Med geni in okoljem – epigenetika samomorilnosti
Slika 8.4. Delovanje posttranslacijskih sprememb histonov
Nukleosomi so kompleksi histonskih beljakovin, okrog katerih se ovije molekula DNA. Prisotnost posttranslacijskih sprememb, vezanih na histone, lahko spremeni gostoto kromatina in tako spremeni dostopnost vezave različnih beljakovin na DNA. Tako vpliva na izražanje prepisov za gen. Spremembe histonov lahko kromatin ohranjajo v bolj (primer metilacije histonov (Me)) ali manj zgoščeni obliki, ki omogoča lažje izražanje prepisov za gen (primer acetilacije histonov (Ac)).10
10 Avtorica slike: Iris Šalamon, mag. mol. funkc. biol.
POGLAVJE 8
Tako kot metilacija DNA se tudi posttranslacijske spremembe histonov spreminjajo s pomočjo encimov, ki spremembe dodajajo na histonski rep ali pa jih z njega odstranjujejo.
Te spremembe so dinamične, saj se lahko pojavijo ali pa izginejo v času le nekaj minut (44). Prav tako pa so v določeni meri pod vplivom okolja, saj lahko nekatera zdravila za zdravljenje duševnih motenj posredno vplivajo na zastopanost posttranslacijskih sprememb histonov (45).
Posttranslacijske spremembe histonov in samomorilno vedenje
Na področju epigenetskega preučevanja samomorilnega vedenja so spremembe histonov preučevane redkeje. Tako trenutno obstaja le nekaj raziskav, v katerih so avtorji raziskovali stanje histonskih sprememb in njihovo različno pojavnost pri umrlih zaradi samomora in kontrolni skupini umrlih zaradi drugih razlogov. Najpogosteje je bila preučevana sprememba trimetilacije lizina 27 na histonu 3, ki je povezana z utišanjem izražanja genov.
Njeno stanje so preučili za nekatere gene, ki so že bili preučevani v povezavi s samomorilnim vedenjem. Zvišano stopnjo trimetilacije lizina 27 na histonu 3 v promotorski regiji receptorja za nevrotrofni dejavnik BDNF so zaznali pri umrlih zaradi samomora, a le v predelu frontalne možganske skorje, ne pa tudi v predelu malih možganov, kar nakazuje, da se lahko stanje močno razlikuje glede na posamezno možgansko regijo (46).
V treh raziskavah so preučevali spremembe histonov v povezavi s poliaminskim sistemom.
SAT1 je encim, vpleten v razgradnjo poliaminov in je pri umrlih zaradi samomora pogosto znižano izražen. V analizi prefrontalne možganske skorje kljub temu niso pokazali razlik v stopnji trimetilacije lizina 27 na histonu 3 v promotorski regiji gena SAT1 (17) med umrlimi zaradi samomora in kontrolno skupino umrlih zaradi drugih vzrokov, prav tako ni bilo opaznih razlik v promotorskih regijah genov za encime poliaminskega sistema SMS in SMOX (18). V prefrontalni skorji možganov so preučevali še trimetilacijo lizina 4 na histonu 3 v povezavi s štirimi geni, udeleženimi v poliaminskem sistemu. Zaznana je bila zvišana stopnja trimetilacije lizina 4 na histonu 3 v genu OAZ1 (ornitin dekarboksilaza antincim 1) pri umrlih zaradi samomora, prav tako pa je obstajala pozitivna povezava med stopnjo spremembe histonov in izražanjem gena ARG2 (47).
Pri samomorilnem vedenju in depresiji lahko pride do motenj v komunikaciji med možganskimi celicami, imenovanimi astrociti. Ti so vključeni v vzdrževanje homeostaze možganov in nudenje podpore živčnim celicam. Astrociti med seboj komunicirajo preko tesnih celičnih stikov, ki so v glavnini sestavljeni iz beljakovin, imenovanih koneksini. V več možganskih regijah je bilo pri umrlih zaradi samomora ob primerjavi s kontrolno skupino umrlih zaradi drugih vzrokov moč opaziti znižano stopnjo izražanja dveh genov za koneksin (CX30 in CX43) ob zvišani stopnji trimetilacije lizina 9 na histonu 3, ki deluje zaviralno na izražanje genov. Tako je možno, da pri samomorilnem vedenju komunikacija med možganskimi celicami ne teče ustrezno (48).
Stopnjo posttranslacijskih sprememb histonov enega od ključnih dejavnikov možganske plastičnosti, BDNF, so preučili tudi v frontalni skorji in hipokampusu umrlih zaradi samomora ter kontrolni skupini umrlih zaradi drugih vzrokov. Pri umrlih zaradi samomora so zaznali znižano stopnjo acetilacije lizina 9 in 14 na histonu 3 ter zvišano stopnjo dimetilacije lizina 27 na histonu 3, prav tako pa so zaznali manj beljakovine BDNF, kar je verjetno posledica delovanja obeh posttranslacijskih sprememb histonov (49). Možgansko plastičnost lahko opredelimo kot prilagoditev in odziv živčnih celic na okolje. Gre za individualne odzive, ki vključujejo tako tvorbo novih celic kot tudi umiranje možganskih celic. Beljakovina BDNF lahko preko signalizacije znotraj celice sproži vrsto mehanizmov,
Kouterin Videtič Paska Epigenetika
144
povezanih s preživetjem živčnih celic, ohranjanjem plastičnosti in tvorbo novih povezav med živčnimi celicami. Znižano delovanje BDNF lahko tako zviša degeneracijo živčnih celic in zniža plastičnost možganov (50).
Uporaba strojnega učenja pri preučevanju samomorilnega vedenja
V zadnjem času je v porastu tudi razvoj novih pristopov in tehnologij, posebno zanimivo je področje umetne inteligence. Živimo v času hitrega tehnološkega napredka, ki je neizogibno povezan tudi s proizvodnjo ogromnih količin podatkov. Z uporabo strojnega učenja – ideje, da lahko računalnik oblikuje algoritme iz podatkov, s katerimi razpolaga – je mogoče obsežne podatke analizirati in iz njih razbrati napovedno vrednost. Z uporabo pristopov strojnega učenja so raziskovalci že pokazali, da lahko računalniški modeli prepoznajo skupino oseb s samomorilnim vedenjem in jo razlikujejo od kontrolne skupino brez samomorilnega vedenja na podlagi bioloških lastnosti in vedenja. Tako so do zdaj pristope strojnega učenja že uporabili za razlikovanje in izdelavo napovednih modelov na podlagi podatkov, kot so zapisi na družbenih omrežjih, poslovilna pisma oseb, umrlih zaradi samomora, ter podatkov, pridobljenih iz zdravstvene dokumentacije in vprašalnikov.
Pristopi strojnega učenja so bili prav tako uporabljeni za raziskovanje podatkov, ki temeljijo na bioloških lastnostih oseb. Tako lahko napovedni modeli razločijo med osebami, ki so bodisi umrle zaradi samomora bodisi se pri njih pojavlja samomorilno vedenje ali ideacije, in kontrolno skupino. Razlikovanje med skupinama je mogoče na podlagi analize funkcionalne magnetne resonance (slikanja možganov in spremljanja njihove aktivnosti s pomočjo uporabe magnetnega polja), delovanja presnove osebe ali pa na podlagi njihove genetike (51).
Velik del raziskav pri preučevanju epigenetskih mehanizmov temelji na podatkih, ki so bili pridobljeni s pregledom celotnega genoma. Običajno tak način raziskovanja poda veliko količino informacij, zato je uporaba metod strojnega učenja področje, ki bo lahko pomembno doprineslo k razumevanju in napovedovanju vedenjskih vzorcev. Področje raziskovanja epigenetskih mehanizmov s pomočjo strojnega učenja je še na svojem pričetku. Primer je raziskava, v kateri so preučevali, ali lahko algoritmi strojnega učenja natančno razvrstijo osebe na podlagi njihove metilacije DNA in stanja izražanja genov. Pri tem so primerjali podatke, pridobljene iz krvi oseb, ki so izvedle samomorilni poskus, oseb z depresijo in kontrolne skupine zdravih oseb. Za razvrstitev so bili zgrajeni trije različni primerjalni modeli, s katerimi so primerjali podatke med (i) osebami, ki so poskušale storiti samomor, in osebami z depresijo, (ii) osebami z depresijo in kontrolno skupino, ter (iii) osebami, ki so poskušale storiti samomor, in kontrolno skupino.
Vsi trije modeli so z dobro natančnostjo (več kot 86-odstotna uspešnost) razvrstili osebe v pravilno skupino izključno na podlagi informacije o stanju metilacije DNA in izražanja genov (računalniški model torej ni imel podatka, kateri skupini posamezna oseba pripada) (52).
Strojno učenje je področje z velikim in ne v celoti izkoriščenim potencialom. Kljub temu obstaja upanje, da bo lahko pomagalo pri oblikovanju ustreznejših terapevtskih pristopov in možnosti zdravljenja. Podrobnejši pregled uporabe pristopov strojnega učenja za razumevanje biološke osnove samomorilnega vedenja je na voljo v dodatni literaturi (51).
POGLAVJE 8
Zaključek in usmeritve za naprej
Epigenetsko uravnavanje znotraj celic je kompleksno. Preko opisa posameznih epigenetskih mehanizmov je možno razumeti zapleteno sliko – prav vsak od opisanih epigenetskih mehanizmov lahko prepreči, da bi se v celici beljakovina ustrezno izrazila in opravljala svoje naloge. Ti mehanizmi v celici tečejo hkrati in so pod strogim prostorskim in časovnim nadzorom (53).
Ena od pomanjkljivosti biološkega raziskovanja samomorilnega vedenja je tkivna specifičnost epigenetskih mehanizmov, saj so najpogosteje preučevano tkivo možgani.
Raziskave samomorilnega vedenja, ki vključujejo tkivo možganov, so tako namreč omejene na posmrtno izvedbo, kar sicer omogoča večji nabor odvzetih tkiv za preiskovanje, vendar pa omejuje pomoč še živečim. V raziskave se zato pogosteje vključujejo tudi periferna tkiva, kot je kri, saj so takšna tkiva lažje dostopna tudi pri osebah s samomorilnimi ideacijami in osebah s samomorilnim vedenjem (vključno z osebami, ki so že izvedle samomorilni poskus). Cilj je, da bi raziskovalci v perifernem tkivu našli biološki označevalec, ki bi ga bilo možno zaznati oziroma izmeriti njegovo količino, in ki bi se pri osebah s samomorilnimi ideacijami ali vedenjem pojavljal bolj ali manj pogosto kot pri splošni populaciji. S pomočjo biološkega označevalca, zaznanega v perifernem tkivu, bi bilo možno pridobiti boljše razumevanje in vpogled v stanje in delovanje osrednjega živčnega sistema. Tako bi lahko služili kot biološki označevalci samomorilnega vedenja s potencialno klinično uporabo.
Žal v zadnjem desetletju na področju psihiatrije v svetovnem merilu kljub številnim poskusom ni prišlo do novih prebojev na področju bioloških označevalcev. Obstajajo biološki označevalci, povezani z duševnimi motnjami, vendar ti niso natančni in specifični.
Preučevanje ravno tako otežujejo metodološke omejitve in pomanjkanje modelov in vivo11. Gre za modele, kjer preučevanje poteka znotraj živih celic, bodisi znotraj gojenih celičnih kultur, znotraj testnih živalih ali redkeje znotraj živih ljudi. Velika prednost uporabe takih modelov v primerjavi s preučevanjem odvzetega tkiva ali posmrtnih vzorcev je vpogled v aktivno stanje in delovanje celic in organov. Možno je opazovati kompleksnost interakcij znotraj celic in organizma ter spremljati presnovo, medtem ko je pri posmrtnih vzorcih možno opazovati le stanje, kot je bilo ob točki nastopa smrti ali odvzema vzorca (54).
Posebna prizadevanja obstajajo tudi na področju personalizirane medicine – novejšem področju medicine, ki stremi k zdravljenju osebe glede na njene potrebe in močno temelji na biološki zasnovi posameznika. Cilj je, da bi se z dodatnimi pristopi personalizirane oskrbe ljudi s samomorilnim vedenjem in drugimi duševnimi motnjami izboljšala predvsem terapevtski pristop in način zdravljenja z zdravili (55).
11 Slovenski pomen latinskega izraza je ‘v živem’.
Kouterin Videtič Paska Epigenetika
146
Reference
1. Salzberg SL. Open questions: how many genes do we have? BMC Biol. 2018;16(1):članek 94. doi: 10.1186/s12915-018-0564-x
2. Riggs AD, Martienssen RA, Russo VE. Epigenetic mechanisms of gene regulation. New York: Cold Spring Harbor; 1996.
3. Turecki G, Brent DA, Gunnell D, O’Connor RC, Oquendo MA, Pirkis J idr. Suicide and suicide risk. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):članek 74. doi: 10.1038/s41572-019-0121-0
4. Zai CC, de Luca V, Strauss J, Tong RP, Sakinofsky I, Kennedy JL. Genetic factors and suicidal behavior. V: Dwivedi Y, urednik. The neurobiological basis of suicide. Boca Raton (FL): CRC Press; 2012. str. 213–54.
5. Moore LD, Le T, Fan G. DNA methylation and its basic function. Neuropsychopharmacology. 2013;38(1):23–38. doi:
10.1038/npp.2012.112
6. Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J idr. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature. 2001;409(6822):860–921. doi: 10.1038/35057062
7. Deaton AM, Bird A. CpG islands and the regulation of transcription. Genes Dev. 2011;25(10):1010–22. doi: 10.1101/
gad.2037511
8. Kuehner JN, Bruggeman EC, Wen Z, Yao B. Epigenetic regulations in neuropsychiatric disorders. Front Genet.
2019;10:članek 268. doi: 10.3389/fgene.2019.00268
9. Martin EM, Fry RC. Environmental influences on the epigenome: exposure- associated DNA methylation in human populations. Annu Rev Public Health. 2018;39:309–33. doi: 10.1146/annurev-publhealth-040617-014629
10. Heijmans BT, Tobi EW, Stein AD, Putter H, Blauw GJ, Susser ES idr. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(44):17046–9. doi: 10.1073/pnas.0806560105 11. Schulz LC. The Dutch Hunger Winter and the developmental origins of health and disease. Proc Natl Acad Sci U S A.
2010;107(39):16757–8. doi: 10.1073/pnas.1012911107
12. Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, D’Alessio AC, Sharma S, Seckl JR idr. Epigenetic programming by maternal behavior. Nat Neurosci. 2004;7(8):847–54. doi: 10.1038/nn1276
13. McGowan PO, Sasaki A, D’Alessio AC, Dymov S, Labonté B, Szyf M idr. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nat Neurosci. 2009;12(3):342–8. doi: 10.1038/nn.2270 14. Labonté B, Suderman M, Maussion G, Navaro L, Yerko V, Mahar I idr. Genome-wide epigenetic regulation by early-life
trauma. Arch Gen Psychiatry. 2012;69(7):722–31. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2011.2287
15. Guintivano J, Brown T, Newcomer A, Jones M, Cox O, Maher BS idr. Identification and replication of a combined epigenetic and genetic biomarker predicting suicide and suicidal behaviors. Am J Psychiatry. 2014;171(12):1287–96.
doi: 10.1176/appi.ajp.2014.14010008
16. Maussion G, Yang J, Suderman M, Diallo A, Nagy C, Arnovitz M idr. Functional DNA methylation in a transcript specific 3’UTR region of TrkB associates with suicide. Epigenetics. 2014;9(8):1061–70. doi: 10.4161/epi.29068 17. Fiori LM, Turecki G. Epigenetic regulation of spermidine/spermine N1-acetyltransferase (SAT1) in suicide. J Psychiatr
Res. 2011;45(9):1229–35. doi: 10.1016/j.jpsychires.2011.03.015
18. Fiori LM, Turecki G. Genetic and epigenetic influences on expression of spermine synthase and spermine oxidase in suicide completers. Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13(6):725–36. doi: 10.1017/s1461145709991167
19. Gross JA, Fiori LM, Labonté B, Lopez JP, Turecki G. Effects of promoter methylation on increased expression of polyamine biosynthetic genes in suicide. J Psychiatr Res. 2013;47(4):513–9. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.11.016 20. Labonté B, Lutz PE, Turecki G. Chapter 15 - The epigenetics of suicide: the critical impact of the environment on
epigenetic regulation in suicide. V: Peedicayil J, Grayson DR, Avramopoulos D, uredniki. Epigenetics in psychiatry.
Boston: Academic Press; 2014. str. 303–24. doi: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-417114-5.00015-2
21. Labonté B, Suderman M, Maussion G, Lopez JP, Navarro-Sánchez L, Yerko V idr. Genome-wide methylation changes in the brains of suicide completers. Am J Psychiatry. 2013;170(5):511–20. doi: 10.1176/appi.ajp.2012.12050627 22. Haghighi F, Xin Y, Chanrion B, O’Donnell AH, Ge Y, Dwork AJ idr. Increased DNA methylation in the suicide brain.
Dialogues Clin Neurosci. 2014;16(3):430–8. doi: 10.31887/DCNS.2014.16.3/jmann
23. Schneider E, El Hajj N, Müller F, Navarro B, Haaf T. Epigenetic dysregulation in the prefrontal cortex of suicide completers. Cytogenet Genome Res. 2015;146(1):19–27. doi: 10.1159/000435778
24. Nagy C, Suderman M, Yang J, Szyf M, Mechawar N, Ernst C idr. Astrocytic abnormalities and global DNA methylation patterns in depression and suicide. Mol Psychiatry. 2015;20(3):320–8. doi: 10.1038/mp.2014.21
25. Cabrera-Mendoza B, Martínez-Magaña JJ, Genis-Mendoza AD, Monroy-Jaramillo N, Walss-Bass C, Fries GR idr. Brain gene expression-DNA methylation correlation in suicide completers: preliminary results. Rev Invest Clin. 2020;73(3).
doi: 10.24875/RIC.19003250
26. Keller S, Sarchiapone M, Zarrilli F, Videtic A, Ferraro A, Carli V idr. Increased BDNF promoter methylation in the Wernicke area of suicide subjects. Arch Gen Psychiatry. 2010;67(3):258–67. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2010.9 POGLAVJE 8
27. Keller S, Sarchiapone M, Zarrilli F, Tomaiuolo R, Carli V, Angrisano T idr. TrkB gene expression and DNA methylation state in Wernicke area does not associate with suicidal behavior. J Affect Disord. 2011;135(1):400–4. doi: https://doi.
org/10.1016/j.jad.2011.07.003
28. Ropret S. Povezava genetskih in epigenetskih sprememb v genih nevrotrofnega sistema s samomorom [doktorska disertacija]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta; 2017.
29. Kouter K, Zupanc T, Videtič Paska A. Genome-wide DNA methylation in suicide victims revealing impact on gene expression. J Affect Disord. 2019;253:419–25. doi: 10.1016/j.jad.2019.04.077
30. Kouter K. Metilacija DNA pri slovenskih moških, žrtvah samomora z obešanjem [doktorska disertacija]. Ljubljana:
Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta; 2019.
31. Diamantopoulos MA, Tsiakanikas P, Scorilas A. Non-coding RNAs: the riddle of the transcriptome and their perspectives in cancer. Ann Transl Med. 2018;6(12):članek 241. doi: 10.21037/atm.2018.06.10
32. Geaghan M, Cairns MJ. MicroRNA and posttranscriptional dysregulation in psychiatry. Biol Psychiatry. 2015;78(4):231–
9. doi: 10.1016/j.biopsych.2014.12.009
33. Smalheiser NR, Lugli G, Rizavi HS, Torvik VI, Turecki G, Dwivedi Y. MicroRNA expression is down-regulated and reorganized in prefrontal cortex of depressed suicide subjects. PloS One [na spletu]. 2012;7(3):članek e33201. Dostopno na: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0033201. doi: 10.1371/journal.pone.0033201 34. Smalheiser NR, Lugli G, Zhang H, Rizavi H, Cook EH, Dwivedi Y. Expression of microRNAs and other small RNAs
in prefrontal cortex in schizophrenia, bipolar disorder and depressed subjects. PloS One [na spletu]. 2014;9(1):članek e86469. Dostopno na: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0086469. doi: 10.1371/
journal.pone.0086469
35. Maussion G, Yang J, Yerko V, Barker P, Mechawar N, Ernst C idr. Regulation of a truncated form of tropomyosin-related kinase B (TrkB) by Hsa-miR-185* in frontal cortex of suicide completers. PloS One [na spletu]. 2012;7(6):članek e39301. Dostopno na: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0039301. doi: 10.1371/
journal.pone.0039301
36. Torres-Berrío A, Lopez JP, Bagot RC, Nouel D, Dal Bo G, Cuesta S idr. DCC confers susceptibility to depression-like behaviors in humans and mice and is regulated by miR-218. Biol Psychiatry. 2017;81(4):306–15. doi: 10.1016/j.
biopsych.2016.08.017
37. Aschrafi A, Verheijen JM, Gordebeke PM, Olde Loohuis NF, Menting K, Jager A idr. MicroRNA-326 acts as a molecular switch in the regulation of midbrain urocortin 1 expression. J Psychiatry Neurosci. 2016;41(5):342–53. doi: 10.1503/
jpn.150154
38. Lopez JP, Fiori LM, Gross JA, Labonte B, Yerko V, Mechawar N idr. Regulatory role of miRNAs in polyamine gene expression in the prefrontal cortex of depressed suicide completers. Int J Neuropsychopharmacol. 2014;17(1):23–32.
doi: 10.1017/s1461145713000941
39. Roy B, Wang Q, Palkovits M, Faludi G, Dwivedi Y. Altered miRNA expression network in locus coeruleus of depressed suicide subjects. Sci Rep. 2017;7(1):članek 4387. doi: 10.1038/s41598-017-04300-9
40. Gorinski N, Bijata M, Prasad S, Wirth A, Abdel Galil D, Zeug A idr. Attenuated palmitoylation of serotonin receptor 5-HT1A affects receptor function and contributes to depression-like behaviors. Nat Commun. 2019;10(1):članek 3924.
doi: 10.1038/s41467-019-11876-5
41. Saeedi S, Israel S, Nagy C, Turecki G. The emerging role of exosomes in mental disorders. Transl Psychiatry.
2019;9(1):članek 122. doi: 10.1038/s41398-019-0459-9
42. Kouter K, Paska AV. Biomarkers for suicidal behavior: miRNAs and their potential for diagnostics through liquid biopsy - a systematic review. Epigenomics. 2020;12(24):2219–35. doi: 10.2217/epi-2020-0196
43. Rothbart SB, Strahl BD. Interpreting the language of histone and DNA modifications. Biochim Biophys Acta, Gene Regul Mech. 2014;1839(8):627–43. doi: 10.1016/j.bbagrm.2014.03.001
44. Kouzarides T. Chromatin modifications and their function. Cell. 2007;128(4):693–705. doi: 10.1016/j.cell.2007.02.005 45. Ganguly S, Seth S. A translational perspective on histone acetylation modulators in psychiatric disorders.
Psychopharmacology (Berl). 2018;235(7):1867–73. doi: 10.1007/s00213-018-4947-z
46. Ernst C, Chen ES, Turecki G. Histone methylation and decreased expression of TrkB.T1 in orbital frontal cortex of suicide completers. Mol Psychiatry. 2009;14(9):830–2. doi: 10.1038/mp.2009.35
47. Fiori LM, Gross JA, Turecki G. Effects of histone modifications on increased expression of polyamine biosynthetic genes in suicide. Int J Neuropsychopharmacol. 2012;15(8):1161–6. doi: 10.1017/s1461145711001520
48. Nagy C, Torres-Platas SG, Mechawar N, Turecki G. Repression of astrocytic connexins in cortical and subcortical brain regions and prefrontal enrichment of H3K9me3 in depression and suicide. Int J Neuropsychopharmacol.
2017;20(1):50–7. doi: 10.1093/ijnp/pyw071
49. Misztak P, Pańczyszyn-Trzewik P, Nowak G, Sowa-Kućma M. Epigenetic marks and their relationship with BDNF in the brain of suicide victims. PloS One [na spletu]. 2020;15(9):članek e0239335. Dostopno na: https://journals.plos.org/
plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0239335. doi: 10.1371/journal.pone.0239335
Kouterin Videtič Paska Epigenetika
148
50. Yang T, Nie Z, Shu H, Kuang Y, Chen X, Cheng J idr. The role of BDNF on neural plasticity in depression. Front Cell Neurosci. 2020;14:[82 str]. doi: 10.3389/fncel.2020.00082
51. Videtič Paska A, Kouter K. Machine learning as the new approach in understanding biomarkers of suicidal behavior.
Bosnian J Basic Med Sci. 2020:[11 str.]. doi: 10.17305/bjbms.2020.5146
52. Bhak Y, Jeong HO, Cho YS, Jeon S, Cho J, Gim JA idr. Depression and suicide risk prediction models using blood-derived multi-omics data. Transl Psychiatry. 2019;9(1):članek 262. doi: 10.1038/s41398-019-0595-2
53. Allis CD, Jenuwein T. The molecular hallmarks of epigenetic control. Nat Rev Genet. 2016;17(8):487–500. doi: 10.1038/
nrg.2016.59
54. Lozupone M, Seripa D, Stella E, La Montagna M, Solfrizzi V, Quaranta N idr. Innovative biomarkers in psychiatric disorders: a major clinical challenge in psychiatry. Expert Rev Proteomics. 2017;14(9):809–24. doi:
10.1080/14789450.2017.1375857
55. Bragazzi NL. Rethinking psychiatry with OMICS science in the age of personalized P5 medicine: ready for psychiatome?
Philos Ethics Humanit Med. 2013;8:članek 4. doi: 10.1186/1747-5341-8-4 POGLAVJE 8
POGLAVJE 9