UNIVERZA V LJUBLJANI FAKULTETA ZA FARMACIJO
NUŠA JAPELJ
MAGISTRSKA NALOGA
ENOVITI MAGISTRSKI ŠTUDIJSKI PROGRAM FARMACIJA
Ljubljana, 2021
UNIVERZA V LJUBLJANI FAKULTETA ZA FARMACIJO
NUŠA JAPELJ
SPREMEMBE IN MOŽNE POENOSTAVITVE FARMAKOTERAPIJE POVIŠANEGA KRVNEGA TLAKA PRI INTERNISTIČNIH
BOLNIKIH OB ODPUSTU S KLINIKE GOLNIK CHANGES AND POSSIBLE SIMPLIFICATIONS IN
ANTIHYPERTENSIVE PHARMACOTHERAPY OF INTERNISTIC MEDICAL PATIENTS AT DISCHARGE FROM THE GOLNIK
CLINIC
ENOVITI MAGISTRSKI ŠTUDIJSKI PROGRAM FARMACIJA
Ljubljana, 2021
i
Magistrsko nalogo sem opravljala na Univerzitetni kliniki za pljučne bolezni in alergijo Golnik pod mentorstvom doc. dr. Lee Knez, mag. farm., spec. klin. farm.
ZAHVALA
Iskreno se zahvaljujem mentorici doc. dr. Lei Knez, mag. farm., spec. klin. farm. za neprecenljive nasvete in vodenje pri pisanju magistrskega dela ter Maji Jošt, mag. farm., spec. klin. farm. za vso pomoč pri raziskovalnem delu.
Posebna zahvala gre mojim staršem in bratu Žanu, ker brezmejno verjamete vame. In mojemu Gregorju, ker mi vedno stojiš ob strani. Hvala tudi prijateljem za prečudovite spomine. Brez vas mi ne bi uspelo.
IZJAVA
Izjavljam, da sem magistrsko delo samostojno izdelala pod vodstvom mentorice doc. dr. Lee Knez, mag. farm., spec. klin. farm.
Nuša Japelj
Predsednica komisije: izr. prof. dr. Mojca Kerec Kos Član komisije: doc. dr. Rok Frlan
ii
Kazalo vsebine
1 UVOD ... 1
1.1 POVIŠAN KRVNI TLAK ... 1
1.1.1 Definicija in prevalenca povišanega krvnega tlaka ... 1
1.1.2 Merjenje krvnega tlaka ... 2
1.1.3 Zdravljenje povišanega krvnega tlaka ... 3
1.1.4 Nefarmakološki ukrepi za zdravljenje povišanega krvnega tlaka ... 4
1.2 FARMAKOLOŠKO ZDRAVLJENJE POVIŠANEGA KRVNEGA TLAKA ... 5
1.2.1 Zdravila za zdravljenje povišanega krvnega tlaka ... 5
1.2.2 Neželeni učinki zdravil za zdravljenje povišanega krvnega tlaka ... 10
1.2.3 Strategija zdravljenja povišanega krvnega tlaka ... 10
1.2.4 Kombinirana zdravila za zdravljenje povišanega krvnega tlaka ... 12
1.2.5 Sodelovanje bolnikov pri zdravljenju z antihipertenzivnimi zdravili ... 13
1.3 SPREMEMBE FARMAKOTERAPIJE POVIŠANEGA KRVNEGA TLAKA .. 14
1.3.1 Spremembe farmakoterapije povišanega krvnega tlaka med hospitalizacijo 14 1.3.2 Spremembe farmakoterapije povišanega krvnega tlaka po odpustu iz bolnišnice ... 15
2 NAMEN IN CILJI DELA ... 16
3 MATERIALI IN METODE DELA ... 17
3.1 NAČRT KLINIČNE RAZISKAVE ... 17
3.2 VKLJUČEVANJE BOLNIKOV ... 17
3.3 PRIDOBIVANJE PODATKOV IN OBRAVNAVA BOLNIKOV ... 18
3.3.1 Pridobivanje podatkov ob sprejemu na Kliniko Golnik ... 18
3.3.2 Pridobivanje podatkov ob odpustu s Klinike Golnik ... 18
3.3.3 Pridobivanje podatkov 30 dni po odpustu s Klinike Golnik ... 20
3.4 OVREDNOTENJE ANTIHIPERTENZIVNEGA ZDRAVLJENJA ... 20
3.4.1 Število antihipertenzivnih zdravil, učinkovin in tablet dnevno ... 20
iii
3.4.2 Intenzivnost antihipertenzivnega zdravljenja ... 20
3.5 ANALIZA PODATKOV ... 22
4 REZULTATI ... 23
4.1 ZNAČILNOSTI BOLNIKOV IN HOSPITALIZACIJE ... 23
4.2 ZNAČILNOSTI FARMAKOTERAPIJE POVIŠANEGA KRVNEGA TLAKA 25 4.2.1 Število antihipertenzivnih zdravil, učinkovin in tablet dnevno pred sprejemom in ob odpustu iz bolnišnice ... 25
4.2.2 Intenzivnost antihipertenzivnega zdravljenja pred sprejemom in ob odpustu iz bolnišnice ... 27
4.2.3 Opis antihipertenzivnih učinkovin, ki so jih bolniki uporabljali pred sprejemom in ob odpustu iz bolnišnice ... 28
4.3 SPREMEMBE FARMAKOTERAPIJE POVIŠANEGA KRVNEGA TLAKA OB IN PO ODPUSTU IZ BOLNIŠNICE ... 30
4.3.1 Spremembe števila antihipertenzivnih zdravil, učinkovin in tablet ob odpustu iz bolnišnice ... 30
4.3.2 Spremembe farmakoterapije povišanega krvnega tlaka in intenzivnosti antihipertenzivnega zdravljenja ob odpustu iz bolnišnice ... 30
4.3.3 Spremembe farmakoterapije povišanega krvnega tlaka in intenzivnosti antihipertenzivnega zdravljenja 30 dni po odpustu iz bolnišnice ... 34
4.4 NEŽELENI DOGODKI BOLNIKOV PO ODPUSTU IZ BOLNIŠNICE ... 43
4.5 POENOSTAVITEV FARMAKOTERAPIJE POVIŠANEGA KRVNEGA TLAKA S KOMBINIRANIMI ZDRAVILI ... 44
5 RAZPRAVA ... 46
5.1 ZNAČILNOSTI BOLNIKOV IN HOSPITALIZACIJE ... 46
5.2 ZNAČILNOSTI FARMAKOTERAPIJE POVIŠANEGA KRVNEGA TLAKA 47 5.3 SPREMEMBE FARMAKOTERAPIJE POVIŠANEGA KRVNEGA TLAKA OB IN PO ODPUSTU IZ BOLNIŠNICE ... 48
5.3.1 Spremembe farmakoterapije povišanega krvnega tlaka in intenzivnosti antihipertenzivnega zdravljenja ob odpustu iz bolnišnice ... 48
iv
5.3.2 Spremembe farmakoterapije povišanega krvnega tlaka in intenzivnosti
antihipertenzivnega zdravljenja 30 dni po odpustu ... 51
5.4 NEŽELENI DOGODKI BOLNIKOV PO ODPUSTU IZ BOLNIŠNICE ... 53
5.5 POENOSTAVITEV FARMAKOTERAPIJE POVIŠANEGA KRVNEGA TLAKA S KOMBINIRANIMI ZDRAVILI ... 54
5.6 OMEJITVE RAZISKAVE ... 56
5.7 PREDNOSTI RAZISKAVE ... 56
6 SKLEP ... 57
7 LITERATURA ... 58
8 PRILOGE ... 63
Kazalo slik
Slika 1: Možne kombinacije antihipertenzivnih učinkovin ... 11Slika 2: Deleži bolnikov glede na najvišji krvni tlak med hospitalizacijo (N = 299). ... 24
Slika 3: Deleži bolnikov glede na najnižji krvni tlak bolnikov tri dni pred odpustom (N = 292). ... 25
Slika 4: Število antihipertenzivnih zdravil, učinkovin in tablet dnevno pred sprejemom in ob odpustu (N = 299). ... 26
Slika 5: Delež bolnikov s predpisanimi skupinami antihipertenzivnih učinkovin pred sprejemom (N = 278) in ob odpustu (N = 291) iz bolnišnice. ... 29
Slika 6: Število in delež bolnikov s kombiniranim zdravilom ali možno poenostavitvijo farmakoterapije s kombiniranim zdravilom pred sprejemom v bolnišnico (N = 278). ... 44
Slika 7: Število in delež bolnikov s kombiniranim zdravilom ali možno poenostavitvijo farmakoterapije s kombiniranim zdravilom ob odpustu iz bolnišnice (N = 291). ... 44
v
Kazalo preglednic
Preglednica I: Kategorije krvnega tlaka, izmerjenega v ambulanti, in definicija stopenj arterijske hipertenzije. ... 2 Preglednica II: Dostopna dvojna in trojna kombinirana zdravila z antihipertenzivnimi učinkovinami v Sloveniji. ... 13 Preglednica III: Kriterij za določanje najvišjega krvnega tlaka bolnikov med hospitalizacijo in najnižjega krvnega tlaka tri dni pred odpustom. ... 19 Preglednica IV: Primer ocene in ugotavljanja sprememb intenzivnosti antihipertenzivnega zdravljenja bolnika. ... 22 Preglednica V: Značilnosti vključenih bolnikov in hospitalizacije (N = 299). ... 23 Preglednica VI: Značilnosti farmakoterapije povišanega krvnega tlaka (N = 299). ... 27 Preglednica VII: Spremembe farmakoterapije povišanega krvnega tlaka ob odpustu iz bolnišnice. ... 32 Preglednica VIII: Spremembe farmakoterapije povišanega krvnega tlaka 30 dni po odpustu iz bolnišnice. ... 35 Preglednica IX: Spremembe farmakoterapije povišanega krvnega tlaka 30 dni po odpustu glede na spremembe farmakoterapije ob odpustu iz bolnišnice (N = 239). ... 36 Preglednica X: Vrsta sprememb farmakoterapije povišanega krvnega tlaka 30 dni po odpustu glede na vrsto sprememb farmakoterapije ob odpustu iz bolnišnice (N = 239). ... 37 Preglednica XI: Spremembe intenzivnosti antihipertenzivnega zdravljenja ob odpustu in 30 dni po odpustu iz bolnišnice (N = 239). ... 39 Preglednica XII: Povezave značilnosti bolnikov, hospitalizacije in antihipertenzivnega zdravljenja ter sprememb antihipertenzivnega zdravljenja. ... 40 Preglednica XIII: Opis zdravljenja s kombiniranimi zdravili in možnih poenostavitev farmakoterapije s kombiniranimi zdravili pred sprejemom (N = 278) in ob odpustu (N = 291) iz bolnišnice. ... 45
vi
Povzetek
Hospitalizacija je povezana s spreminjanjem farmakoterapije bolnikov. Spremembe so pogoste tudi pri antihipertenzivnih zdravilih, čeprav vzrok hospitalizacije največkrat ni neurejen krvni tlak. Namen magistrske naloge je bil preučiti spremembe in možne poenostavitve farmakoterapije povišanega krvnega tlaka pri internističnih bolnikih ob in po odpustu s Klinike Golnik.
V opazovalno raziskavo smo vključili odrasle bolnike, ki so imeli predpisana antihipertenzivna zdravila pred sprejemom ali ob odpustu iz bolnišnice. Podatke o zgodovini zdravljenja z zdravili pred sprejemom smo pridobili preko pogovora z bolniki, podatke o predpisanih zdravilih ob odpustu iz bolnišničnega e-informacijskega sistema, podatke o zdravilih 30 dni po odpustu pa preko telefonskega pogovora z bolniki.
Antihipertenzivna zdravila je uporabljalo 76 % bolnikov (299/394), pri katerih je bila mediana predpisanih učinkovin 2. Najpogosteje so imeli predpisane zaviralce angiotenzinske konvertaze, antagoniste angiotenzinskih receptorjev AT1, antagoniste adrenergičnih receptorjev beta, zaviralce kalcijevih kanalčkov ter tiazide ali tiazidom podobne diuretike. Spremenjeno farmakoterapijo povišanega krvnega tlaka ob odpustu je imelo 62 % bolnikov (184/299), s povprečjem 1,5 sprememb na bolnika. Predlagane spremembe bi le pri 36 % bolnikov (107/299) pripeljale do spremembe krvnega tlaka za vsaj 5 mmHg oz. pri 17 % bolnikov (50/299) za vsaj 10 mmHg. Spremenjeno farmakoterapijo povišanega krvnega tlaka 30 dni po odpustu smo zabeležili pri 37 % bolnikov (88/239) in večina, kar 9 od 10 bolnikov, je imela spremenjeno farmakoterapijo že ob odpustu iz bolnišnice. Spremembe 30 dni po odpustu so bile v 53 % primerov (67/126) nasprotujoče spremembam ob odpustu. O omotici in vrtoglavici je v 30 dneh po odpustu poročalo 28 % bolnikov (43/153), padce pa 4,5 % bolnikov (6/133). Vsaj 1 od 10 bolnikov bi ob odpustu lahko poenostavili zdravljenje povišanega krvnega tlaka z uvedbo kombiniranega zdravila.
Večina hospitaliziranih bolnikov ima antihipertenzivna zdravila in več kot polovica teh bolnikov ima spremembe teh zdravil ob odpustu iz bolnišnice, ob katerih pa pri večini bolnikov ne pričakujemo sprememb v vrednosti krvnega tlaka. Zanimivo je, da so spremembe farmakoterapije 30 dni po odpustu v polovici primerov nasprotne spremembam farmakoterapije predlaganim ob odpustu, morda tudi zaradi slabe komunikacije z bolnikom ob odpustu ali z bolnikom ali osebnim zdravnikom po odpustu iz bolnišnice.
vii
Ključne besede
Povišan krvni tlak, farmakoterapija, smernice, usklajevanje zdravljenja z zdravili, neželeni dogodki zdravljenja z zdravili.
viii
Abstract
Hospitalization is associated with a change in pharmacotherapy, which often includes antihypertensive medications, although blood pressure is often not the cause of hospitalization. The aim of this study is to investigate the changes and possible simplifications of antihypertensive pharmacotherapy in medical patients at and after discharge from the University Clinic Golnik.
The observational study included adult patients who had been prescribed antihypertensive medications before hospital admission or at discharge. Comprehensive medication history was obtained by interviewing patients, discharge therapy was obtained from the hospital medical records, and information on medication therapy 30 days after discharge was obtained by interviewing patients by telephone.
Antihypertensive drugs were taken by 76% of admitted patients (299/394), who used a median of two medications. In most cases, the antihypertensives prescribed were angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, beta blockers, calcium channel blockers and thiazides or thiazide-like diuretics. A total of 62% of patients (184/299) had their antihypertensives changed at discharge, with an average of 1,5 changes per patient. The proposed changes resulted in a change in blood pressure of at least 5 mmHg and 10 mmHg in only 36% (107/299) and 17% (50/299) of patients, respectively. After discharge, antihypertensive pharmacotherapy was changed in 37% of patients (88/239), and the vast majority of patients (9 of 10) already had changes at discharge, with proposed changes often opposite to those at discharge (53%, 67/126). Dizziness and vertigo were reported by 28% of patients (43/153) in the first month after discharge whereas 4,5% of patients (6/133) reported falls. Antihypertensive pharmacotherapy could be simplified for at least 1 in 10 patients by introducing a fixed-dose combination at discharge.
Most hospitalized patients were taking antihypertensive medications and a change in antihypertensive treatment was suggested in more than half of these patients at hospital discharge but this was not expected to result in a change in blood pressure in most patients.
Interestingly, of half of the changes in antihypertensive medication suggested at discharge, an opposite change was made within 30 days of discharge, possibly due to inadequate communication with the patient and primary medical staff.
ix
Keywords
Hypertension, pharmacotherapy, guidelines, medication reconciliation, adverse drug events.
x
Seznam okrajšav
ACEI zaviralci angiotenzinske konvertaze (angl. angiotensin-converting enzyme inhibitors)
ARB antagonisti angiotenzinskih receptorjev AT1 (angl. angiotensin receptor blockers) BB antagonisti adrenergičnih receptorjev beta (angl. beta blockers)
CBZ Centralna baza zdravil
CCB zaviralci kalcijevih kanalčkov (angl. calcium channel blockers) eRp elektronski recept
ESC Evropsko združenje za kardiologijo (angl. European Society of Cardiology) ESH Evropsko združenje za hipertenzijo (angl. European Society of Hypertension) ITM indeks telesne mase
KZZ kartica zdravstvenega zavarovanja
SmPC povzetek glavnih značilnosti zdravila (angl. Summary of Product Characteristics) TIS total antihypertensive therapeutic intensity score
ZZZ zgodovina zdravljenja z zdravili
1
1 UVOD
1.1 POVIŠAN KRVNI TLAK
1.1.1 Definicija in prevalenca povišanega krvnega tlaka
Povišan krvni tlak je vodilni vzrok za prezgodnjo smrt na svetu, v letu 2015 je bil povezan z 10 milijoni smrti in več kot 200 milijoni z invalidnostjo prilagojenih let življenja (1).
Povečuje tveganje za srčno-žilna (miokardni infarkt, ishemična bolezen srca, srčno popuščanje), možgansko-žilna (možganska kap) in ledvična obolenja (kronična ledvična odpoved). Največ smrtnih primerov letno med 8,7 milijonov odraslih iz več kot 150 različnih držav, povezanih s povišanim sistoličnim krvnim tlakom nad 140 mmHg, je bilo ravno posledica ishemične bolezni srca (4,9 milijona), hemoragične možganske kapi (2,0 milijona) in ishemične možganske kapi (1,5 milijona) (2). Metaanalizi randomiziranih kliničnih raziskav z več sto tisoč bolniki dokazujeta, da znižanje sistoličnega krvnega tlaka za 10 mmHg ali diastoličnega za 5 mmHg, zniža pojavnost vseh srčno-žilnih dogodkov za približno 20 %, celokupne smrtnosti za 10–15 %, možganske kapi za 35 %, koronarnih dogodkov za 20 % ter srčnega popuščanja za 40 % (3, 4). Zniževanje povišanega krvnega tlaka je tako izjemno učinkovit ukrep preprečevanja obolevnosti in umrljivosti zaradi srčno- žilnih zapletov. Pristope zdravljenja zajemajo skupne smernice za obravnavanje arterijske hipertenzije Evropskega združenja za kardiologijo (ESC) in Evropskega združenja za hipertenzijo (ESH) iz leta 2018 (smernice ESC/ESH), ki so namenjene zdravljenju odraslih, starih nad 18 let. Arterijska hipertenzija je definirana kot v ambulanti izmerjen sistolični krvni tlak, ki je enak oziroma presega vrednost 140 mmHg, in/ali diastolični krvni tlak, ki je enak oziroma presega vrednost 90 mmHg (Preglednica I). Podobno so definirane tudi stopnje arterijske hipertenzije ter visoko normalen, normalen in optimalen krvni tlak (Preglednica I) (1).
Prevalenca arterijske hipertenzije v svetu je bila ocenjena na 1.13 milijarde ljudi v letu 2015, prevalenca v srednji in vzhodni Evropi pa na preko 150 milijonov ljudi (1). Celotna prevalenca arterijske hipertenzije pri odraslih je ocenjena na 30–45 % (5). Veča se s starostjo in pri ljudeh starejših od 60 let preseže vrednost 60 %. Tako visoka prevalenca je enakomerno prisotna po celem svetu, ne glede na socialni status ali razvitost držav. Poleg visoke prevalence, je arterijska hipertenzija pogosto neprepoznana ali nezadovoljivo zdravljena (1).
2
Preglednica I: Kategorije krvnega tlaka, izmerjenega v ambulanti, in definicija stopenj arterijske hipertenzije (1).
Kategorija krvnega tlaka
Sistolični krvni tlak (mmHg)
Diastolični krvni tlak (mmHg)
Optimalen < 120 in < 80
Normalen 120–129 in/ali 80–84
Visoko normalen 130–139 in/ali 85–89
Hipertenzija 1. stopnje 140–159 in/ali 90–99 Hipertenzija 2. stopnje 160–179 in/ali 100–109
Hipertenzija 3. stopnje ≥ 180 in/ali ≥ 110
1.1.2 Merjenje krvnega tlaka
Krvni tlak je sila, ki pritiska na žilno steno arterij pri iztisu srca, ki požene kri po telesu.
Navajamo ga kot vrednost sistoličnega (najvišji tlak med iztisom srca) in diastoličnega (najnižji tlak med polnitvijo srca) krvnega tlaka v milimetrih živega srebra (mmHg).
Vrednost se preko dneva spreminja, najvišji krvni tlak izmerimo zjutraj, podnevi je nižji kot zvečer, najnižji pa je med spanjem. Neinvazivno merjenje krvnega tlaka je ena najbolj pogostih meritev v okviru diagnostičnih metod v zdravstvu, za diagnostiko in obravnavo arterijske hipertenzije pa je ta meritev nujna. Za kakovostno meritev so potrebni ustrezno validiran merilnik, pravilna izbira manšete, ustrezen položaj bolnika in izobraženo osebje, ki meritev izvede (6). Zaradi spremenljivosti krvnega tlaka diagnoze arterijske hipertenzije ne smemo postaviti po eni meritvi, ampak po več zaporednih meritvah ter več meritvah v časovnih presledkih. Izjema je znatno povečanje krvnega tlaka, ki že presega meje hipertenzije tretje stopnje (1). Meritve lahko bolnik izvaja sam v domačem okolju. Krvni tlak mora meriti vsakodnevno, zjutraj in zvečer, vsaj tri dni pred obiskom v ambulanti, pri vsakem postopku pa mora opraviti dve meritvi s presledkom ene do dveh minut. Druga metoda je celodnevno spremljanje krvnega tlaka z merilnikom, ki izvaja meritve na vsakih 15–30 minut, tudi ponoči. Rezultat je povprečje meritev, najpogosteje v obdobju 24 ur (7).
V primerjavi z vrednostmi krvnega tlaka v ambulanti so meritve v domačem okolju nižje, bolj ponovljive ter boljši napovedni dejavnik za srčno-žilno obolevnost in umrljivost (8), srčno-žilne dogodke (9) in s hipertenzijo povzročene okvare organov (10).
3 1.1.3 Zdravljenje povišanega krvnega tlaka
Znižanje krvnega tlaka dosežemo s spremembami življenjskega sloga (nefarmakološkim zdravljenjem) ter z zdravili (farmakološkim zdravljenjem). Spremembe življenjskega sloga so nujne pri vseh bolnikih z visoko normalnim krvnim tlakom ali katerokoli stopnjo hipertenzije. Bolnikom z visoko normalnim krvnim tlakom in nizkim do srednjim srčno- žilnim tveganjem ne uvajamo farmakološkega zdravljenja, razen če imajo pridruženo srčno- žilno bolezen, predvsem koronarno bolezen, ali pa krvni tlak vztraja pri meji 140/90 mmHg kljub nefarmakološkim ukrepom. Pri bolnikih s hipertenzijo 1. stopnje in nizkim do srednjim srčno-žilnim tveganjem brez znakov s hipertenzijo povzročene okvare organov sprva poskusimo uravnati krvni tlak s spremembo življenjskega sloga. Če s tem ukrepom ne dosežemo ciljnega krvnega tlaka po treh do šestih mesecih, uvedemo še farmakološko zdravljenje. Pri bolnikih s hipertenzijo 1. stopnje s pridruženo visoko stopnjo srčno-žilnega tveganja ali z že prisotno s hipertenzijo povzročeno okvaro organov je potrebno takojšnje farmakološko zdravljenje. Takojšnje farmakološko zdravljenje je poleg sprememb življenjskega sloga nujno tudi pri bolnikih s hipertenzijo 2. ali 3. stopnje ne glede na stopnjo srčno-žilnega tveganja. Ob uvajanju farmakološkega zdravljenja želimo doseči ciljni krvni tlak v treh mesecih. Smernice ESC/ESH opredeljujejo arterijsko hipertenzijo kot krvni tlak, pri katerem je korist zdravljenja dokazano večja od tveganja zdravljenja, kar je okrepljeno s kliničnimi raziskavami. Pri starejših bolnikih (nad 65 let do 80 let) s hipertenzijo 1. stopnje je tako z dokazi podprto uvajanje farmakološkega zdravljenja, ko je sistolični krvni tlak enak oziroma vztraja nad 140 mmHg. Pri bolnikih v visoki starosti (nad 80 let) pa je priporočeno uvajanje zdravil, ko sistolični tlak preseže 160 mmHg. O uvedbi ali ukinitvi zdravljenja pa ne smemo odločati zgolj na podlagi starosti, saj je le-ta lahko slab približek biološki starosti, predvsem z vidika sklepanja o krhkosti in samostojnosti, ki vplivata na toleranco znižanja krvnega tlaka (1).
Prvi cilj zdravljenja je znižanje krvnega tlaka pod 140/90 mmHg. Če bolnik zdravljenje dobro prenaša, je priporočeno krvni tlak znižati do 130/80 mmHg ali nižje. Pri večini bolnikov poskušamo doseči ciljni sistolični krvni tlak med 120 in 129 mmHg. Izjeme so starostniki nad 65 let in bolnikih s kronično ledvično boleznijo, pri katerih je ciljni sistolični krvni tlak med 130 in 139 mmHg (1). Znižanje sistoličnega krvnega tlaka pod 120 mmHg ni priporočljivo, saj ne zniža dodatno tveganja za srčno-žilne dogodke, vodi pa do občutno povečanega tveganja za neželene učinke (11). Pogostost spremljanja bolnikov je odvisna od resnosti bolezni oziroma stopnje hipertenzije, pridruženih obolenj ter časa, v katerem je treba
4
doseči ciljni krvni tlak (12). V prvih dveh mesecih po uvedbi zdravljenja naj bi bolnik imel vsaj en kontrolni pregled, na katerem je treba oceniti urejenost krvnega tlaka, prisotnost neželenih učinkov ter zavzetost za zdravljenje. Ko bolnik doseže ciljni krvni tlak, je dovolj kontrolni pregled na 3 do 6 mesecev (1).
1.1.4 Nefarmakološki ukrepi za zdravljenje povišanega krvnega tlaka
Tako za preprečevanje kot za zdravljenje povišanega krvnega tlaka je izjemno pomemben primeren življenjski slog. Nefarmakološki ukrepi učinkovito in varno preprečujejo ali zakasnijo obolevnost za arterijsko hipertenzijo, zmanjšujejo kardiovaskularno tveganje, nadzorujejo krvni tlak pri hipertenziji 1. stopnje ter zmanjšajo potrebo po bolj intenzivnem zdravljenju pri težjih oblikah arterijske hipertenzije (1). Priporočeni nefarmakološki ukrepi so:
• Omejitev soli pod 5 g/dan, ki zniža krvni tlak za 4–5 mmHg (13).
• Zmerno uživanje alkohola, ki zajema največ 14 enot tedensko za moške in 8 enot tedensko za ženske. Čezmerno uživanje alkohola prispeva tako k povišanju krvnega tlaka kot k povečanemu tveganju za možgansko kap (1).
• Zdrava prehrana z veliko zelenjave, stročnic, svežega sadja, polnozrnatih žit, rib ter manj nasičenih maščobnih kislin in rdečega mesa. Mediteranska dieta dokazano zmanjšuje kardiovaskularno tveganje in smrtnost (14).
• Vzdrževanje idealne telesne teže, ki preprečuje razvoj arterijske hipertenzije oziroma prispeva k znižanju krvnega tlaka pri bolnikih s prekomerno telesno težo (15). S povprečnim znižanjem telesne teže za 5,1 kg se krvni tlak zniža za 4,4/3,6 mmHg (16).
• Redna telesna dejavnost, ki zmanjšuje srčno-žilno tveganje in umrljivost. Z redno aerobno dejavnostjo vsaj 30 minut dnevno, najmanj petkrat tedensko, se krvni tlak v mirovanju zniža za 3,5/2,5 mmHg pri splošni populaciji, pri hipertenzivnih osebah pa vzdržljivostni trening zniža krvni tlak za celo 8,3/5,2 mmHg (17).
• Opustitev kajenja, ki je eden najbolj učinkovitih ukrepov za preprečevanje srčno-žilnih obolenj, vključno z možgansko kapjo, miokardnim infarktom in periferno arterijsko boleznijo (18).
5
1.2 FARMAKOLOŠKO ZDRAVLJENJE POVIŠANEGA KRVNEGA TLAKA 1.2.1 Zdravila za zdravljenje povišanega krvnega tlaka
Zdravila izbora za začetno zdravljenje povišanega krvnega tlaka so: zaviralci angiotenzinske konvertaze, antagonisti angiotenzinskih receptorjev AT1, zaviralci kalcijevih kanalčkov, tiazidi in tiazidom podobni diuretiki ter antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, a le v primeru, če ima bolnik že dodatno indikacijo za njihovo uporabo. Vse naštete skupine primerljivo znižujejo krvni tlak in dokazano zmanjšujejo tveganje za srčno-žilne dogodke, srčno-žilno obolevnost ter smrtnost. Če z zgoraj navedenimi skupinami zdravil ne dosežemo ciljnih vrednosti krvnega tlaka, lahko uvedemo še ostale antihipertenzivne učinkovine.
Mednje sodijo ostali diuretiki, antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa in antiadrenergiki s centralnim delovanjem (1). Za učinkovito zdravljenje povišanega krvnega tlaka ter obvladovanje neželenih učinkov je pomembno razumevanje mehanizma delovanja posameznih skupin zdravil.
1.2.1.1 ZDRAVILA Z DELOVANJEM NA OS RENIN-ANGIOTENZIN-ALDOSTERON Na os renin-angiotenzin-aldosteron delujejo štiri skupine zdravil:
• zaviralci angiotenzinske konvertaze: kaptopril, enalapril, perindopril, lizinopril, ramipril, trandolapril, fozinopril, zofenopril,
• antagonisti angiotenzinskih receptorjev AT1: losartan, kandesartan, eprosartan, irbesartan, valsartan, telmisartan, olmesartan,
• zaviralci renina: aliskiren,
• antagonisti receptorjev za aldosteron (diuretiki, ki zadržujejo kalij): eplerenon, spironolakton (19).
ZAVIRALCI ANGIOTENZINSKE KONVERTAZE
Zaviralci angiotenzinske konvertaze veljajo za zelo varne učinkovine in imajo podobne učinke. Njihov mehanizem delovanja temelji na kompetitivnem zaviranju angiotenzinske konvertaze, encimu, prisotnemu predvsem v pljučih, endotelijskih celicah žilja in ledvicah.
Angiotenzinska konvertaza omogoča pretvorbo angiotenzina I v vazokonstriktor angiotenzin II, pa tudi razgradnjo vazodilatatorja bradikinina. Zaviranje angiotenzinske konvertaze zmanjša koncentracijo angiotenzina II v plazmi, kar privede do vazodilatacije perifernih arterij, znižanja celokupnega perifernega upora in tako znižanja krvnega tlaka. Ker angiotenzinska konvertaza inaktivira bradikinin, njeno zaviranje privede do povečane
6
aktivnosti kalikreinsko-kininskega sistema, kar se predvsem odraža kot zelo pogost neželen učinek, suh kašelj, ki se pojavi pri približno 5–20 % bolnikov. Redko lahko povzročajo angioedem. Večjih motenj v elektrolitskem ravnotežju ne povzročajo, z izjemo hiperkaliemije, je pa potrebna previdnost pri bolnikih z že prisotno ledvično okvaro.
Uporabljajo se za zdravljenje arterijske hipertenzije, srčnega popuščanja, nekaterih boleznih ledvic ter po miokardnem infarktu (19, 20, 21).
ANTAGONISTI ANGIOTENZINSKIH RECEPTORJEV AT1
Receptorje za angiotenzin II najdemo v različnih tkivih, zlasti v žilah, srcu, nadledvičnih žlezah in ledvicah. Angiotenzin II preko AT1 receptorjev spodbudi vazokonstrikcijo, stimulacijo aldosterona, zadrževanje natrija in vode v ledvicah, krepi simpatično aktivnost s povečanjem sproščanja noradrenalina s strani simpatičnih živcev in spodbuja hipertrofijo srca in ožilja. Antagonisti angiotenzinskih receptorjev AT1 kompetitivno zavirajo vezavo angiotenzina II. Njihova prednost je, da ne zavirajo neposredne aktivnosti konvertaze ali razgradnje bradikinina, imajo pa enake hemodinamske učinke zaviranja osi renin- angiotenzin-aldosteron in s tem vpliv na zniževanje krvnega tlaka in so primerni za zdravljenje bolnikov, ki razvijejo neželene učinke ob zdravljenju z zaviralci angiotenzinske konvertaze. Ostali neželeni učinki in druge indikacije, poleg arterijske hipertenzije, so skupni zaviralcem angiotenzinske konvertaze (19, 22).
ZAVIRALCI RENINA
Aliskiren, kot edini predstavnik zaviralcev renina, povzroča vazodilatacijo z zaviranjem aktivnosti renina, encima, ki je odgovoren za tvorbo angiotenzina I. Tako znižuje arterijski in venski tlak, količino natrija in volumen krvi ter zavira simpatik in remodelacijo srca in ožilja. Indiciran je za zdravljenje esencialne arterijske hipertenzije (23).
ANTAGONISTI RECEPTORJEV ZA ALDOSTERON
Spironolakton in eplerenon sta antagonista angiotenzinskih receptorjev, tako zavreta učinke aldosterona in posledično povečata izločanje natrijevih ionov ter zmanjšata izločanje kalijevih ionov. Uporabljata se pri zdravljenju srčnega popuščanja in odporne hipertenzije ter primarnega in sekundarnega hiperaldosteronizma (19).
7 1.2.1.2 ZAVIRALCI KALCIJEVIH KANALČKOV Zaviralce kalcijevih kanalčkov delimo v dve skupini:
• dihidropiridinske: amlodipin, nifedipin, nikardipin, lacidipin, lerkanidipin,
• nedihidropiridinske: verapamil in diltiazem.
Njihov mehanizem delovanja zajema vezavo na napetostno odvisne kalcijeve kanale tipa L v srčno-mišičnih in gladko-mišičnih celicah žil, ki so odvisni od dotoka kalcijevih ionov.
Tako zmanjšajo vstop kalcijevih ionov v celico in posledično izkazujejo negativno ionotropno (zmanjšana krčljivost), negativno kronotropno (zmanjšana frekvenca), negativno dromotropno (manjša hitrost prevajanja) delovanje, zmanjšujejo tudi tonus perifernih žil in periferni žilni upor, kar vodi v znižanje krvnega tlaka. Dihidropiridinski so selektivni predvsem za gladko-mišične celice žil in delujejo vazodilatorno ter ne vplivajo na prevodnost ali krčljivost srčne mišice. Nedihidropiridinski pa imajo bolj izraženo delovanje v srčnomišičnih celicah žil, ki se kaže kot zmanjšanje krčljivosti in upočasnitev prevajanja v srcu. Verapamil je selektiven predvsem za srčno-mišične celice, diltiazem pa tako za srčnomišične celice kot za gladko-mišične celice žil (19). Neželeni učinki se med skupinama razlikujejo. Dihidpropiridinski zaradi vazodilatacije povzročajo glavobol, omotico, rdečico obraza in periferne edeme pri 10–20 % bolnikov. Verapamil in diltiazem pa sta zaradi negativnega ionotropnega in dromotropnega delovanja kontraindicirana pri bolnikih s hudo bradikardijo, s hudo stopnjo okrnjenosti sistolične funkcije levega prekata, pri bolezni sinusnega vozla, atrioventrikularnem bloku 2. ali 3. stopnje in atrijski fibrilaciji ob sočasnem preekscitacijskem sindromu (21). Zaviralci kalcijevih kanalčkov se uporabljajo pri zdravljenju arterijske hipertenzije (dihidropiridini), angine pektoris (dihidropiridini, diltiazem) in aritmijah (verapamil) (19).
1.2.1.3 DIURETIKI
Diuretiki povečajo količino izločenega urina zaradi vpliva na izločanje natrija. Če ledvice izločijo več natrija, se poveča tudi izločanje vode. Večina diuretikov zavira reabsorpcijo natrija v različnih segmentih ledvičnih tubulov. Kombinacija dveh diuretikov tako deluje sinergistično, če delujeta na različen segment v nefronu. Glede na mesto delovanja v nefronu diuretike delimo na:
• zaviralce karbonske anhidraze: acetazolamid, brinzolamid, dorzolamid,
• diuretike Henlejeve zanke: furosemid, torasemid,
• diuretike dilucijskega segmenta: hidroklorotiazid, klortalidon, indapamid,
8
• diuretike, ki zadržujejo kalij: spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid (19).
Zaviralci karbonske anhidraze delujejo v proksimalnem tubulu, so najšibkejši diuretiki in se redko uporabljajo pri boleznih srca in ožilja. Diuretiki Henlejeve zanke z vezavo na prenašalno mesto za Cl⁻ na kotransporterju Na⁺/K⁺/2Cl⁻ preprečujejo reabsorpcijo natrijevih, kloridnih, kalijevih in vodikovih ionov. So zelo močni diuretiki, zato so pogosto poleg arterijske hipertenzije indicirani za zdravljenje edemov, srčnega popuščanja in urgentnih hipertenzivnih stanj. Tiazidi in tiazidom podobni diuretiki so diuretiki dilucijskega segmenta. V distalnem tubulu se vežejo na kotransporter Na⁺/Cl⁻, natrijevi in kloridni ioni tako ostanejo v svetlini in se izločijo skupaj z vodo (19). Dokazano preprečujejo srčno-žilno obolevnost in smrtnost pri bolnikih s povišanim krvnim tlakom (1). Spironolakton in eplerenon sta antagonista angiotenzinskih receptorjev. Amilorid in triamteren neposredno zavirata Na⁺ kanale v distalnem tubulu in zbiralcu, kar prepreči reabsorpcijo natrija in zmanjša izločanje kalija (19).
Diuretiki z učinki na ravnovesje natrija in vode zmanjšujejo volumen krvi in venski tlak. To zmanjša srčno polnjenje, kar vodi do padca arterijskega tlaka (23). Najpogostejši neželeni učinki so motnje v elektrolitskem in kislinsko-bazičnem ravnotežju. Pogosta je hiperkaliemija pri diuretikih, ki varčujejo s kalijem, ter hipokaliemija pri diuretikih zanke in tiazidnih diuretikih. Pogoste so tudi druge motnje, kot so hiponatriemija, metabolna alkaloza, hipokloremija, hipokalciemija, hipomagneziemija, hiperurikemija in dehidracija pri diuretikih zanke ter tiazidnih diuretikih. Spremembe elektrolitskega ravnovesja se lahko kažejo kot motnje srčnega ritma, splošna mišična oslabelost in mišična napetost ali omotica (19).
1.2.1.4 ANTAGONISTI ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV BETA
Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta so heterogena skupina in njihove farmakodinamične lastnosti temeljijo na različno selektivnem delovanju na adrenergične receptorje ꞵ1, ꞵ2 in ⍺1. Glede na selektivnost do receptorjev beta jih delimo na:
• neselektivne antagoniste adrenergičnih receptorjev ꞵ: karvedilol, propranolol, sotalol.
• selektivne antagoniste adrenergičnih receptorjev ꞵ1: atenolol, bisoprolol, metoprolol, nebivolol (22).
Znižanje krvnega tlaka je posledica vezave na ꞵ1 receptorje, mehanizem pa je precej zahteven in vključuje zmanjšanje minutnega volumna srca zaradi zmanjšanja srčne
9
frekvence, zmanjšanje izločanja renina v ledvicah ter centralno delovanje, ki zmanjšanja aktivacijo simpatika. Nespecifična vezava na ꞵ2 receptorje je pomembna predvsem za razumevanje neželenih učinkov in ne prispeva k antihipertenzivnemu delovanju. Receptorji ꞵ2 se nahajajo v številnih tkivih, med katerimi so najpomembnejše gladke mišice, zlasti bronhov, žil, prebavil, maternice, najdemo jih tudi v skeletnih mišicah in srcu (19). Pri antagonistih adrenergičnih receptorjev beta med pomembnejše neželene učinke vsekakor sodi bronhokonstrikcija, zato pri bolnikih z astmo ali s kronično obstruktivno pljučno boleznijo lahko uporabljamo le antagoniste s selektivnim delovanjem in le, če je to nujno potrebno (24). Zmanjšan minutni volumen srca se odraža v utrujenosti, letargiji ter refleksni vazokonstrikciji, katere posledice so mrzle ekstremitete. Pogosto se pojavi asimptomatska bradikardija, ki ni vzrok za prekinitev zdravljenja, redkeje pa se pojavijo neželeni učinki na centralni živčni sistem, ki se odražajo kot nočne more in halucinacije. Klinična uporaba je pogosta pri srčno-žilnih obolenjih, predvsem pri aritmijah, ishemični bolezni srca, srčnem popuščanju in po miokardnem infarktu (19).
1.2.1.5 ANTIADRENERGIKI S CENTRALNIM DELOVANJEM
Antiadrenergiki s centralnim delovanjem znižujejo krvni tlak preko poseganja v delovanje različnih receptorjev in nevrotransmitorjev v možganih. Metildopa in klonidin sta predvsem agonista na adrenoreceptorjih ⍺2 v možganskem deblu, novejši moksonidin pa je agonist imidazolinskih receptorjev, v manjši meri pa stimulira tudi adrenoreceptorje ⍺2.
Stimulacija teh receptorjev inhibira periferno simpatično aktivnost, kar povzroči vazodilatacijo rezistenčnega ožilja in znižanje krvnega tlaka. Uporabljajo se pri zdravljenju arterijske hipertenzije, a niso zdravila prvega izbora zaradi neželenih učinkov, ki vključujejo omotico, suha usta, bradikardijo, ortostatsko hipotenzijo in impotenco (19).
1.2.1.6 ANTAGONISTI ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV ALFA
Antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa s kompetitivnim delovanjem na postsinaptične adrenoreceptorje α1 zmanjšajo periferni upor brez velikih sprememb v minutnem volumnu srca in povzročijo vazodilatacijo, kar rezultira v padcu krvnega tlaka. Predstavniki so kratkodelujoči prazosin, terazosin in doksazosin, ki ima najdaljše delovanje. Uporaba je predvsem zaželena pri moških, ki se zdravijo zaradi benigne hipertrofije prostate. Neželeni učinki so najpogostejši ob prvih odmerkih, ob povečanju odmerka ter ob uporabi kratko delujočih antagonistov adrenergičnih receptorjev alfa. Pogosta je omotica, utrujenost, glavobol in oslabelost (19, 22).
10
1.2.2 Neželeni učinki zdravil za zdravljenje povišanega krvnega tlaka
Zdravljenje arterijske hipertenzije povezujejo s povečanim tveganjem za ortostatsko hipotenzijo, omedlevico in padce, predvsem pri bolnikih, starejših od 65 let (25).
Ortostatska hipotenzija je definirana kot znižanje sistoličnega krvnega tlaka stoje za vsaj 20 mmHg in/ali diastoličnega krvnega tlaka za vsaj 10 mmHg, ali znižanje sistoličnega krvnega tlaka pod 90 mmHg v primerjavi z meritvijo leže po treh minutah (26). Pri starejših je pogost vzrok za vrtoglavico in omedlevico. Omedlevica je kratkotrajna izguba zavesti zaradi akutno zmanjšanega pretoka krvi v možganih (27). Tako ortostatska hipotenzija kot omedlevica povečata tveganje za padce in posledične poškodbe (28). Treba je raziskati vzrok padca, in če za padec ni pojasnjenih razlogov, mora biti nadaljnje vodenje bolnika usklajeno z evropskimi smernicami za obravnavo omedlevice (26). Novejše raziskave ne dokazujejo razlik v pojavnosti ortostatske hipotenzije med antihipertenzivnimi učinkovinami (29).
Kljub vsemu pa je potrebna pozornost pri bolnikih, ki že imajo ortostatsko hipotenzijo, kajti antihipertenzivna zdravila jo lahko poslabšajo, hkrati pa lahko zdravila, s katerimi zdravimo ortostatsko hipotenzijo, poslabšajo urejenost krvnega tlaka. Prav tako je potrebna pozornost pri bolnikih, ki se dodatno zdravijo s sedativi, hipnotiki, antidepresivi in benzodiazepini, ki dokazano povečujejo tveganje za padce (30).
1.2.3 Strategija zdravljenja povišanega krvnega tlaka
Smernice ESC/ESH so v preteklosti za začetno zdravljenje arterijske hipertenzije priporočale monoterapijo, torej uvedbo ene učinkovine, najnovejše smernice pa danes priporočajo začetno zdravljenje z več učinkovinami hkrati, ki naj bi bilo do petkrat bolj učinkovito pri zniževanju krvnega tlaka (1, 31). Zdravljenje z več učinkovinami hkrati hitreje zniža ter normalizira krvni tlak kot monoterapija, kar je predvsem pomemben cilj pri bolnikih z visokim in zelo visokim srčno-žilnim tveganjem, in navsezadnje signifikantno bolj zmanjša tveganje za srčno-žilne in možgansko-žilne dogodke kot monoterapija (32, 33).
Prav tako je varno in povzroča manj hipotenzivnih epizod (34), kar posledično vodi do manj prekinitev zdravljenja (35). Neželeni učinki so ob poznavanju mehanizmov delovanja zdravil in spremljanju antihipertenzivnega zdravljenja dokaj predvidljivi in manj izraženi kot pri monoterapiji, zaradi možnih nasprotnih si mehanizmov delovanja (npr. zaviralci angiotenzinske konvertaze lahko povzročijo hiperkaliemijo, ki jo z diuretikom omilimo) ter manjših odmerkov ob sinergističnem delovanju več učinkovin (21). Iz teh razlogov smernice ESC/ESH priporočajo zdravljenje z več učinkovinami hkrati kot začetno zdravljenje pri skoraj vseh bolnikih, razen pri starejših krhkih bolnikih ter bolnikih z visoko normalnim
11
krvnim tlakom z visoko srčno-žilno ogroženostjo, ki že potrebujejo farmakološko zdravljenje. Pri teh se še vedno priporoča monoterapija kot začetno zdravljenje (1).
Možne so kombinacije vseh naslednjih skupin učinkovin: zaviralcev angiotenzinske konvertaze oz. antagonistov angiotenzinskih receptorjev AT1, zaviralcev kalcijevih kanalčkov, tiazidov oz. tiazidom podobnih diuretikov in antagonistov adrenergičnih receptorjev beta (Slika 1). Kot prva se priporoča kombinacija zaviralca angiotenzinske konvertaze oz. antagonista angiotenzinskih receptorjev AT1 in zaviralca kalcijevih kanalčkov oz. diuretika (tiazida oz. tiazidom podobnega diuretika). Ta kombinacija je komplementarna, saj prvi zavirajo os renin-angiotenzin-aldosteron, ki jo zaviralci kalcijevih kanalčkov in diuretiki aktivirajo. Na ta način se zmanjša tudi tveganje za hipokaliemijo, edeme in ostale neželene učinke diuretikov ter zaviralcev kalcijevih kanalčkov (1). Pri dveh tretjinah bolnikov naj bi začetno zdravljenje z dvema učinkovinama zadostovalo (34), pri drugih pa je treba intenzivirati zdravljenje z uporabo treh različnih učinkovin, običajno zaviralca angiotenzinske konvertaze oz. antagonista angiotenzinskih receptorjev AT1 in zaviralca kalcijevih kanalčkov in diuretika. V katerikoli stopnji se lahko uvedejo antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, če ima bolnik specifično indikacijo za njihovo uporabo, npr. ishemično bolezen srca. Kombinacija antagonistov adrenergičnih receptorjev beta z nedihidropiridinskimi zaviralci kalcijevih kanalčkov je zaradi dvojnega negativnega vpliva na kontraktilnost in atrioventrikularno prevajanje, ki poveča tveganje za bradikardijo in srčni zastoj, kontraindicirana. Manj zaželena je tudi kombinacija z diuretiki, saj lahko poslabša presnovni status bolnika, zlasti poveča tveganje za sladkorno bolezen pri bolnikih z metabolnim sindromom (1). Odsvetovane so še medsebojne kombinacije učinkovin, ki delujejo na os renin-angiotenzin-aldosteron, saj poleg hiperkaliemije vodijo v zmanjšano delovanje ledvic, vključno z akutno ledvično odpovedjo (36, 37).
Slika 1: Možne kombinacije antihipertenzivnih učinkovin. Z zeleno so označene optimalne kombinacije, s sivo možne kombinacije, z rdečo nepriporočljive kombinacije (27).
12
Zdravljenje s tremi učinkovinami naj bi zadostovala pri 80 % bolnikov (38, 39). Kadar tudi tako zdravljenje ne zadostuje in smo hkrati izključili sekundarno arterijsko hipertenzijo ali slabo sodelovanje bolnika kot vzrok neučinkovitega zdravljenja, to stanje opredelimo kot odporno hipertenzijo. V naslednjem koraku se priporoča uvedba spironolaktona (25–50 mg/dan), dodatnega diuretika (npr. amilorida), diuretika dilucijskega segmenta, antagonista adrenergičnih receptorjev alfa, antiadrenergika s centralnim delovanjem ali diuretika Henlejeve zanke (predvsem pri bolnikih z ledvično funkcijo pod 45 ml/min/m²) (1).
1.2.4 Kombinirana zdravila za zdravljenje povišanega krvnega tlaka
Smernice ESC/ESH priporočajo začetno zdravljenje z več učinkovinami v eni kombinirani tableti (1). Zdravila, ki vsebujejo dve ali več zdravilnih učinkovin v enoviti farmacevtski obliki, imenujemo kombinirana zdravila. Prednost kombiniranih zdravil je predvsem manjše število tablet, kar poenostavi režim jemanja, tako izboljša sodelovanje bolnikov pri zdravljenju in prispeva k pogostejšemu doseganju ciljnih vrednosti krvnega tlaka v primerjavi z uporabo enakih antihipertenzivnih učinkovin v ločenih zdravilih (40). To je potrdila nedavna metaanaliza, saj je bil sistolični krvni tlak pri zdravljenju s kombiniranimi zdravili nižji za skoraj 4 mmHg, diastolični krvi tlak pa za 1,5 mmHg v primerjavi z zdravljenjem z enakimi antihipertenzivnimi učinkovinami v ločenih zdravilih (41). Bolniki z arterijsko hipertenzijo imajo velikokrat pridružene bolezni povezane s srčno-žilnim tveganjem, kot so dislipidemija, ateroskleroza, srčno popuščanje, preboleli srčni infarkt ali možganska kap. Kombinirana zdravila s kombinacijo antihipertenzivnih učinkovin ter učinkovin za zdravljenje ostalih sočasnih obolenj, kot npr. statini, vodijo do boljših kliničnih izidov pri teh bolnikih, razlog pa je prav tako enostavnejši režim in zato tudi do trikrat boljše sodelovanje pri zdravljenju. Hkrati ne povzročajo več neželenih učinkov, ob pojavu neželenega učinka pa bolniki večinoma nadaljujejo zdravljenje s prilagojeno farmakoterapijo (42, 43). Trenutno je večina kombiniranih zdravil z antihipertenzivnimi učinkovinami v Sloveniji omejena na zaviralce osi renin-angiotenzin-aldosteron z zaviralci kalcijevih kanalčkov in/ali diuretiki (indapamidom ali hidroklorotiazidom) (Preglednica II).
Glavni slabosti kombiniranih zdravil sta oteženo prepoznavanje zdravilne učinkovine, odgovorne za neželen učinek ter omejene možnosti prilagajanja odmerkov. Težava je predvsem pri kombiniranih zdravilih z učinkovinami z različnimi indikacijami (npr.
kombinacija antihipertenzivne učinkovine s statinom), kadar se učinkovitost zdravljenja ocenjuje z različnima parametroma (npr. krvni tlak in LDL holesterol), a je ciljna vrednost dosežena zgolj pri enem parametru.
13
Preglednica II: Dostopna dvojna in trojna kombinirana zdravila z antihipertenzivnimi učinkovinami v Sloveniji (44).
KOMBINACIJA UČINKOVINE V KOMBINIRANEM ZDRAVILU
ACEI in CCB enalapril lerkanidipin
lizinopril/perindopril/ramipril amlodipin
trandolapril verapamil
ACEI in diuretik perindopril indapamid
enalapril/fozinopril/lizinopril/ramipril/zofenopril hidroklorotiazid ARB in CCB kandesartan/losartan/medoksomilolmesartanat/
telmisartan/valsartan
amlodipin ARB in diuretik eprosartan/irbesartan/kandesartan/losartan/
medoksomilolmesartanat/telmisartan/valsartan
hidroklorotiazid
BB in ACEI bisoprolol perindopril
BB in CCB bisoprolol amlodipin
BB in diuretik bisoprolol/nebivolol hidroklorotiazid
CCB in diuretik amlodipin indapamid
diuretik in diuretik hidroklorotiazid amilorid
ACEI in CCB in diuretik
perindopril amlodipin indapamid
ARB in CCB in diuretik
valsartan amlodipin hidroklorotiazid
medoksomilolmesartanat amlodipin hidroklorotiazid
ACEI: zaviralci angiotenzinske konvertaze, ARB: antagonisti angiotenzinskih receptorjev AT1, BB: antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, CCB: zaviralci kalcijevih kanalčkov
1.2.5 Sodelovanje bolnikov pri zdravljenju z antihipertenzivnimi zdravili
Sodelovanje pri zdravljenju opisuje, v kolikšni meri je ravnanje pacienta v skladu s partnerskim dogovorom med njim in zdravstvenim delavcem, npr. glede uporabe zdravil (45). Med bolniki z arterijsko hipertenzijo metaanaliza ugotavlja, da jih 45 % ne sodeluje pri zdravljenju. Več kot 80 % bolnikov, ki ne sodeluje pri zdravljenju, pa ima neurejen krvni tlak in tako večje srčno-žilno tveganje (46). Nesodelovanje lahko vodi v diagnozo odporne hipertenzije zaradi napačne interpretacije vzroka neurejenega krvnega tlaka, zato je prepoznavanje sodelovanja nujno za zagotavljanje učinkovitega in varnega zdravljenja (47).
Številni dejavniki vplivajo na sodelovanje hipertenzivnih bolnikov, med njimi sta najpomembnejši asimptomatska in dosmrtna narava bolezni. Uspešen pristop za izboljšanje sodelovanja je izobraževanje bolnika, ki je enako učinkovito tako iz smeri zdravnika, farmacevta ali drugega zdravstvenega delavca. Izobraževanje zajema svetovanje o nefarmakološkem zdravljenju, spodbujanje merjenja krvnega tlaka doma in uporabe
14
sodobnih embalaž za lažje sledenje zdravljenju. Poudarjajo tudi pomen pridobivanja povratnih informacij od bolnikov, motivacijske pristope k pogovoru in konstantno spremljanje bolnika v ambulanti ali pa posredno, npr. preko SMS sporočil. Sodelovanje izboljša tudi vključevanje svojcev, medprofesionalno sodelovanje zdravstvenih delavcev, predpisovanje zdravil s čim manj doplačila, poenostavitev režima in kombinirana zdravila, kot prva izbira zdravljenja (40, 48). Le bolniki, ki redno jemljejo svoja zdravila, bodo dosegali ciljne vrednosti krvnega tlaka, imeli manj zapletov zaradi povišanega krvnega tlaka in celo do 53 % manjšo umrljivost (49). Zato je poleg učinkovitega izbora antihipertenzivnega zdravila nujno potrebna ustrezna optimizacija zdravljenja.
1.3 SPREMEMBE FARMAKOTERAPIJE POVIŠANEGA KRVNEGA TLAKA
1.3.1 Spremembe farmakoterapije povišanega krvnega tlaka med hospitalizacijo Najpogostejši razlogi za ambulantni obisk tako v specialistični zunajbolnišnični obravnavi kot na primarni ravni od leta 2010 do leta 2019 v Sloveniji so bile hipertenzivne bolezni, bolezni perifernih žil, motnje srčnega ritma, ishemične bolezni srca in odpoved srca. V letu 2019 je bilo največ predpisanih zdravil za bolezni srca in ožilja (ATC skupina C) s 558 definiranimi dnevnimi odmerki na 1.000 prebivalcev na dan, prejemalo jih je 52 % žensk in 48 % moških. Najpogostejši vzroki hospitalizacije zaradi bolezni srca in ožilja od leta 2010 do leta 2019 v Sloveniji so bile ishemične bolezni srca, srčna odpoved, motnje srčnega ritma, možgansko-žilne bolezni in ateroskleroza (50). Arterijska hipertenzija je torej med hospitaliziranimi bolniki izjemno pogosta, a vendar ni eden glavnih vzrokov hospitalizacije.
Cilji hospitalizacije se lahko razlikujejo od ciljev zunajbolnišnične obravnave, kajti akutni vzroki hospitalizacije postavljajo v ospredje reševanje akutnega problema in lahko zapostavijo kronične bolezni, kot je arterijska hipertenzija. A vendar naj bi bila hospitalizacija priložnost za oceno in izboljšanje zdravljenja tekom multidisciplinarne obravnave. Med hospitalizacijo so spremembe farmakoterapije pogoste, delež bolnikov s spremembami se giblje od 50 % do skoraj 100 %. Spremembe zajemajo ukinitve in uvedbe zdravil, prilagajanje odmerkov ter generične zamenjave zdravil (51, 52). Zelo so pogoste tudi pri antihipertenzivnih zdravilih, pri bolnikih starejših od 65 let so jih namreč beležili pri kar 2 od 5 bolnikov (53). Najpogosteje se antihipertenzivna zdravila ukinjajo, razlog pa so predvsem neželeni učinki zdravil. Več sprememb je pri bolnikih, ki so sprejeti na geriatrične
15
ali kardiološke oddelke, so sprejeti zaradi srčno-žilnih dogodkov, imajo slabšo ledvično funkcijo, večjo stopnjo komorbidnosti in so dlje hospitalizirani (53).
1.3.2 Spremembe farmakoterapije povišanega krvnega tlaka po odpustu iz bolnišnice Po odpustu iz bolnišnice največkrat o nadaljnjem zdravljenju bolnika odloča njegov osebni zdravnik. Rezultati več raziskav ugotavljajo, da se farmakoterapija od 4 do 15 mesecev po hospitalizaciji s strani osebnih zdravnikov nemalokrat spreminja (51, 54, 55). Največ sprememb je v prvih nekaj mesecih po odpustu iz bolnišnice (55). Prvi razlog je lahko ta, da so bile ob odpustu uvedene spremembe vezane na akuten vzrok hospitalizacije in po stabilizaciji zdravstvenega stanja bolnika niso več potrebne, torej so dobro utemeljene. Drugi vzrok sprememb po odpustu pa je posledica slabe komunikacije med prehajanjem različnih ravni zdravstvenega sistema in pomanjkljiva zdravstvena dokumentacija. Odpustno pismo je s celotnim seznamom zdravil in vsemi spremembami dosledno izpolnjeno le pri 65 % bolnikov, celo pri manj kot 5 % bolnikov (51, 55). Neovirana komunikacija je nujno potrebna za zagotavljanje učinkovite obravnave in preprečevanje zdravstvenih napak (73).
Spremembe farmakoterapije povišanega krvnega tlaka vplivajo na urejenost krvnega tlaka, hkrati pa tudi, predvsem ob intenziviranju zdravljenja ali uvedbi novih zdravil, povečajo tveganje za neželene učinke. Predvsem motnje elektrolitskega ravnovesja, akutno ledvično popuščanje, vrtoglavica, omotica in posledično padci se pojavijo najpogosteje v prvih 30 dneh in so pogost vzrok ponovne hospitalizacije ali potrebe po nujni zdravstveni pomoči (56). Obširna raziskava na hipertenzivnih bolnikih starejših od 65 let ni dokazala izboljšanja urejenosti krvnega tlaka v enem letu med bolniki z intenziviranim antihipertenzivnim zdravljenjem ob odpustu iz bolnišnice. Prav tako se tem bolnikom ni zmanjšalo tveganje za srčno-žilne zaplete (56). Intenziviranje prispeva k manjšemu razumevanju zdravljenja zaradi spremenjenega režima ali večjega števila zdravil. Zdravniki, ki spreminjajo farmakoterapijo krvnega tlaka, pogosteje prilagajajo tudi ostala zdravila, kar posledično vodi k še večjemu tveganju za slabše sodelovanje bolnika pri zdravljenju. Prilagajanje dolgoročnega zdravljenja kroničnih bolezni mora torej temeljiti na oceni tveganja in koristi za bolnika ob predpostavki, da lahko akutni zaplet za hospitalizacijo vpliva na vrednosti krvnega tlaka.
Zato je morda smiselno farmakoterapijo povišanega krvnega tlaka prilagajati po odpustu, ko se stanje bolnika stabilizira, še posebej, če je imel bolnik pred hospitalizacijo urejen krvni tlak.
16
2 NAMEN IN CILJI DELA
Namen magistrske naloge je preučiti spremembe in možne poenostavitve farmakoterapije povišanega krvnega tlaka pri internističnih bolnikih ob in po odpustu s Klinike Golnik.
Cilji:
• Opisali bomo farmakoterapijo povišanega krvnega tlaka hospitaliziranih bolnikov pred sprejemom, ob odpustu in 30 dni po odpustu iz bolnišnice. Ocenili bomo število antihipertenzivnih zdravil, število in vrsto antihipertenzivnih učinkovin ter število tablet dnevno.
• Opisali bomo možne poenostavitve farmakoterapije povišanega krvnega tlaka bolnikov pred sprejemom in ob odpustu iz bolnišnice z uporabo kombiniranih zdravil.
• Ocenili bomo intenzivnost antihipertenzivnega zdravljenja pred sprejemom, ob odpustu in 30 dni po odpustu z izračunom vrednosti TIS (angl. total antihypertensive therapeutic intensity score) in na podlagi pričakovane spremembe v krvnem tlaku.
• Ocenili bomo pogostost in opisali spremembe farmakoterapije povišanega krvnega tlaka ter spremembe intenzivnosti celotnega antihipertenzivnega zdravljenja ob odpustu in 30 dni po odpustu iz bolnišnice. Raziskali bomo njihovo povezavo z različnimi značilnostmi bolnikov, značilnostmi zdravljenja povišanega krvnega tlaka in drugimi spremenljivkami.
• Zbrali bomo podatke o pogostosti pojava omotice, vrtoglavice in padcev v 30 dneh po odpustu iz bolnišnice in raziskali povezave z različnimi značilnostmi bolnikov in drugimi spremenljivkami. Opisali bomo značilnosti padcev.
17
3 MATERIALI IN METODE DELA
3.1 NAČRT KLINIČNE RAZISKAVE
Izvedli smo opazovalno prospektivno raziskavo pri naključno izbranih internističnih bolnikih, ki so bili hospitalizirani na Kliniki Golnik in so sočasno prejemali antihipertenzivna zdravila. Raziskava je potekala v okviru širše klinične raziskave z naslovom »Ovrednotenje koristi storitve usklajevanja zdravljenja z zdravili pri hospitaliziranih internističnih bolnikih«. Soglasje k raziskavi je podala Komisija Republike Slovenije za medicinsko etiko (številka soglasja: 0120-223/2019/4; Priloga 1). Pri obdelovanju in shranjevanju osebnih in medicinskih podatkov bolnikov smo ravnali v skladu z ustreznimi zakoni o varstvu zaupnih podatkov. Vsi podatki, uporabljeni v raziskavi, so bili zbrani v anonimizirani obliki.
3.2 VKLJUČEVANJE BOLNIKOV
V raziskavo smo vključili bolnike, hospitalizirane na Kliniki Golnik med 30. 9. 2019 in 15.
10. 2020. Vključevanje je potekalo v skladu z vključitveni in izključitvenimi kriteriji širše klinične raziskave. Za naključni izbor bolnikov smo uporabili Research Randomizer (57).
Vključili smo bolnike, ki:
• so bili hospitalizirani na splošnih internističnih oddelkih,
• so bili starejši od 18 let,
• so podpisali soglasje k vključitvi v raziskavo,
• so pred sprejemom ali ob odpustu imeli antihipertenzivna zdravila iz naslednjih skupin:
zdravila z delovanjem na os renin-angiotenzin-aldosteron, zaviralce kalcijevih kanalčkov, antagoniste adrenergičnih receptorjev beta, diuretike dilucijskega segmenta, diuretike Henlejeve zanke, diuretike antagoniste aldosterona, antagoniste adrenergičnih receptorjev alfa ter antiadrenergike s centralnim delovanjem.
Izključili smo bolnike, ki:
• niso govorili slovensko,
• so bili vključeni v isto raziskavo ob pretekli hospitalizaciji,
• so bili hospitalizirani manj kot 3 dni,
• so bili hospitalizirani samo zaradi diagnostičnih preiskav ali zdravljenja tuberkuloze,
• so umrli med hospitalizacijo ali zanje nismo pridobili zdravstvene dokumentacije.
18
3.3 PRIDOBIVANJE PODATKOV IN OBRAVNAVA BOLNIKOV
Vse podatke, zbrane pred sprejemom, ob odpustu in 30 dni po odpustu, smo zbrali v preglednem obrazcu za zbiranje in ovrednotenje podatkov (Priloga 2).
3.3.1 Pridobivanje podatkov ob sprejemu na Kliniko Golnik
Ob sprejemu v bolnišnico smo pridobili najboljšo možno zgodovino zdravljenja z zdravili (ZZZ) na podlagi pogovora z bolnikom, svojci ali skrbniki ter zdravstvene dokumentacije.
ZZZ zajema podatke o zdravilih, ki jih bolnik prejema (ime, odmerek, režim odmerjanja, kako dolgo prejema zdravilo, indikacija za jemanje). Pregled zdravstvene dokumentacije je vključeval podroben pregled podatkov iz bolnišničnega e-informacijskega sistema Birpis.
Prebrali smo anamnezo trenutne hospitalizacije in odpustna pisma prejšnjih hospitalizacij.
Anamneza vsebuje podatke, ki jih pridobi zdravnik ob sprejemu bolnika (bolnikovi simptomi, zdravstveno stanje v preteklosti, zdravila, ki jih prejema, socialni status, bolezni v družini, alergije in razvade, ki vključujejo uživanje alkohola in kajenje). Odpustno pismo vsebuje diagnoze, anamnezo, klinični status, potek hospitalizacije z izvidi preiskav ter zaključek hospitalizacije z ugotovitvami in mnenjem o nadaljnjem zdravljenju in jemanju zdravil. Prav tako smo preverili izpis kartice zdravstvenega zavarovanja (KZZ) ter predpise na elektronskem receptu (eRp). Tik pred pogovorom z bolnikom smo pregledali terapevtski list, na katerega zdravnik predpisuje farmakoterapijo, preiskave, dieto in razne posege, namenjen pa je tudi dnevnemu beleženju vitalnih funkcij ter bilanci tekočin. Ob začetku pogovora smo se bolniku najprej predstavili in pojasnili namen raziskave, v katero je bil vključen. V primeru, da bolnik ni bil zmnožen samostojno komunicirati, smo pogovor izvedli s svojci ali skrbniki. Z bolnikom smo se s pomočjo obrazca za pridobivanje ZZZ (Priloga 3) strukturirano pogovorili o zdravilih na recept in brez recepta, ki jih je imel pred sprejemom.
3.3.2 Pridobivanje podatkov ob odpustu s Klinike Golnik
Ob odpustu smo zabeležili trajanje hospitalizacije (število dni). Na podlagi anamneze in odpustnega pisma smo bolnike razdelili v dve skupini glede na vzrok hospitalizacije. Prva skupina je zajemala bolnike, ki so bili hospitalizirani zaradi srčno-žilnega dogodka ali pa so tak dogodek doživeli med hospitalizacijo (akutni koronarni dogodek: nestabilna angina pektoris, akutni miokardni infarkt, neurejen krvni tlak, dekompenzirano srčno popuščanje, revmatična bolezen srca, valvularna bolezen srca, miokarditis, aortne anevrizme, bolezen perifernih arterij, venska tromboza, pljučna embolija; možgansko-žilni dogodek: možganska
19
kap). Druga skupina so bili bolniki z ostalimi vzroki za hospitalizacijo. Ocenili smo stopnjo komorbidnosti posameznega bolnika z orodjem Charlson-ov indeks komorbidnosti, ki napoveduje verjetnost smrti v enem letu za bolnika z več obolenji, ki prispevajo h komorbidnosti (npr. bolezni srca, jeter, ledvic, rak, demenca in sladkorna bolezen) (53). Iz odpustnega pisma smo pridobili podatke o predpisanih antihipertenzivnih zdravilih ob odpustu in zabeležili morebitne spremembe farmakoterapije povišanega krvnega tlaka (ukinjanje in dodajanje novih učinkovin, spreminjanje odmerkov, zamenjava učinkovine znotraj iste skupine učinkovin) glede na podatke iz ZZZ o antihipertenzivnih zdravilih pred sprejemom. Pregledali smo tudi možnost poenostavitve farmakoterapije s kombiniranimi zdravili. Dostopne kombinacije v Sloveniji smo izvozili iz Centralne baze zdravil (CBZ) (44). Vsem vključenim bolnikom smo ovrednotili urejenost krvnega tlaka med hospitalizacijo glede na vrednosti sistoličnega krvnega tlaka, zabeležene na terapevtskem listu. Bolnikom smo določili najvišji krvni tlak med hospitalizacijo glede na tri najvišje meritve tekom celotne hospitalizacije in najnižji krvni tlak pred odpustom glede na dve najnižji meritvi, zabeleženi v zadnjih treh dneh pred odpustom (Preglednica III).
Preglednica III: Kriterij za določanje najvišjega krvnega tlaka bolnikov med hospitalizacijo in najnižjega krvnega tlaka tri dni pred odpustom.
NAJVIŠJI KRVNI TLAK MED HOSPITALIZACIJO
KRITERIJ
Optimalen manj kot 3 meritve nad 120 mmHg
Normalen vsaj 3 meritve med 120 mmHg in 129 mmHg
Visoko normalen vsaj 3 meritve med 130 mmHg in 139 mmHg Hipertenzija 1. stopnje vsaj 3 meritve med 140 mmHg in 159 mmHg Hipertenzija 2. stopnje vsaj 3 meritve med 160 mmHg in 179 mmHg Hipertenzija 3. stopnje vsaj 3 meritve nad 180 mmHg
NAJNIŽJI KRVNI TLAK TRI DNI PRED ODPUSTOM
KRITERIJ
Nad 120 mmHg vsaj 2 meritvi nad 120 mmHg
Pod 120 mmHg vsaj 2 meritvi pod 120 mmHg
Pod 110 mmHg vsaj 2 meritvi pod 110 mmHg
Pod 100 mmHg vsaj 2 meritvi pod 100 mmHg
20
3.3.3 Pridobivanje podatkov 30 dni po odpustu s Klinike Golnik
Podatke 30 dni po odpustu smo pridobili preko telefonskega pogovora s pomočjo obrazca v prilogi (Priloga 4). Zajemali so čim bolj natančne podatke o zdravilih, ki jih je bolnik jemal na dan pogovora, približno 30 dni (30 dni ± 5 dni) po odpustu iz bolnišnice. Usmerjena podvprašanja za bolnike z antihipertenzivnimi zdravili so zajemala podatke o:
• neželenih učinkih antihipertenzivnih zdravil, in sicer pojav omotice, vrtoglavice ter padcev v zadnjih 30 dneh.
Zabeležili smo spremembe farmakoterapije 30 dni po odpustu glede na antihipertenzivna zdravila, ki so bila bolniku svetovana ob odpustu. Nekaterih podatkov nismo pridobili za vse bolnike, saj obrazec za telefonski pogovor v začetku raziskave še ni zajemal vseh podvprašanj, nekaterih bolnikov nismo doklicali ali pa so v času do klica umrli.
3.4 OVREDNOTENJE ANTIHIPERTENZIVNEGA ZDRAVLJENJA 3.4.1 Število antihipertenzivnih zdravil, učinkovin in tablet dnevno
Za določanje števila antihipertenzivnih zdravil, učinkovin in tablet dnevno smo vedno izbrali tisti dan v tednu, ko bolnik vzame največ antihipertenzivnih zdravil. Torej, če je bolnik zdravilo jemal trikrat tedensko, smo to vrednotili kot 1 zdravilo in 1 tableto dnevno. Vse polovične odmerke smo vrednotili kot 1 tableto.
3.4.2 Intenzivnost antihipertenzivnega zdravljenja
Ocenili smo intenzivnost antihipertenzivnega zdravljenja pred sprejemom, ob odpustu in 30 dni po odpustu na dva načina:
1. Ocenjevanje sprememb intenzivnosti antihipertenzivnega zdravljenja z vrednostjo TIS
Orodje TIS (angl. total antihypertensive therapeutic intensity score) smo uporabili za kvantitativno oceno intenzivnosti antihipertenzivnega zdravljenja. Vrednost TIS, ki se izračuna pri posameznem bolniku na podlagi predpisanih antihipertenzivnih zdravil, je bila sorazmerno povezana s padcem sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka (58). Vrednost TIS je seštevek vseh deležev odmerkov antihipertenzivnih učinkovin glede na najvišji dovoljen odmerek posamezne učinkovine (Priloga 5). Tako vrednost TIS 1 predstavlja zdravljenje z enim antihipertenzivnim zdravilom v polnem odmerku. Najvišje dovoljene odmerke smo določili s pomočjo Povzetkov glavnih značilnosti zdravil (SmPC) iz CBZ, drugih nacionalnih baz zdravil ali zadnjih veljavnih evropskih smernic za zdravljenje
21
arterijske hipertenzije (1). Če je bolnik zdravilo jemal trikrat tedensko, smo preračunali ustrezen delež odmerka na en dan. Na ta način smo izračunali TIS pred sprejemom, TIS ob odpustu in TIS 30 dni po odpustu iz bolnišnice ter ocenili spremembe v intenzivnosti antihipertenzivnega zdravljenja. Če se je vrednost TIS bolniku zvišala, smo to ovrednotili kot intenziviranje zdravljenja in obratno, če se je vrednost TIS bolniku znižala, smo to ovrednotili kot znižanje intenzivnosti zdravljenja.
2. Ocenjevanje sprememb intenzivnosti antihipertenzivnega zdravljenja na podlagi pričakovane spremembe v krvnem tlaku
Skupine antihipertenzivnih učinkovin različno znižajo krvni tlak v mmHg, to znižanje pa je odvisno tudi od uporabljenega odmerka. Na podlagi podatkov iz knjižnega vira Pharmacotherapy Bedside Guide (59) ali pregledov v bazi Cochrane (Priloga 6) smo sešteli pričakovane vrednosti v mmHg vseh učinkovin, ki jih posamezen bolnik prejema, upoštevajoč tudi predpisan odmerek. Ugotavljali smo spremembe intenzivnosti za vsaj 5 mmHg ali za vsaj 10 mmHg ob odpustu glede na intenzivnost pred sprejemom ali 30 dni po odpustu glede na intenzivnost ob odpustu iz bolnišnice.
22
Primer ocene in ugotavljanja sprememb intenzivnosti antihipertenzivnega zdravljenja (Preglednica IV): pred sprejemom je bolnik jemal losartan tablete 100 mg enkrat dnevno, ob odpustu iz bolnišnice pa so mu predpisali še amlodipin tablete 5 mg enkrat dnevno.
Najvišji dovoljen odmerek losartana za zdravljenje arterijske hipertenzije je 100 mg, amlodipina pa 10 mg. Antagonisti angiotenzinskih receptorjev AT1 v polnem odmerku znižajo sistolični krvni tlak za 8 mmHg, zaviralci kalcijevih kanalčkov pa za 10 mmHg.
Preglednica IV: Primer ocene in ugotavljanja sprememb intenzivnosti antihipertenzivnega zdravljenja bolnika.
PRED SPREJEMOM OB ODPUSTU Zdravilo (najvišji
dovoljen odmerek;
znižanje krvnega tlaka)
Losartan tbl 100 mg x1/dan (100 mg x1/dan; 8 mmHg)
Losartan tbl 100 mg x1/dan (100 mg x1/dan; 8 mmHg) Amlodipin tbl 5 mg x1/dan 10 mg x1/dan; 10 mmHg) Vrednost TIS TIS = 100/100 = 1 TIS = 100/100 + 5/10 = 1,5 Pričakovana sprememba
v krvnem tlaku
8 mmHg 8 mmHg + 10 mmHg/2 = 13
mmHg
Δ TIS Δ TIS = 1,5 – 1 = 0,5
TIS se je ob odpustu zvišal za 0,5, torej so bolniku intenzivirali antihipertenzivno zdravljenje.
Δ za vsaj 5 mmHg Δ (mmHg) = 13 mmHg – 8 mmHg = 5 mmHg
Bolniku so zdravljenje ob odpustu intenzivirali za vsaj 5 mmHg.
3.5 ANALIZA PODATKOV
Vse podatke smo vnesli v program Microsoft Excel 2019 in jih zbrali v tabeli v numerični obliki. Podatke smo analizirali z opisno in testno statistiko z uporabo programa IBM SPSS Statistics 25. Za prikaz opisnih spremenljivk smo uporabili delež in frekvenco, za prikaz numeričnih spremenljivk pa mediano in medkvartilni razmik (IQR). Za ugotavljanje normalnosti porazdelitve pri testni statistiki smo uporabili test Kolmogorov-Smirnov.
Povezave med numeričnimi in opisnimi spremenljivkami smo ugotavljali s pomočjo testa Mann-Whitney ali testa Kruskal-Wallis, saj podatki niso bili porazdeljeni normalno. Za ugotavljanje povezav med numeričnimi spremenljivkami smo uporabili Spearmanovo korelacijo. Za ugotavljanje povezav med opisnimi spremenljivkami smo uporabili test hi- kvadrat. V vseh primerih smo uporabili enostransko stopnjo tveganja 5 % (α = 0,05) in rezultate interpretirali na podlagi dobljene p-vrednosti.
23
4 REZULTATI
Končni vzorec bolnikov z antihipertenzivnim zdravljenjem pred sprejemom ali ob odpustu je zajemal 299 bolnikov, kar predstavlja 76 % od vseh pregledanih 394 bolnikov. Podatke o antihipertenzivnem zdravljenju 30 dni po odpustu smo pridobili za 230 bolnikov.
4.1 ZNAČILNOSTI BOLNIKOV IN HOSPITALIZACIJE
Izmed 299 bolnikov je bilo 164 oseb moškega spola (55 %; Preglednica V). Mediana starosti bolnikov je bila 73 let (IQR: 66 – 81), razlika v starosti med spoloma ni bila statistično značilna (test Mann-Whitney; p = 0,056). Največ bolnikov je imelo stopnjo komorbidnosti 1 (24 %) ali 2 (22 %). Visoko stopnjo komorbidnosti (3 ali več) je imelo 46 % bolnikov.
Moški so imeli pogosteje stopnjo komorbidnosti 3 ali več kot ženske (test hi-kvadrat; df = 3; p = 0,007). Bolniki so imeli pred sprejemom mediano števila vseh zdravil 8 (IQR: 6 – 11), ob odpustu 9 (IQR: 6 – 11). Srčno-žilni dogodek je bil vzrok za hospitalizacijo ali pa se je zgodil med hospitalizacijo pri 35 % bolnikih (105/299), med njimi smo le pri enem bolniku zabeležili možgansko-žilni dogodek. Mediana trajanja hospitalizacije je bila 8 dni (IQR: 5 – 11). Med vzrokom hospitalizacije ter spolom (test hi-kvadrat; df = 1, p = 0,407), starostjo (test Mann-Whitney; p = 0,132) ali stopnjo komorbidnosti (test hi-kvadrat; df = 3, p = 0,167) nismo dokazali povezav. Starost ni bila povezana s trajanjem hospitalizacije (Spearmanov test; p = 0,661), ravno tako ne spol (test Mann-Whitney; p = 0,208) ali vzrok hospitalizacije (test Mann-Whitney; p = 0,108).
Preglednica V: Značilnosti vključenih bolnikov in hospitalizacije (N = 299).
ZNAČILNOSTI BOLNIKOV IN HOSPITALIZACIJE, N = 299 Starost: mediana (IQR) 73 (IQR: 66 – 81)
Spol Moški 164 54,8 %
Ženske 135 45,2 %
Stopnja komorbidnosti Stopnja 0 26 8,7 %
Stopnja 1 71 23,7 %
Stopnja 2 65 21,7 %
Stopnja ≥ 3 137 45,8 %
Vzrok hospitalizacije Akutni srčno-žilni dogodek 104 35,1 %
Drugo 194 64,9 %
Število vseh zdravil: mediana (IQR) Pred sprejemom 8 (IQR: 6 – 11) Ob odpustu 9 (IQR: 6 – 11) Čas hospitalizacije: mediana (IQR) 8 (IQR: 5 – 11)
