malo (Tatton-Brown in Rahman, 2007).
7
Slika 2: Lokacija gena NSD1 (Genetics Home Reference, 2018).
Gen NSD1 vsebuje informacije za izgradnjo beljakovin, ki delujejo kot histonske metiltransferaze, encimi, ki modificirajo strukturne beljakovine histonov, ki se vežejo na deoksiribonukleinsko kislino (DNK) in dajejo kromosomom tudi obliko. Če histonom v procesu metilatizacije pripnemo metilno skupino, histonske metiltransferaze uravnavajo aktivnosti določenih genov in jih lahko po potrebi vključijo oziroma jih izključijo. Beljakovina NSD1 nadzoruje aktivnosti genov, ki so vključeni v normalno rast in razvoj, a večine še niso prepoznali (Genetics Home Reference 2018).
Gen NSD1 je sestavljen iz 23 eksonov in vsebuje zapis za vsaj šest funkcionalnih domen, ki so verjetno povezane z uravnavanje kromatina. Izražen je v številnih tkivih, vključno z možgani (pri zarodku in pri odraslem), ledvicami, skeletnimi mišicami, vranico in priželjcem, ter je kot bifunkcionalni transkripcijski kofaktor verjetno v stiku z nuklearnimi receptorji. Manjša kopija ponavljajoče se sekvence se najbrž nahaja v regiji, ki obdaja gen NSD1, z nagnjenostjo h križanju ali rekombinaciji v ponavljajoči se sekvenci znotraj kromosoma (Nagai idr., 2003).
Genetske spremembe, ki vključujejo gen NSD1, eni kopiji gena preprečujejo tvorjenje funkcionalnih beljakovin. Izsledki raziskav kažejo, da zmanjšana količina NSD1 omejuje normalno aktiviranje v rast in razvoj vključenih genov. Na kakšen način zmanjšano tvorjenje beljakovine NSD1 med razvojem povzroča pretirano rast, učne težave in ostale značilnosti SS, za zdaj še ni jasno (Genetics Home Reference 2018).
Pri približno 10 % oseb s SS nenormalnosti v genu NSD1 niso prepoznali. Zanimivo je, da se fenotipske značilnosti pri osebah brez nenormalnosti gena NSD1 niso razlikovale od fenotipskih značilnosti pri osebah SS (Tatton-Brown in Rahman, 2007).
NSD1 uvrščamo v skupino beljakovin, v kateri sta tudi beljakovini NSD2 (angl. Nuclear Receptor Binding SET Domain Protein 2) in NSD3 (angl. Nuclear Receptor Binding SET Domain Protein 3). Gen NSD2 se nahaja na 16. mestu kromosoma 4; pri nekaterih
8
malignih boleznih ugotavljamo njegovo translokacijo, regijo pa povezujejo tudi s prekomerno rastjo. Gen NSD3 se nahaja na 12. mestu kromosoma 8 in ga povezujejo z akutno levkemijo in rakom prsi. Izsledki raziskav kažejo, da gena NSD2 in NSD3 kljub veliki podobnosti z genom NSD1 verjetno nista povezana s prekomerno rastjo (Douglas idr., 2005). Morda gre za prisotnost mutacij gena NSD1, ki jih s trenutnimi testiranji še niso odkrili (Tatton-Brown in Rahman, 2007).
1.1.5 FENOTIPSKE ZNAČILNOSTI
Fenotipske značilnosti oseb s SS so predstavljene v Tabeli 1 (Anderson, Buehler in Schaefer (2005).
Tabela 1: Fenotipske značilnosti oseb s SS.
Značilnosti pri 80–100 % otrok s SS
- velika lobanja brez velikih možganov (makrokranija brez megaencefalije) - dolga, ozka lobanja (dolihocefalija)
- strukturne spremembe v možganih (dodatna tekočina, sprememba sredinske linije) - štrleče čelo, razredčeno lasišče
- navidezno večja razdalja med očmi (hipertelorizem) - rdečica na licih in nosu
- visoko, gotsko trdo nebo
- nadpovprečni telesna teža in telesna višina ob rojstvu - pospešena rast v otroštvu
- nesorazmerno velike roke in noge - zmanjšan mišični tonus
- razvojni zaostanek
- zaostanek ekspresivnega jezika
Značilnosti pri 60–80 % oseb s SS - povečana kostna starost
- prezgodnji izrast zob, mehka sklenina - slab finomotorični nadzor
- povešen zunanji očesni kot - štrleča, koničasta brada
- normalna vrednost inteligenčnega količnika (IQ >70) - učni primanjkljaji
- pogoste okužbe zgornjih dihal
9
- vedenjske motnje (anksioznost, depresija, fobije, motnje spanja, izbruhi jeze, razdražljivost, stereotipije, neprimeren govor, introvertiranost, hiperaktivnost)
Značilnosti pri manj kot 50 % oseb s SS - zlatenica ob rojstvu
- vztrajajoče težave pri hranjenju in/ali refluks - izpah kolkov ali spodvito stopalo
- dolgotrajno slinjenje
- težave pri gibanju oči ali usmerjanju oči (nistagmus, strabizem)
- motnje v delovanju vegetativnega živčevja (zardevanje, prekomerno potenje, pomanjkljiv nadzor nad telesno temperaturo)
- vročinski krči
- zaprtost, razširjeno debelo črevo - deformacije hrbtenice (skolioza) - srčne težave
Redke značilnosti SS - nenormalni izvid elektroencefalografije (EEG)
- glukozna intoleranca (prediabetes) - težave s ščitnico
- neenakomerna dolžina in teža udov (hemihipertrofija) - neoplazme (tumor in rak)
V raziskavi, v kateri so primerjali osebe s SS znotraj iste družine, so ugotovili, da so pri njih kljub enakim genotipskim značilnostim lahko prisotne različne fenotipske značilnosti. To dokazuje, da na izraženost fenotipskih značilnosti SS verjetno vplivajo interakcije med genom NSD1 in še ne raziskanimi genetskimi ali okoljskimi dejavniki (De Boer, 2004).
10
Slika 3: Mama in otroka, nosilci mutacije gena NSD1, z dokazanim SS in z različno fenotipsko izraženostjo SS (De Boer, str. 200, 2004).
Na voljo so tudi izsledki raziskav, v katerih so primerjali osebe s SS in delecijo gena NSD1 ter osebe s SS in mutacijo gena NSD1. De Boer s sod. je ugotovila, da med njimi v fenotipskih značilnostih ni bilo pomembnih razlik (prav tam, 2004). Fickie idr. so raziskovali odrasle osebe s SS in prepoznali razliko med osebami z mutacijo gena NSD1 in osebami z delecijo gena NSD1. Ugotovili so, da imajo osebe z delecijo gena večje učne težave in v otroštvu več vedenjskih težav (prav tam, 2011). Nagai in sod.
navajajo še več razlik. Pri osebah z mutacijo in delecijo gena tako prepoznavajo pretirano rast in hitrejši razvoj v zgodnjem otroštvu, mentalno retardacijo, hipotonijo, hiperrfleksijo in manjše anomalije. Večje anomalije osrednjega živčevja (nerazvitost ali hipoplazija področja corpus callosum), srčno-žilnega sistema (odprt Botallov vod in defekt stene atrija) in sečil (vezikouretralni refluks, zatekanje ledvic in majhnost ledvic) pa ugotavljajo samo pri osebah z delecijo gena (prav tam, 2003). Ugotovitve so prikazane v Tabeli 2.
11
Tabela 2: Fenotipske značilnosti pri mutaciji gena NSD1 in deleciji gena NSD1.
Mutacija gena NSD1 Delecija gena NSD1 - pretirana rast in hitrejši razvoj v
zgodnjem otroštvu - mentalna retardacija - hipotonija
- hiperfleksija - manjše anomalije
- pretirana rast in hitrejši razvoj v zgodnjem otroštvu
- mentalna retardacija - hipotonija
- hiperfleksija - manjše anomalije
- večje anomalije osrednjega živčevja, srčno-žilnega sistema in sečil
Slika 4: Značilne obrazne poteze pri osebah s SS z delecijo gena NSD1 (1, 2) in mutacijo gena NSD1 (3, 4, 5, 6, ,7, 8) (Rio idr., 2003).
1.1.6 DIAGNOSTICIRANJE IN ZGODNJE ODKRIVANJE SS
1.1.6.1 DIFERENCIALNA DIAGNOZA
Pri odkrivanju SS moramo upoštevati diferencialnodiagnostične možnosti. SS je namreč diagnoza izključitve, kar pomeni, da diagnozo SS lahko postavimo šele po izključitvi drugih možnih bolezenskih stanj in sindromov (Anderson idr., 2005).
Sindrome in stanja, ki jih upoštevamo pri diagnosticiranju SS, opisujemo v nadaljevanju.
12
1. SINDROM FRAGILNEGA KROMOSOMA X
»Sindrom fragilnega kromosoma X je najpogostejši vzrok dedne oblike duševne manjrazvitosti pri moških« (Kunčnik, 2012, str. 1–26) in lahko prizadene tudi ženske.
Je na kromosom X vezana semidominantna dedna motnja (Anderson idr., 2005).
Telesni znaki so nadpovprečna telesna višina, podolgovat obraz s štrlečima čelom in brado, veliki uhlji in povečana moda od pubertete dalje (Anderson idr., 2005).
Vedenjske značilnosti so podobne kot pri ADHD, anksioznosti in spektroavtistični motnji (npr. hiperaktivnost, nepozornost, izogibanje očesnemu stiku, stereotipni gibi (ploskanje), socialna anksioznost, ponavljanje besed in fraz). Ugotavljamo lahko tudi plahost, depresijo in nagnjenost k agresivnosti (Kunčnik, 2012). Pri ženskah se SS lahko kaže tudi z učnimi primanjkljaji in zaostanki ali s celotno klinično sliko SS, tudi ob morebitni odsotnosti zunanjih znakov glede nosilstva gena. Diagnozo potrdimo s kromosomskim ali molekularnim testiranjem. Sindrom fragilnega kromosoma X se pojavlja pogosteje kot SS in ga moramo pred potrditvijo diagnoze SS nujno izključiti.
2. DRUGI SINDROMI PREKOMERNE RASTI BECKWITH-WIEDEMANNOV SINDROM
Značilnosti Beckwith-Wiedermannovega sindroma so nedonošenost, prekomerni telesna višina in telesna teža, povečan jezik, pordela koža na čelu in vekah (ki v prvih letih po rojstvu običajno izgine), brazde na uhljih (Anderson idr., 2005), povečana ušesna mečica (Tatton-Brown in Rahman, 2007), tumor ledvic (Wilmsov tumor) in raznolike nepravilnosti trebušne stene. Ugotavljamo tudi povečane notranje organe, nizke vrednosti krvnega sladkorja, prekomerno rast polovice telesa ali samo določenega dela telesa, rak jeter in povečano srce ali druge srčne napake (BWS Slovenija, 2018). Pospešena telesna rast in prekomerna kostna starost vztrajata do pubertete. Obseg glave je sorazmeren s telesno višino. Osebe z BWS pogosto ne zaostajajo v razvoju ali le minimalno. Težave pri govoru so predvsem posledica velikosti jezika. Sindrom BWS je enako pogost kot SS (Anderson idr., 2005) in je posledica nenormalnosti v regiji 11p15 (Tatton-Brown in Rahman, 2007). Deduje se kompleksno (Anderson idr., 2005).
13
Slika 5: Beckwith-Wiedemannov sindrom (Mannens, 2000).
WEAVERJEV SINDROM
Značilnosti Weaverjevega sindroma so zelo podobne značilnostim SS in vključujejo začetek prekomerne rasti že pred rojstvom (prenatalno), razvojni zaostanek, povečan mišični tonus, redkeje hipotonijo, omejeno gibljivost prstov, kolen in komolcev, povečano kostno starost z razširjenimi metafizami dolgih kosti, široke palce, ozke nohte, deformacije stopal, veliko lobanjo, tanke lase, velike uhlje, veliko razdaljo med očmi, dolgo zgornjo ustnico in majhno čeljust (Anderson idr., 2005) ter izrazito brado z vodoravno gubo (Tatton-Brown in Rahman, 2007). Je manj pogost kot SS. Nekateri raziskovalci menijo, da sta vzroka obeh sindromov podobna (Anderson idr., 2005).
Gena, katerega prizadetost je vzrok Weaverjevega sindroma, za zdaj ne poznamo;
vemo pa, da se deduje avtosomno dominantno (Tatton-Brown in Rahman, 2007).
Slika 6: Obrazne značilnosti oseb z Weaverjevim sindromom in mutacijo gena NSD1 (Rio idr., 2003).
SINDROM NEVO ALI EHLERS-DANLOSOV SINDROM
Značilnosti Nevo sindroma so začetek prekomerne rasti že pred rojstvom (tj.
prenatalno), povečana kostna starost, visoka in ozka lobanja, veliki in nepravilno
14
oblikovani uhlji ter dolge dlani in stopala, omejena gibljivost sklepov in izrazita hipotonija. Ob rojstvu so prizadeti otroci navadno otekli in zabuhli. Kasneje se srečujejo z resnimi motoričnimi težavami in motnjami v duševnem razvoju. Sindrom je zelo redek (Anderson idr., 2005) in se deduje avtosomno recesivno. (Tatton-Brown in Rahman, 2007).
BANNAYAN-RILEY-RUVALCABOV SINDROM
Za Bannayan-Riley-Ruvalcabov sindrom so značilni povečana kostna starost, ki se zelo hitro upočasnjuje, izrazito velika glava, štrleča čeljust, velik razmik med poševno usmerjenimi očmi, zmanjšan mišični tonus, atrofija mišic, maščobne ali vlaknaste podkožne oz. trebušne tvorbe, črevesni polipi (ki lahko zakrvavijo ali se preobrazijo v raka) in pegast penis. Praviloma Intelektualnih primanjkljajev ni, so pa možni. Kadar se pojavijo, so lahko tudi v težki obliki. Sindrom je bistveno manj pogost kot SS (Anderson idr., 2005) in se deduje avtosomno dominantno (Tatton-Brown in Rahman, 2007).
MARSHALL-SMITHOV SINDROM
Marshall-Smithov sindrom se kaže z izrazito povečano kostno starostjo in nenapredovanjem v rasti po rojstvu. Osebe so zelo suhe. Imajo visoko, ozko lobanjo, izbočeno čelo in privihan nos (Anderson idr., 2005), izbočene oči, majhni zgornjo in spodnjo čeljust ter široke proksimalne in sredinske prstnice (Tatton-Brown in Rahman, 2007). Zaradi pomembnih strukturnih težav v dihalnem sistemu lahko nastopi težka dihalna ogroženost, ki se lahko kmalu konča s smrtjo. Bolniki, ki preživijo, se srečujejo z različno stopnjo razvojne zaostalosti, ki je verjetno posledica zapore dihal. Gre za zelo redek sindrom (Anderson idr., 2005). Odgovornega gena in načina dedovanja še niso odkrili (Tatton-Brown in Rahman, 2007).
SIMPSON-ROSEN-GOLABI-BEHMELOV SINDROM
Simpson-Rosen-Golabi-Behmelov sindrom je pogost predvsem pri moških. Značilnosti so povečana kostna starost, prekomerna telesna višina od rojstva naprej (tj.
perinatalno), velika kvadratna glava in velike dlani, povešene veke (Anderson idr., 2005), povečana razdalja med očmi, povešena očesna kota (Tatton-Brown in Rahman, 2007), grobe obrazne poteze s širokim, privihanim nosom, širokimi usti (Anderson idr., 2005), velikim jezikom (Tatton-Brown in Rahman, 2007) in tanko kožo. Občasno
15
ugotavljamo shizo trdega neba ali preklano spodnjo ustnico. Osebe imajo globok glas ter značilen širok in tog način hoje. Z rentgenskim slikanjem ugotavljamo spremembe v hrbtenici in rebrih (Anderson idr., 2005), včasih vidimo dodatne prsne bradavice (Tatton-Brown in Rahman, 2007). Prsti so široki, nohti nerazviti; nekateri bolniki imajo
»dodatne« prste. Ledvice so velike, lahko s tekočinskimi cistami. Pri novorojenčkih se dihalne težave ali težave s srcem neredko končajo s smrtjo. Otroci se kasneje srečujejo z učnimi primanjkljaji ali motnjami v duševnem razvoju (Anderson idr., 2005). Sindrom je podoben SS po prekomerni rasti v nosečnosti in otroštvu (Tatton-Brown idr., 2015).
Pojavnost je manjša kot pri SS. Deduje se dominantno in je vezan na kromosom X (Anderson idr., 2005).
3. OSTALA STANJA IN SINDROMI
AVTOSOMNO DOMINANTNA MAKROCEFALIJA
Za avtosomno dominantno makrocefalijo je značilna pospešena rast glave po rojstvu, ki se kaže z veliko lobanjo (> 99. p.). Druge značilnosti so normalna velikost in telesna teža ob rojstvu, oglat obraz s figuro osmice zaradi zoženja v srednjem delu obraza, izbočeno čelo, plitve ličnice in nosni greben ter dolga zgornja ustnica. Kostna starost je normalna. Družinski člani imajo podobne značilnosti, lahko tudi razvojne zaostanke.
Pogostost je enaka kot pri SS (Anderson idr. 2005). Deduje se avtosomno dominantno.
Gena, ki povzroča makrocefalijo, še ne poznamo (Tatton-Brown in Rahman, 2007).
MARFANOV SINDROM
Značilnosti Marfanovega sidroma so visoka, vitka postava, dolgi prsti na rokah in nogah, skolioza, vdrt prsni koš, dislocirana očesna leča, kratkovidnost, šum na srcu, razširitev aorte (Anderson idr. 2005) ter mitralna insuficienca in aortna insuficienca (Tatton-Brown in Rahman, 2007). Osebe z Marfanovim sindromom imajo zaradi nevarnosti rupture aorte večje tveganje srčnega napada. Mišični tonus, obseg glave in kognitivni razvoj so v večini normalni. Marfanov sindrom se pojavlja pogosteje kot SS.
Deduje se avtosomno dominantno (Anderson idr., 2005).
Druga stanja, ki jih upoštevamo v diferencialni diagnozi in jih moramo izločiti, so:
• sladkorna bolezen pri materi;
• nevrofibromatoza;
• gigantizem zaradi prevelikega izločanja rastnega hormona iz hipofize;
16
• možganski tumor ali tumor češerike (epizife), tumor mod, tumor spolnih celic (teratom);
• presnovne bolezni;
• Klinefelterjev sindrom;
• motnje maščobnega tkiva (lipodistrofija) ali lipoatrofična sladkorna bolezen;
• visoka konstitucija ali visoka postava v družini;
• Gorlinov sindrom (nevoidni bazalnocelični karcinom) (Anderson idr., 2005).
1.1.6.2 DIAGNOSTICIRANJE SS
Sum na SS lahko na osnovi čezmerne velikosti in obsega glave, hipotonije in obraznih potez postavimo takoj po rojstvu (Baujat in Cormier-Daire, 2007). Diagnozo SS potrdimo z genetskim testiranjem s prepoznanjem heterogenosti gena NSD1 (Tatton- Brown idr., 2015).
Spremembe gena NSD1, se lahko odrazijo z različnimi stanji, kot so SS, krvni rak, otroška akutna levkemija, nevroblastom in možganski rak, gliom (Genetics Home Reference, 2018).
Diagnosticiranje obsega klinično preiskavo, ki jo opravi zdravnik, specializiran za dedne bolezni, in laboratorijske preiskave.
1.1.6.2.1 KLINIČNA PREISKAVA
Pri klinični preiskavi zdravnik podrobno pregleda otroka ter preuči njegovo zdravstveno in razvojno anamnezo. Izmeri velikost glave, uhljev in rok ter ugotavlja prisotnost drugih značilnih znakov na obrazu, npr. razdaljo med zunanjima in notranjima očesnima kotoma. Pregleda tudi prstne odtise, vzorce na dlani, kožna znamenja in druge kožne spremembe. Oceni mišični tonus in zunanja spolovila ter otroka opazuje pri hoji in pri igri. Za podrobnejšo analizo opravi dodatne laboratorijske preiskave, ki vključujejo določitev kostne starosti in magnetnoresonančno slikanje (MRI) možganov (Anderson idr., 2005). Kostna starost je pri večini normalna, pri 20 % osebah pa zaostaja in je nespecifičen test za diagnosticiranje SS. Izvid MRI je nenormalen v približno 80 % primerih, vendar opažene nenormalnosti niso specifične (Tatton-Brown in Rahman, 2007).
V raziskavi so De Boer in sod. skušali ugotoviti, ali morda na podlagi fenotipskih značilnosti lahko predvidimo, da gre za nenormalnosti v genu NSD1. Najpomembnejši
17
parametri, ki nakazujejo na mutacijo ali delecijo gena NSD1, so široko in izbočeno čelo, poševni in navzdol usmerjeni zunanji očesni koti, štrleča čeljust in prekomerna rast (prav tam, 2004).
1.1.6.2.2 KROMOSOMSKA ANALIZA
Pri večini otrok z zaostankom v razvoju predlagajo genetske oz. kromosomske preiskave. Pri osebah s SS so kromosomi navadno normalnega izgleda, kar ne zagotavlja tudi njihovega normalnega delovanja. Majhne kromosomske napake odkrivajo z najnovejšimi molekularnodiagnostičnimi metodami, kot je fluorescenčna hibridizacija in situ (angl. fluorescent in situ hybridization, FISH), pri kateri s fluorescenčnimi sondami natančno označimo posamezne dele kromosoma in jih na ta način tudi prepoznamo. Z metodo FISH lahko identificiramo tudi zelo majhne spremembe v zgradbi kromosomov (Anderson idr., 2005). Na ta način so pri SS okvarjeni gen odkrili pri približno 15 % japonskega prebivalstva in pri približno 50 % oseb iz držav zunaj Japonske (Tatton-Brown idr., 2015).
1.1.6.2.3 MOLEKULARNO TESTIRANJE
Pomembna molekularnogenetska metoda, ki jo uporabljamo pri odkrivanju napak v genetskem zapisu, je verižna reakcija s polimerazo (angl. Polymerase Chain Reaction, PCR), s katero pomnožimo točno določen fragment DNK. Vključuje tri osnovne korake:
1) denaturacijo genskega materiala s segrevanjem, 2) prileganje in 3) sintezo. Kljub kompleksnosti metode pa lahko določene spremembe zunaj kodirane regije, ki prav tako vplivajo na delovanje omenjenega gena, tudi spregledamo (Anderson idr., 2005).
Alternativna metoda je t. i. heterodupleks analiza, pri kateri mutirani DNK dodamo enak del DNK z normalnim zaporedjem nukleotidov in zmes denaturiramo. Pri renaturaciji zaradi navzkrižnega kombiniranja enoverižnih DNK nastanejo t. i. heterodupleksi, ki se po mobilnosti razlikujejo od homodupleksov z normalnim oz. mutiranim zaporedjem.
Neujemanja, ki jih odkrijemo, še niso povsem pojasnjena in so predmet nadaljnjih raziskav (Anderson idr., 2005).
Nepravilnosti lahko ugotavljamo tudi tako, da DNK izpostavimo encimom, ki dvojno vijačnico prelomijo na specifičnih mestih, nato pa »koščke« primerjamo po dolžini.
Končni vzorec, ki je drugačen od standardnega vzorca, kaže na mutacijo (Anderson idr., 2005). Na ta način prepoznamo nepravilnosti pri približno 90 % oseb zunaj Japonske in pri približno 12 % oseb iz Japonske (Tatton-Brown idr., 2015)
18
Pri kar 85–90 % otrok s klasičnim SS so prisotne spremembe v genu NSD1. SS torej potrdimo z laboratorijskimi preiskavami, s katerimi odkrijemo delecijo gena NSD1 ali njegovo mutacijo. Pri ostalih družinskih članih morebitno prisotnost sprememb ugotavljamo na enak način. Odsotnost mutacije gena NSD1 ali njegova delecija pomeni, da s testom nismo zaznali spremembe na genu, vendar lahko na pravilno produkcijo gena NSD1 vplivajo tudi spremembe na celični ravni oz. sprememba drugega, še neodkritega gena (Anderson idr., 2005).
Najbolj učinkovita metoda za potrditev diagnoze SS je kontrastno molekularno testiranje (Tatton-Brown in Rahman, 2007).
Slika 7: Diagnostični algoritem za ugotavljanje SS (Tatton-Brown in Rahman, 2007).
Osebe, ki izpolnjujejo tri osnovna merila (tudi če nenormalnosti v genu NSD1 ne odkrijemo), diagnosticiramo kot osebe s SS. Potrditev diagnoze zahteva nadaljnje diferencialno diagnosticiranje, saj gre morda za okvaro gena NSD1 v smeri Weaverjevega sindroma in Beckwith-Wiedemannovega sindroma (Tatton- Brown in Rahman, 2007).
V Evropi in Ameriki so mutacije gena NSD1 vzrok kar 80–85 % primerov SS, medtem ko je delecija gena razlog SS pri 10–15 % oseb. Pri japonskem prebivalstvu je osnovni razlog SS delecija gena, ki ga ugotavljamo pri več kot polovici bolnikov s SS (Tatton- Brown in Rahman, 2007).
19
1.1.6.3 ZAČETNA OCENA IN VODENJE OSEB S SS
Po potrditvi nenormalnosti gena NSD1 ali ob utemeljenem sumu na SS specialist natančno prouči posameznikovo anamnezo in opravi temeljit klinični pregled. Pri tem je pozoren predvsem na morebitne nepravilnosti ledvic in srca, ki lahko ob neprepoznanju vodijo celo v smrt (Tatton-Brown in Rahman, 2007).
Slika 8: Algoritem za začetno oceno in vodenje osebe s SS (Tatton-Brown in Rahman, 2007).
Za oceno stopnje bolezni in posameznikovih potreb so smiselni naslednji postopki oz.
preiskave:
• natančna anamneza za prepoznanje znakov SS, kot so učne težave, srčne in ledvične nepravilnosti, krči, epileptični napadi, skolioza;
• telesne preiskave: obremenitveno testiranje srca, merjenje krvnega tlaka, pregled hrbtenice;
• preiskave, usmerjene v prepoznanje morebitnih nenormalnosti, preden povzročijo težje bolezni ali smrt (elektrokardiografija (EKG), ultrazvočna preiskava (UZ) ledvic);
• posvetovanje s kliničnim genetikom (Tatton-Brown idr., 2015).
Pri mlajših otrocih je priporočljivo redno spremljanje pri pediatru, redni kontrolni pregledi pa so na mestu tudi pri posameznikih z izrazitimi zdravstvenimi težavami in pri družinah, ki potrebujejo več pomoči. Pri starejših osebah in posameznikih brez pomembnih zdravstvenih težav so pregledi lahko manj pogosti (Tatton-Brown idr., 2015).
20 Klinična ocena ob kontrolnih pregledih temelji na:
• anamnezi;
• obremenitvenem testiranju srca;
• merjenju krvnega tlaka;
• oceni ukrivljenosti hrbtenice,
• testiranju urina za ugotavljanje morebitnih okužb;
• oftalmološkem pregledu pri sumu na škiljenje ali drugo težavo z vidom;
• avdiološkem pregledu pri sumu na naglušnost oz. pogostih okužbah zgornjih dihal;
• drugem specialističnem pregledu glede na vrsto in resnost pridružene težave (Tatton-Brown idr., 2015).
1.1.7 ZNAČILNOSTI OSEB S SS V RAZLIČNIH STAROSTNIH OBDOBJIH
Telesna višina je pri osebah s SS od rojstva do konca pubertete približno dva standardna odklona (2 SD) nad povprečjem za starost in spol, a se po puberteti normalizira. Obseg glave je večji od povprečja tudi kasneje v življenju (Tatton-Brown in Rahman, 2007). Telesna teža načeloma ne odstopa od povprečnih vrednosti, a je v odraslosti lahko prekomerna (Anderson idr., 2005). Razvojni zaostanek se s starostjo zmanjšuje. V otroštvu se lahko pojavi problematično vedenje, ki vodi v nezrelost v odraslem obdobju (Cole in Hughes, 1994). Velika težava pri osebah s SS je neujemanje med zunanjim izgledom (telesna višina) in starostjo (Veitch in Lane, 2017).
Slika 9: Otrok s SS pri starosti 1 mesec, 18 mesecev in 7 let (Cole in Hughes, 1994).
Slika 10: Otrok s SS od otroštva do odraslosti (Fickie idr., 2011).
21
1.1.7.1 OBDOBJE NOVOROJENČKA
Rojstvo otroka s SS za starše pomeni precejšnjo negotovost. Otrok je že na prvi pogled drugačen (Anderson idr., 2005) – novorojenček je dolg in suh ter ima veliko glavo (Tatton-Brown in Rahman, 2007). Kljub prekomerni telesni višini za nosečnostno starost se otroci s SS rodijo ob roku, tj. pri normalni nosečnostni starosti približno 39 tednov (Madi idr., 2016).
Značilnosti novorojenčka s SS:
• nesorazmerno veliko in okroglo čelo, vdrto na predelu senc, povešene oči z nagubanostjo očesnih kotičkov, navidezno velika razdalja med očmi;
• štrleča, koničasta brada, ki poudarja dolg in ozek obraz in lobanjo;
• visoko trdo nebo;
• velike dlani in velika stopala;
• zmanjšan mišični tonus z izgledom »punčke iz cunj« in neučinkovito sesanje (Anderson idr., 2005).
Antropometrične meritve kažejo večji obseg glave, prekomerno telesno višino in povečano telesno težo (Anderson idr., 2005).
Tabela 3: Mere novorojenčkov s SS in povprečnih novorojenčkov.
Obseg glave Telesna višina Telesna teža
Novorojenčki s SS 36,83 cm 58,42 cm 4082 g
Povprečni novorojenčki 34,29 cm 50,8 cm 3401 g
Tretjina otrok s SS potrebuje hranjenje preko nazogastrične sonde. Zaradi pogoste prisotnosti zlatenice pri novorojenčku približno 40 % zdravimo s fototerapijo (Anderson idr., 2005).
1.1.7.2 OBDOBJE DOJENČKA IN MALČKA
Dojenčke s SS v porodnišnici navadno zadržijo nekaj dni dlje kot običajno, a ob odhodu domov starši specifičnih navodil glede oskrbe ne dobijo. Morebitne telesne težave, ki jih lahko pričakujejo, so predvsem strukturne ali funkcionalne in vključujejo spodvita stopala, dislokacijo kolkov, pomanjkljivo hranjenje in/ali refluks. (Anderson idr., 2005).
22
Prve tedne in mesece po rojstvu zaznamuje počasno napredovanje, ki se odraža:
• s problemi pri hranjenju;
• v zapozneli vzpostavitvi nadzora nad glavo;
• s slabim mišičnim tonusom, ki otežuje obračanje, sedenje, plazenje, stanje in hojo;
• s slabim tonusom obraznih mišic, ki povzroča slinjenje in otežuje dihanje (mogoče le dihanje skozi usta);
• v kasnejšem razvoju finomotoričnih spretnosti (prijemanje, igranje s predmeti);
• kot zapoznelost v čebljanju, bebljanju in obrazni mimiki;
• z oteženim navezovanjem stikov (Anderson idr., 2005).
Slaba koordinacija in hipotonija obraznih mišic povzročata pomembne težave pri hranjenju. Otroci zato nekatere vrste hrane povsem zavračajo ali pa naenkrat zaužijejo večje in neprežvečene kose hrane, kar se lahko konča celo z zadušitvijo (Veitch in Lane, 2017).
Obseg glave pri otrocih SS se povečuje zelo hitro, saj pri otrocih s SS že pri 6. mesecih doseže velikost, ki je običajna za 18-mesečne otroke; zdravniki zato pogosto povsem napačno posumijo na hidrocefalus (Anderson idr., 2005). Zaradi prezgodnje zrelosti kosti se lahko izraščanje zob začne že pri treh mesecih (Anderson idr., 2015; Veitch in Lane, 2017). Otroci s SS shodijo kasneje, po navedbah nekaterih avtorjev v povprečju pri 15. mesecih (Madi idr., 2016), lahko šele med 18. in 27. mesecem (Veitch in Lane, 2017). Zaradi počasnega razvoja grobe motorike, fine motorike in oralne motorike so telesne sposobnosti otrok pogosto grobe in nerodne. Ko otroci nekoliko zrastejo, pediatri pogosto posumijo na različne bolezni in stanja, kot so izguba sluha, poškodba možganov, mišična distrofija in druge vrste živčno-mišične prizadetosti, kar starše duševno dodatno obremenjuje in lahko povzroči celo depresijo ali anksioznost (Anderson idr., 2005).
23
1.1.7.3 OBDOBJE OTROKA
Slika 11: Otroci s SS v starosti 1–6 let (Cole in Hughes, 1994).
Ko otrok v razvoju dovolj napreduje, se začne zanimati za svet okrog sebe in se sporazumevati z okolico. Otroci s SS so pogosto zelo razdražljivi, neredko se udarijo ali poškodujejo in se ne morejo osredotočiti na mirno izvajanje kakršne koli dejavnosti.
Nekateri navajajo, da ne občutijo bolečine, so pa pretirano občutljivi na glasne zvoke oz. hrup (Anderson idr., 2005). Neobčutljivost na bolečino je nevarna, saj lahko spregledamo potencialno nevarna bolezenska stanja (Veitch in Lane, 2017). Včasih ugotavljamo tudi izrazita tek in žejo ter prekomerno potenje. Rast je najbolj intenzivna med rojstvom in četrtim letom starosti, pri čemer hipotonija vztraja celo otroštvo. Zato otroci s SS kasneje usvojijo sposobnosti osebne higiene ter vzpostavijo samostojnost pri prehranjevanju in oblačenju (Anderson idr., 2005). Tudi obdobje trme nastopi z zamikom, šele med 3. in 4. letom (Veitch in Lane, 2017). Receptivni jezik se razvija enakomerno, ekspresivni jezik pa močno zaostaja. Otrok, ki se ne more sporazumevati z besedami, pogosto stoka in kriči ali želje in čustva kaže s telesnimi gibi. Socialna zrelost se razvije tudi preko interakcije z drugimi, a je predvsem odvisna od intelektualne in čustvene zrelosti. Pri otrocih s SS se intelektualna in čustvena zrelost razvijata počasneje in na drugačen način kot pri vrstnikih brez težav v razvoju. Ker je uspešna interakcija z drugimi izjemno pomembna za razvoj socialnih sposobnosti, a prav pomanjkanje socialnih sposobnosti pri otrocih s SS ovira socialno interakcijo, se pogosto znajdejo v začaranem krogu. Zato številni specialisti predlagajo podporno komunikacijo ob hkratni logopedski obravnavi, ki otroku omogoča »sporočanje« že med čakanjem na vzpostavitev oralne komunikacije. Znakovni ali simbolni jezik razvoja oralnega govora nikakor ne ovira in mu pri tem celo pomaga. Ker je oralni govor veliko
24
bolj učinkovit kot znakovni jezik, ga otroci začnejo uporabljati takoj, ko so tega sposobni (Anderson idr., 2005).
Pomembno vlogo pri spodbujanju razvoja otroka s SS igrata tudi delovna terapija in fizioterapija. Tako otrok na strukturiran način vadi gibanje, ravnotežje in fino motoriko, ter se izogne nepravilnima hoji in telesni drži. Otroku omogočajo dodatno mobilnost in ga spodbujajo pri samostojnosti tudi različne alternativne strategije za uspešno gibanje (Anderson idr., 2005). Različne telesne dejavnosti, kot sta plavanje in ples, zelo izboljšujejo koordinacijo in mišični tonus (Veitch in Lane, 2017), pomembno pa je tudi, da otroku ponudimo čim več priložnosti za uspeh in krepitev samopodobe (Anderson idr., 2005).
1.1.7.4 OBDOBJE ŠOLARJA
Približno polovica otrok s SS obiskuje šolo za otroke s posebnimi potrebami, polovica pa redne šolske programe, pri čemer slednji največkrat potrebujejo dodatno strokovno pomoč (Lane in Freeth, 2018).
Pospešena rast se do vstopa v šolo upočasni. Predšolski otrok s SS je v tretjem razredu velik kot povprečen otrok. Ker se sooča s težavami z govorom in motoriko, težko vzpostavlja prijateljske odnose in je lahko predmet zbadanja in zavračanja.
Nekateri otroci s SS so zato veliko raje v družbi odraslih, lahko pa postanejo samotarji (Anderson idr., 2005). V splošnem veliko bolje funkcionirajo individualno kot v skupini (Veitch in Lane, 2017). Ker lahko čustvena nezrelost, slab nadzor nad impulzi, anksioznost, fobije ter pogoste spremembe razpoloženja in izbruhi jeze težave še okrepijo, je pomembna tesna povezanost staršev in učiteljev s ciljem ohranjanja primernega programa vedenjskega oblikovanja, akademskega razvoja, telesne pripravljenosti in odnosov z vrstniki (Anderson idr., 2005).
Proti koncu srednje šole se razlike v telesni višini začnejo zmanjševati. Ker dekleta vstopijo v puberteto prej, se pri njih tudi rast konča prej kot pri fantih (Anderson idr., 2005). Čeprav osebe s SS nehajo rasti pred svojimi vrstniki in tako ne dosegajo izjemne velikosti, so navadno višji kot njihovi starši. Zaradi nadpovprečno dolgih udov je razpon rok večji od njihove višine (Veitch in Lane, 2017).
V tem obdobju napredujeta tudi koordinacija in govor, čeprav specifične učne težave ostajajo (Anderson idr., 2005). Njihovo močno področje so verbalne sposobnosti, težave pa imajo pri neverbalnih sposobnostih. V splošnem pa ima večina otrok s SS
25
sindromom težave na obeh področjih (Lane in Freeth, 2018). Z branjem navadno nimajo težav (Veitch in Lane, 2017), tudi razumevanje jezika in besedišče sta zadovoljiva, čeprav tega v pogovoru zaradi težav s primernim komuniciranjem ne opazimo. Njihovi močni področji sta tudi vizualno-prostorski spomin in pozornost na podrobnosti, kar pomeni, da informacije lažje procesirajo in si jih zapomnijo, če so prikazane vizualno (Lane in Freeth, 2018). Zaradi slabe fine motorike imajo težave pri pisanju. Več težav jim povzročajo tudi matematika, časovna orientiranost (Veitch in Lane, 2017) ter logično sklepanje in reševanje problemov. Težje obvladujejo večje količine informacij in s težavo delujejo v delovnem okolju. Kljub dobremu razumevanju jezika in precejšnjemu besedišču imajo težave pri strukturiranju jezika, npr. pri postavljanju besed v pravilno zaporedje ali uporabi jezika na sprejemljiv način (pragmatika) (Lane in Freeth, 2018).
Otrokova mentalna in čustvena starost postopno dohajata kronološko starost. Telesna višina je v nekaterih športih lahko celo pomembna prednost, a ob omejitvah zaradi drugih parametrov, kot sta agilnost in gibljivost (Anderson idr., 2005). Otroci s SS imajo lahko težave pri kolesarjenju, rolanju in igrah z žogo (Veitch in Lane, 2017).
V zgodnjih najstniških letih je smiselno opredeliti, česa bo otrok s SS sposoben v prihodnosti. S svetovalnimi pogovori lahko s starši načrtujemo realno življenjsko pot po obdobju šolanja. Otrok, ki je tega sposoben, lahko povsem brez težav nadaljuje izobraževanje na fakulteti, ob velikih težavah pa so znanj primerni izobraževalni programi, ki temeljijo na življenjskih veščinah, poklicnem treningu in vzpostavljanju uspešnih socialnih stikov (Anderson idr., 2005).
Velika večina mladostnikov se v obdobju odraščanja srečuje s težavami, povezanimi s samopodobo, sprejetostjo med vrstniki in negotovostjo glede prihodnosti. Otrok s SS je tedaj še posebej ranljiv. Ob vplivu čustvenih težav na šolsko uspešnost ali družinsko življenje je smiselna obravnava v šolski svetovalni službi oz. pri terapevtih in strokovnjakih, ki mu otrok zaupa (Anderson idr., 2005).
