UNIVERZA V LJUBLJANI FAKULTETA ZA FARMACIJO
KLEMEN VODOPIVEC MAGISTRSKA NALOGA
ENOVITI MAGISTRSKI ŠTUDIJSKI PROGRAM FARMACIJA
Ljubljana, 2022
UNIVERZA V LJUBLJANI FAKULTETA ZA FARMACIJO
KLEMEN VODOPIVEC
SODELOVANJE IN VZTRAJANJE PACIENTOV S SLADKORNO BOLEZNIJO TIPA 2 PRI ZDRAVLJENJU Z ZAVIRALCI DIPEPTIDIL
PEPTIDAZE-4 V SLOVENIJI
MEDICATION ADHERENCE AND PERSISTENCE OF PATIENTS WITH DIABETES TYPE 2 TREATED WITH DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4
INHIBITORS IN SLOVENIA
UNIFORM MASTER'S STUDY PROGRAMME PHARMACY
Ljubljana, 2022
I
Magistrsko nalogo sem opravljal na Fakulteti za farmacijo, na Katedri za socialno farmacijo pod mentorstvom prof. dr. Mitje Kosa, mag. farm.
ZAHVALA
Iskreno se zahvaljujem mentorju prof. dr. Mitji Kosu za vso strokovno pomoč in usmerjanje pri izdelavi magistrske naloge. Zahvaljujem se tudi ostalim sodelavcem Katedre za socialno farmacijo, ki so kakorkoli pripomogli k nastanku te naloge.
Posebna zahvala gre staršema, bratu, prijateljem in mojemu psu Blinku, ki so me vseskozi podpirali in mi dajali motivacijo za uspešen zaključek študija.
IZJAVA
Izjavljam, da sem magistrsko nalogo samostojno izdelal pod vodstvom prof. dr. Mitje Kosa, mag.
farm.
Ljubljana, Januar 2022 Klemen Vodopivec
Predsednica komisije: prof. dr. Janja Marc Član komisije: izr. prof. dr. Nace Zidar
II
KAZALO VSEBIN
KAZALO SLIK ... IV KAZALO PREGLEDNIC ... V POVZETEK ... VI ABSTRACT ... VII SEZNAM OKRAJŠAV ... VIII
1 UVOD ... 1
1.1 SLADKORNA BOLEZEN ... 1
1.2 DIAGNOSTIKA ... 1
1.3 TIPI SLADKORNE BOLEZNI ... 2
1.3.1 Sladkorna bolezen tipa 1 ... 2
1.3.2 Sladkorna bolezen tipa 2 ... 2
1.3.3 Sladkorna bolezen v nosečnosti ... 3
1.3.4 Drugi tipi sladkorne bolezni ... 3
1.4 ZDRAVLJENJE SLADKORNE BOLEZNI ... 3
1.4.1 Nefarmakološke metode ... 3
1.4.2 Inzulini ... 3
1.4.3 Farmakološko zdravljenje ... 4
1.4.4 Zaviralci dipeptidil peptidaze-4 in inkretinski sistem ... 6
1.5 VZTRAJANJE IN SODELOVANJE PRI ZDRAVLJENJU Z ANTIDIABETIKI ... 7
1.5.1 Vztrajanje pri zdravljenju ... 7
1.5.2 Sodelovanje pri zdravljenju ... 7
1.5.3 Uporaba elektronskih zdravstvenih podatkov za določanje sodelovanja in vztrajanja pri zdravljenju ... 9
1.6 AdhereR... 9
1.6.1 Priprava podatkov ... 10
1.6.2 Način izvedbe analize vztrajanja pri zdravljenju z uporabo AdhereR ... 11
1.6.3 Način izvedbe analize sodelovanja pri zdravljenju z uporabo AdhereR ... 11
2 NAMEN DELA ... 13
3 METODE ... 14
3.1 TREND PREDPISOVANJA ANTIDIABETIKOV ... 14
3.2 ANALIZA ZDRAVLJENJA Z ZAVIRALCI DPP-4 NA KOHORTI NOVIH UPORABNIKOV ... 15
3.2.1 Demografske značilnosti uporabnikov ... 15
3.2.2 Vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 ... 15
3.2.3 Sodelovanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 ... 17
4 REZULTATI ... 18
III
4.1 TREND PREDPISOVANJA ANTIDIABETIKOV ... 18
4.1.1 Analiza vseh izdanih receptov za antidiabetike ... 18
4.1.2 Analiza novejših skupin antidiabetikov ... 22
4.2 ANALIZA ZDRAVLJENJA Z ZAVIRALCI DPP-4 NA KOHORTI NOVIH UPORABNIKOV ... 23
4.2.1 Demografske značilnosti uporabnikov ... 23
4.2.2 Vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 ... 26
4.2.3 Sodelovanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 ... 33
5 RAZPRAVA ... 38
5.1 TREND PREDPISOVANJA ANTIDIABETIKOV ... 38
5.2 ANALIZA ZDRAVLJENJA Z ZAVIRALCI DPP-4 NA KOHORTI NOVIH UPORABNIKOV ... 39
5.2.1 Demografske značilnosti uporabnikov ... 39
5.2.2 Vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 ... 41
5.2.3 Sodelovanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 ... 44
6 SKLEPI ... 47
7 LITERATURA... 48
8 PRILOGA ... 52
IV
KAZALO SLIK
Slika 1: Algoritem zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2 (7) ... 4
Slika 2: Prikaz razlike v metodah MPR in PDC (11) ... 8
Slika 3: Primer zgodovine prevzemov zdravila za izbranega pacienta. ... 10
Slika 4: Postopek izbora kohorte novih uporabnikov ... 15
Slika 5: Število izdanih receptov glede na dan v tednu ... 20
Slika 6: Število izdanih receptov glede na dan v letu... 20
Slika 7: Število izdanih receptov z antidiabetiki po ATC4 skupinah v letih 2008, 2013 in 2019 ... 21
Slika 8: Število izdanih receptov za novejše skupine antidiabetikov v obdobju 2008-2019 ... 22
Slika 9: Število izdanih receptov za posamezne vrste zdravil v skupini zaviralcev DPP-4 v obdobju 2008-2019 ... 23
Slika 10: Razporeditev novih uporabnikov po spolu in starostnih skupinah z uravnoteženim deležem glede na celotno število prebivalcev Slovenije leta 2013 ... 24
Slika 11: Razporeditev novih uporabnikov glede na statistično regijo z uravnoteženim deležem glede na celotno število prebivalcev v posameznih statističnih regijah Slovenije leta 2013 ... 25
Slika 12: Porazdelitev števila izdanih tablet zaviralca DPP-4 ob izdaji posameznega recepta ... 26
Slika 13: Število izdanih tablet zaviralca DPP-4 ob izdaji posameznega recepta glede na vrsto pakiranja ... 27
Slika 14: Kaplan-Meierjeva krivulja prve epizode vztrajanja pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 ... 28
Slika 15: Kaplan-Meierjeve krivulje vztrajanja glede na osnovno definicijo dovoljene vrzeli (občutljivostna analiza) ... 29
Slika 16: Kaplan-Meierjeve krivulje vztrajanja pri zdravljenju glede na starostno skupino ... 30
Slika 17: Kaplan-Meierjeve krivulje vztrajanja glede na statistično regijo ... 31
Slika 18: Delež oseb, ki ni prekinil zdravljenja do konca 5-letnega opazovalnega obdobja glede na statistično regijo Slovenije ... 31
Slika 19: Kaplan-Meierjeve krivulje vztrajanja pri zdravljenju glede na vrsto začetnega zaviralca DPP-4 ... 32
Slika 20: Porazdelitev rezultatov analize sodelovanja pri zdravljenju ... 33
Slika 21: Korelacijski diagram med dolžino prve episode vztrajanja in PDC ... 34
Slika 22: Povprečen PDC glede na starostno skupino ... 35
Slika 23: Povprečen PDC glede na statistično regijo ... 36
Slika 24: Povprečen PDC glede na prisotnost kombinacije z metforminom ... 37
V
KAZALO PREGLEDNIC
Preglednica I: Kriteriji za diagnosticiranje sladkorne bolezni ... 2 Preglednica II: Seznam predpisanih antidiabetikov v Sloveniji ... 5 Preglednica III: AdhereR algoritmi za izračun sodelovanja pri zdravljenju (15) ... 12 Preglednica IV: Število receptov z antidiabetiki in njihov delež glede na celokupno število
receptov v obdobju 2008-2019 ... 18 Preglednica V: Število receptov na uporabnika in delež novih uporabnikov v obdobju 2008-2019 19 Preglednica VI: Število izdanih receptov z antidiabetiki po ATC4 skupinah zdravil v obdobju 2008-2019 ... 21 Preglednica VII: Število izdanih receptov različnih vrst zaviralcev DPP-4 ... 24 Preglednica VIII: Povprečen PDC glede na epizodo vztrajanja ... 34
VI
POVZETEK
Učinkovitost zdravljenja z zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 je odvisna tudi od ustreznega vztrajanja in sodelovanja pacientov pri zdravljenju. Namen raziskave je ovrednotiti sodelovanje in vztrajanje pacientov s sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z zaviralci dipeptidil peptidaze-4 v Sloveniji.
Uporabili smo anonimizirano zbirko podatkov izdanih zdravil ZZZS za obdobje 2008-2019. Potek zdravljenja smo raziskali na skupini oseb, ki so pričele zdravljenje v letih 2013 in 2014, ki so imele vsaj tri prevzeme zdravila in jih je bilo mogoče spremljati do konca opazovalnega obdobja petih let.
Analizo smo izvedli v programskem jeziku R, s programskim paketom AdhereR, ki je namenjen statistični in vizualni analizi sodelovanja in vztrajanja pri zdravljenju.
Analizirali smo vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4, ki je predstavljalo čas od prve izdaje do prekinitve zdravljenja. Prekinitev smo zaznali, če je bila med dvema zaporednima izdajama zdravila po poteku zaloge presežena dovoljena vrzel 60 dni. Vztrajanje smo ovrednotili s Kaplan-Meierjevo analizo preživetja, vpliv različnih dejavnikov na vztrajanje pa z log-rank testom. Sodelovanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 smo analizirali z metodo PDC (ang. proportion of days covered), ki predstavlja delež dni, ko je bil pacient pokrit z zdravilom; pri tem smo upoštevali časovni okvir od prvega do zadnjega prevzema zdravila (AdhereR algoritem CMA5). Vpliv različnih dejavnikov na sodelovanje smo ovrednotili s testom analize variance (ANOVA).
V letih 2013 in 2014 je bil zaviralec DPP-4 na novo izdan 2.844 osebam s povprečno starostjo 63,4 let, od katerih jih je bilo 54% ženskega spola. Po enem letu je vsaj eno prekinitev zdravljenja z zaviralci DPP-4 doživelo 30% oseb, po petih letih pa 71% oseb. Čas, v katerem je polovica oseb doživela vsaj eno prekinitev, je znašal 863 dni. Po prvi prekinitvi je ponovno začelo z zdravljenjem z DPP-4 55% oseb. Povprečna pokritost z zaviralci DPP-4 (PDC) v časovnem okviru od prvega do zadnjega prevzema je znašala 84,7 %, delež oseb s PDC > 80% pa je znašal 72,6%. Če smo
sodelovanje ocenili samo med epizodami vztrajanja, je povprečna pokritost (PDC) znašala 92,4%, delež oseb s PDC > 80% pa je znašal 92,2%. Nižja starost in vzhodne statistične regije Slovenije so povezane s slabšim vztrajanjem in sodelovanjem pri zdravljenju, medtem ko spol osebe ni imel statistično značilnega vpliva.
Pri uporabi zaviralcev DPP-4 je potrebno posvetiti več pozornosti mlajšim osebam, ter osebam iz vzhodnih regij Slovenije, ter izboljšati predvsem vztrajanje oseb pri zdravljenju.
KLJUČNE BESEDE
Sodelovanje pri zdravljenju, vztrajanje pri zdravljenju, zaviralci DPP-4, AdhereR
VII
ABSTRACT
The effectiveness of treatment with antidiabetic medication depends on the appropriate medication persistence and adherence of patients with diabetes type II. The purpose of this study was to evaluate medication persistence and adherence with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (DPP-4i) among patients with diabetes type II in Slovenia.
This nationwide retrospective study was conducted using data from the Slovenian health claims database (years 2008-2019; Health Insurance Institute of Slovenia). The study population
represented a cohort of patients with DPP-4i, who started their treatment in 2013 or 2014, who had at least three prescription fills of DPP-4i and for whom the data on any prescription were available until the end of the five-year observational period. The analysis was performed with the AdhereR software.
Persistence was defined as the time from first dispensing to discontinuation of treatment, with discontinuation defined as a gap of 60 days or more after the refill date. Medication persistence was evaluated by Kaplan-Meier survival analysis, and the influence of various factors on persistence by the log-rank test. Adherence was evaluated with the proportion of days covered (PDC, algorithm CMA5) and the influence of various factors on adherence by ANOVA.
In 2013 and 2014 DPP-4 inhibitors were newly issued to 2,844 people with an average age of 63.4 years, of whom 54% were female. After the first year, 30% of patients experienced at least one discontinuation of treatment and after five years that number was 71%. Half of the patients experienced at least one discontinuation of treatment 863 days after the first dispensing. After the first discontinuation 55% of patients started the treatment again. Mean PDC in the time frame from first to last administration was 84.7%, meaning that patients had access to DPP-4i on average 84.7%
of days. The proportion of patients who were adherent is 72.6% (patients with PDC>80% are considered adherent). Adherence was even better if we only evaluated it during episodes of
persistence. In this case mean PDC was 92.4% and the proportion of patients who were adherent is 92.2%. Poorer medication persistence and adherence were significantly associated with lower age and eastern geographical regions of Slovenia, but not gender.
In order to improve medication adherence and persistence in the treatment of diabetes type II with DPP-4i in Slovenia more attention should be given to younger patients and patients from eastern geographical regions of Slovenia.
KEYWORDS
Medication adherence, medication persistence, DPP-4 inhibitors, AdhereR
VIII
SEZNAM OKRAJŠAV
ANOVA analiza variance
ATC klasifikacija anatomsko-terapevtsko-kemična klasifikacija zdravil
CBZ Centralna baza zdravil
CMA AdhereR-jevi algoritmi za določitev sodelovanja pri zdravljenju
(continuous multiple-interval measures of medication availability/gaps)
cor Pearsonov koeficient korelacije
DPP-4 dipeptidil peptidaza-4 (dipeptidyl peptidase-4)
EU Evropska unija
GIP želodčni inhibitorni polipeptid (gastric inhibitory polypeptide)
GLP-1 glukagonu podoben peptid-1 (glucagon-like peptide-1)
HbA1c glikirani hemoglobin
HDL lipoproteini visoke gostote (high density lipoproteins)
mmol/l milimol na liter
MPR delež posedovanja zdravila (medication possession ratio)
NIJZ Nacionalni inštitut za javno zdravje
OGTT oralni glukozni tolerančni test
p stopnja statistične značilnosti (signifikanca) PDC delež pokritih dni (proportion of days covered)
SGLT-2 natrijevi glukozni koprenašalci 2 (sodium/glucose cotransporter-2)
SMPC povzetek glavnih značilnosti zdravila (summary of product characteristics)
SZO Svetovna zdravstvena ogranizacija
ZZZS Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije
1
1 UVOD
1.1 SLADKORNA BOLEZEN
Sladkorna bolezen (diabetes) je skupina bolezni, povezana z motnjami v mehanizmih, ki uravnavajo koncentracijo glukoze v krvi, kar vodi v hiperglikemijo (1). Nastane kot posledica prepleta
okoljskih in dednih dejavnikov, pri čemer – odvisno od tipa sladkorne bolezni – v različnih razmerjih prispevajo k hiperglikemiji trije med sabo povezani dejavniki: zmanjšano izločanje inzulina, zmanjšano vstopanje glukoze v periferna tkiva in zvečana tvorba glukoze. Sladkornega bolnika neposredno ne ogroža hiperglikemija, ampak zapleti, ki se pri tej bolezni pojavljajo. Te delimo na akutne in na kronične, slednji so danes glavna težava sladkornih bolnikov.
Sladkorna bolezen je ena najpogostejših kroničnih obolenj na svetu in zaradi svoje kompleksne obravnave predstavlja veliko javno-zdravstveno breme. Njena pojavnost se povečuje, še posebej med prebivalstvom nižjega ekonomskega in družbenega statusa. Tako se je število bolnikov s sladkorno boleznijo s 108 milijonov leta 1980 povečalo na 422 milijonov leta 2014, globalna razširjenost med odraslimi, starejšimi od 18 let, pa se je povečala s 4,7% leta 1980 na 8,5% leta 2014 (2). V EU živi že več kot 30 milijonov odraslih ljudi s sladkorno boleznijo, v Sloveniji pa se ocenjuje, da ima sladkorno bolezen že okoli 6,9% prebivalstva (2,3).
Kot odgovor na ta izziv je EU uvedla načrte, tako na evropski kot na nacionalni ravni, ki obravnavajo sladkorno bolezen posebej ali kot del širših strategij nenalezljivih bolezni (4). V
Sloveniji že od leta 2010 deluje desetletni Nacionalni program za obvladovanje sladkorne bolezni, v pripravi pa je novi, za naslednje desetletje (3).
1.2 DIAGNOSTIKA
O sladkorni bolezni govorimo, kadar je pri dveh različnih odvzemih krvi ob različnih dneh izpolnjen vsaj eden izmed naslednjih štirih pogojev (1):
- koncentracija glukoze v krvi prek 7,0 mmol/l, merjeno na tešče,
- koncentracija glukoze v krvi kadarkoli prek 11,1 mmol/l, ob prisotnosti kliničnih težav zaradi hiperglikemije (žeja, občutek suhih ust, poliurija, utrujenost) oziroma kroničnih zapletov.
- koncentracija glukoze v krvi dve uri po izvedbi oralnega glukoznega tolerančnega testa (OGTT) ≥ 11,1 mmol/l
- odstotek glikiranega hemoglobina (HbA1c) ≥ 6,5%
2
Poznamo še dve stanji motene presnove, ki ju ne označujemo za sladkorno bolezen, vendar obe predstavljata večje tveganje za kasnejši razvoj sladkorne bolezni. Gre za mejno bazalno glikemijo in moteno toleranco na glukozo. Stanji ločimo od sladkorne bolezni na podlagi meritev krvne glukoze, kriteriji za razlikovanje so predstavljeni v preglednici I.
Preglednica I: Kriteriji za diagnosticiranje sladkorne bolezni (1)
Diagnoza Na tešče [mmol/l] OGTT [mmol/l]
Mejna bazalna glikemija 6,2-6,9 < 7,8
Motena toleranca na glukozo <= 6,1 7,8-11,0
Mejna bazalna glikemija in motena toleranca na glukozo 6,2-6,9 7,8-11,0
Sladkorna bolezen >= 7,0 >= 11,1
1.3 TIPI SLADKORNE BOLEZNI 1.3.1 Sladkorna bolezen tipa 1
Sladkorno bolezen tipa 1 ima približno 4% vseh bolnikov s sladkorno boleznijo (1). Povzroči jo avtoimunski proces, ki napade in uniči celice β trebušne slinavke, ki so odgovorne za izločanje inzulina. Obolevajo predvsem mladi ljudje, povprečna starost ob odkritju je med desetim in
petnajstim letom. Za nastanek so pomembni tako okoljski kot genetski dejavniki, vendar so slednji manj pomembni kot pri sladkorni bolezni tipa 2. Pri enojajčnih dvojčkih je sopojavnost od 30 do 70%. Če imata starša sladkorno bolezen tipa 1, je verjetnost sopojavljanja pri otrocih od 3 do 15%.
Klasična klinična slika vključuje poliurijo (izločanje velikega volumna urina), polidipsijo (povečan vnos tekočine), polifagijo (povečan vnos hrane) in izgubo telesne teže. Pomemben akutni zaplet sladkorne bolezni tipa 1 je diabetična ketoacidoza, ki je lahko smrtno nevarna, če je ne zdravimo pravočasno.
1.3.2 Sladkorna bolezen tipa 2
Je najpogostejša oblika sladkorne bolezni, saj jo ima približno 95% vseh obolelih. Glavno vlogo pri razvoju imata inzulinska rezistenca v tarčnih celicah in okvarjeno izločanje inzulina. Motnji sta posledica dejavnikov okolja in genetskega nagnjenja, pri čemer gre za poligenski tip dedovanja (poznamo več kot 70 genov povezanih s to boleznijo). Pri enojajčnih dvojčkih je sopojavnost od 70 do 90%. Če imata starša sladkorno bolezen tipa 2, je verjetnost sopojavljanja pri otrocih do 40%.
Navadno jo odkrijejo v srednjih ali poznih letih. Bolniki so večinoma debeli in imajo presnovni sindrom, kar pomeni, da imajo poleg hiperglikemije še hipertrigliceridemijo, znižano koncentracijo
3
HDL in hipertenzijo. Največjo nevarnost sladkorne bolezni predstavljajo kronični zapleti, med katerimi so najpogostejše okvare velikih in srednje velikih žil, okvare arteriol in kapilar ter okvare živčevja. Tako največ bolnikov danes umre zaradi miokardnega infarkta in drugih srčnožilnih zapletov. Poleg tega je sladkorna bolezen pomemben vzrok končne ledvične odpovedi, slepote in amputacije spodnjih udov.
1.3.3 Sladkorna bolezen v nosečnosti
Nosečnostna sladkorna bolezen (gestacijski diabetes) se prvič pojavi v času nosečnosti in po porodu izzveni. Ta oblika sladkorne bolezni prizadene med 7 in 13% vseh nosečnic (5). Večja verjetnost za nastanek je pri starejših nosečnicah. Število žensk, ki zbolijo za to obliko sladkorne bolezni, se povečuje. Če je ne zdravimo, povzroča zaplete pri materi in plodu. Pri njih je tudi veliko tveganje, da bodo pozneje v življenju zbolele za sladkorno boleznijo tipa 2. Nosečnostno sladkorno bolezen lahko v večini primerov uspešno zdravimo z nefarmakološkimi ukrepi. Če so ti ukrepi nezadostni, se odločimo za zdravljenje z inzulinom.
1.3.4 Drugi tipi sladkorne bolezni
Drugi tipi sladkorne bolezni so zelo redki. Nastanejo kot posledica nekaterih zdravil, operacij, podhranjenosti, okužb, genetskih sindromov in drugih redkih bolezni.
1.4 ZDRAVLJENJE SLADKORNE BOLEZNI
Sladkorno bolezen zdravimo farmakološko in nefarmakološko. Med farmakološke metode uvrščamo zdravljenje z inzulini in zdravljenje z antihiperglikemiki (antidiabetiki).
1.4.1 Nefarmakološke metode
Med nefarmakološke metode sodi predvsem sprememba življenjskega sloga, ki vključuje povečanje telesne aktivnosti, nadzor telesne teže, zamenjava rafiniranih ogljikovih hidratov s polnozrnato hrano in povečanje vnosa zelenjave in drugih živil z visoko vsebnostjo prehranskih vlaknin ter zmanjšanje količine nasičenih maščob v prehrani (6). Z upoštevanjem teh smernic lahko oseba odloži ali celo prepreči nastanek sladkorne bolezni.
1.4.2 Inzulini
Pri sladkorni bolezni tipa 1, je zdravljenje z inzulinom ključnega pomena za nadomestitev inzulina, ki ga telo ne proizvaja. Včasih ljudje s sladkorno boleznijo tipa 2 ali gestacijskim diabetesom
4
potrebujejo inzulinsko terapijo, če druga zdravila niso možna obdržati ravni glukoze v krvi v
želenem območju. Inzulinska terapija pomaga pri preprečevanju zapletov diabetesa, tako da ohranja krvni sladkor v ciljnem območju. Na voljo je več vrst inzulina, ki se razlikujejo glede na to, kako hitro in kako dolgo lahko nadzorujejo krvni sladkor.
1.4.3 Farmakološko zdravljenje
Zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 z zdravili je nadgradnja nefarmakoloških metod zdravljenja in je v različnih oblikah potrebno pri večini pacientov. Pomembno je, da je čim bolj enostavno, saj se s tem poveča možnost rednega jemanja zdravil. Algoritem farmakološkega zdravljenja je predstavljen na sliki 1.
Začetek zdravljenja
Pri uvajanju farmakološkega zdravljenja se priporoča stopenjski pristop glede na pacientovo stopnjo glikemije, izraženo z glikiranim hemoglobinom (HbA1c) ter prisotnostjo simptomov bolezni.
Zdravilo se izbere na podlagi njegove varnosti, učinkovitosti, kliničnih okoliščin, morebitnih komorbidnosti in tveganj za polifarmacijo, na podlagi preferenc posameznega pacienta, ter na osnovi stroška zdravljenja.Zdravilo prvega izbora je metformin, razen če je ta kontraindiciran. V tem primeru je možno začeti zdravljenje s predstavnikom iz skupine sulfonilsečnin, zaviralcem DPP-4 ali z zdravilom iz drugih farmakoloških skupin. V preglednici II so predstavljena vsa zdravila iz ATC skupine A10B (antidiabetiki, brez inzulinov), ki so na voljo v Sloveniji.
Slika 1: Algoritem zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2 (7)
Legenda: DPP-4 = dipeptidil peptidaza-4; GLP-1 = glukagonu podobni peptid-1; HbA1c = glikiran hemoglobin
5
Preglednica II: Seznam predpisanih zdravil iz ACT skupine A10B (antidiabetiki, brez inzulinov) v Sloveniji
Splošno ime ATC koda Farmakološka skupina
Metformin A10BA02 Bigvanidi
Glibenklamid A10BB01 Sulfonilsečnine
Glipizid A10BB07 Sulfonilsečnine
Glikvidon A10BB08 Sulfonilsečnine
Gliklazid A10BB09 Sulfonilsečnine
Glimepirid A10BB12 Sulfonilsečnine
Metformin + glibenklamid A10BD02 Kombinacija
Metformin + sitagliptin A10BD07 Kombinacija
Metformin + vildagliptin A10BD08 Kombinacija
Metformin + saksagliptin A10BD10 Kombinacija
Metformin + linagliptin A10BD11 Kombinacija
Metformin + dapagliflozin A10BD15 Kombinacija
Metformin + empagliflozin A10BD20 Kombinacija
Sitagliptin A10BH01 Zaviralci DPP-4
Vildagliptin A10BH02 Zaviralci DPP-4
Saksagliptin A10BH03 Zaviralci DPP-4
Linagliptin A10BH05 Zaviralci DPP-4
Repaglinid A10BX02 Glinidi
Liraglutid A10BJ02 GLP-1 agonisti
Liksizenatid A10BJ03 GLP-1 agonisti
Dulaglutid A10BJ05 GLP-1 agonisti
Dapagliflozin A10BK01 Zaviralci SGLT-2
Empagliflozin A10BK03 Zaviralci SGLT-2
Akarboza A10BF01 Zaviralci α-glukozidaze
Legenda: DPP-4 = dipeptidil peptidaza-4; GLP-1 = glukagonu podobni peptid-1; SGLT-2 =natrijevi glukozni koprenašalci 2
Prvo stopnjevanje terapije
Kadar se pacient že zdravi z enim antidiabetikom (metformin ali drugo zdravilo), glikemični parametri pa še vedno vzrtajajo nad individualno določenimi ciljnimi vrednostmi, se k zdravljenju doda še eno zdravilo. To je lahko sulfonilsečnina, zaviralec DPP-4, ali zdravilo iz drugih
farmakoloških skupin.
6
Dva antidiabetika se lahko uporabljata v fiksnih kombinacijah ali ločeno, vedno pa se kombinirajo antihiperglikemična zdravila iz različnih farmakoloških skupin, ki delujejo na različne tarče.
Drugo stopnjevanje terapije
Kadar se pacient že zdravi z dvema antidiabetikoma, glikemični parametri pa še vedno vztrajajo nad individualno določenimi cilji, so na voljo naslednje možnosti:
- zdravljenje s tremi peroralnimi antihiperglikemičnimi zdravili iz različnih farmakoloških skupin - zdravljenje z dvema peroralnima antihiperglikemičnima zdraviloma in agonistom receptorjev za GLP-1, če pacient izpolnjuje tudi medicinske pogoje za uvedbo agonista receptorjev za GLP-1 (npr.
debelost)
- pričetek zdravljenja z inzulinom
Zdravljenje z inzulinom
Zdravljenje z inzulinom se začne takrat, ko nefarmakološki ukrepi in zdravljenje z največjimi odmerki in kombinacijami drugih antihiperglikemičnih zdravil ne zadoščajo za vzdrževanje glikemičnih parametrov pod individualno določenimi ciljnimi vrednostmi.
1.4.4 Zaviralci dipeptidil peptidaze-4 in inkretinski sistem
Ker se bomo v tej nalogi osredotočili na zaviralce DPP-4, jih je vredno posebej predstaviti in podrobneje spoznati njihov mehanizem delovanja. Zaviralce DPP-4 ali gliptine uvrščamo med novejše skupine antidiabetikov. Na slovenskem trgu so registrirana štiri zdravila iz te skupine:
linagliptin, sitagliptin, vildagliptin in sitagliptin.
Dipeptidil peptidaza-4 je v telesu vseprisoten encim, ki je odgovoren za razgradnjo inkretinskih hormonov, kamor uvrščamo GLP-1 (glukagonu podoben peptid-1) in GIP (želodčni inhibitorni polipeptid) (8). GLP-1 je hormon, ki ga izločajo enteroendokrine L celice tankega črevesa in znižuje glukozo v krvi s spodbujanjem izločanja inzulina, zniževanjem koncentracije glukagona in upočasnitvijo praznjenja želodca. GIP je hormon, ki ga v želodcu in proksimalnem tankem črevesu izločajo nevroendokrine K-celice in ki prav tako znižuje krvni sladkor s spodbujanjem izločanja inzulina. Oba hormona se sprostita v nekaj minutah po zaužitju hrane. Z zaviranjem encima DPP-4 zaviralci DPP-4 zmanjšajo hitrost razgradnje GLP-1 in GIP, kar posledično poveča izločanje inzulina β-celic v trebušni slinavki, s čimer se zmanjša koncentracija glukoze v krvi (8).
7
1.5 VZTRAJANJE IN SODELOVANJE PRI ZDRAVLJENJU Z ANTIDIABETIKI
Zdravljenje kroničnih bolezni, med katere spada sladkorna bolezen tipa 2, vključuje dolgotrajno uporabo farmakoterapije. Čeprav so antihiperglikemiki učinkoviti pri zdravljenju diabetesa, se njihove polne koristi pogosto ne uresničijo, saj jih med 38 do 91% pacientov ne jemlje, kot je predpisano (9). Dejavnikov, ki prispevajo k slabem sodelovanju in vztrajanju, je veliko in
vključujejo tiste, ki so povezani s pacienti (npr. neoptimalna zdravstvena pismenost in pomanjkanje vključenosti v postopek odločanja o zdravljenju, depresija), tiste, ki so povezani z zdravniki (npr.
predpisovanje zapletenih režimov zdravljenja, komunikacijske ovire, neučinkovito sporočanje informacij o škodljivih učinkih in zagotavljanje oskrbe s strani več zdravnikov) in tiste, ki so povezane z zdravstvenimi sistemi (npr. časovne omejitve obiska v ambulanti, omejen dostop do oskrbe, pomanjkanje zdravstvene informacijske tehnologije in visoka cena zdravil) (9).
1.5.1 Vztrajanje pri zdravljenju
Vztrajnost je čas med uvedbo zdravila in zadnjim odmerkom, ki mu sledi prekinitev. Lahko se poda tudi kot odstotek oseb, ki so vztrajne v opazovalnem obdobju. Oseba s terapijo prekine (je
nevztrajna), če časovni interval med dvema zaporednima izdajama zdravil preseže vnaprej definirano dovoljeno vrzel. Dovoljena vrzel predstavlja maksimalno število dni med koncem trajanja zalog določenega prevzema in začetkom naslednjega prevzema, ki se še vedno smatra kot neprekinjena uporaba zdravil. Odvisna je od režima jemanja zdravila in je določena za vsako raziskavo posebej. Prav tako je za raziskavo potrebno definirati obseg terapije. Lahko je to samo ena vrsta zdravila. V tem primeru se preklopi na druga zdravila za isto bolezen obravnavajo kot prekinitev, čeprav se pacient še vedno zdravi. Lahko pa terapijo definiramo širše ter preklopov med zdravili, ki so namenjena zdravljenju iste bolezni, ne smatramo kot prekinitev.
1.5.2 Sodelovanje pri zdravljenju
Sodelovanje pri jemanju zdravil je postopek, pri katerem pacienti jemljejo zdravila tako, kot so jim jih predpisali. Deli se na tri merljive faze: začetek, uvedba in zaključek (10). Začetek predstavlja dogodek, ko pacient vzame prvi odmerek predpisanega zdravila. Uvedba predstavlja obseg, v katerem dejansko odmerjanje pacienta ustreza predpisanemu režimu odmerjanja, od začetka do zaključka. Zaključek je lahko definiran kot zadnji odmerek, kot konec opazovalnega obdobja ali kot prekinitev zdravljenja. Priporočeno je, da se sodelovanje pri zdravljenju določi samo za obdobja vztrajnosti (15). Ustrezno sodelovanje torej pomeni pravočasno uvedbo in sledenje optimalnemu režimu odmerjanja, brez prekinitve.
8
Dve najpogostejši metodi za določitev sodelovanja sta MPR (ang. medication possession ratio) in PDC (ang. proportion of days covered). Prvi je definiran kot količnik med časom trajanja (v dnevih) zalog zdravila in časom trajanja opazovalnega obdobja (Enačba 1), drugi pa kot količnik med časom, ko je pacient pokrit z zdravilom in časom trajanja opazovalnega obdobja (Enačba 2). Pri metodi PDC se tako morebiten presežek zaloge zdravila od prejšnjih prevzemov uporabi v prihodnosti, medtem ko se ne more uporabiti za pretekla obdobja, ko pacient ni bil pokrit z zdravilom. Določitev PDC je kompleksnejša, vendar bolje ponazori realno dogajanje.
Enačba 1:
𝑀𝑃𝑅 = Č𝑎𝑠 𝑡𝑟𝑎𝑗𝑎𝑛𝑗𝑎 𝑧𝑎𝑙𝑜𝑔 𝑧𝑑𝑟𝑎𝑣𝑖𝑙𝑎 𝑜𝑝𝑎𝑧𝑜𝑣𝑎𝑙𝑛𝑜 𝑜𝑏𝑑𝑜𝑏𝑗𝑒 Enačba 2:
𝑃𝐷𝐶 = Č𝑎𝑠, 𝑘𝑜 𝑗𝑒 𝑝𝑎𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡 𝑝𝑜𝑘𝑟𝑖𝑡 𝑧 𝑧𝑑𝑟𝑎𝑣𝑖𝑙𝑜𝑚 𝑜𝑝𝑎𝑧𝑜𝑣𝑎𝑙𝑛𝑜 𝑜𝑏𝑑𝑜𝑏𝑗𝑒
Na sliki 2 je predstavljen hipotetičen dnevnik prevzemov, ki ponazori razlike v metodah MPR in PDC. V tem scenariju pride pacient deset dni zapored v lekarno po zdravilo (opazovalno obdobje = 10 dni). Dobi lahko zalogo zdravila za en dan, dva dni, ali pa zdravila ne dobi (zaloga za nič dni).
Na podlagi tega poenostavljenega scenarija nato določimo MPR in PDC.
- Metoda MPR: Pri tej metodi se enostavno seštejejo vsi časi trajanja zalog, ki v tem primeru znašajo 12 dni. Ta vrednost se nato deli s časom trajanja opazovalnega obdobja, ki je v našem primeru 10 dni. Tako dobimo rezultat MPR = 120%.
- Metoda PDC: Pri tej metodi seštevamo čas, ko je bil pacient pokrit z zdravilom; torej je imel zdravilo na zalogi. V našem primeru je pacient v prvih treh dneh pokrit z zdravilom. Pokrit je z zdravilom tudi četrti dan, čeprav ta dan zdravila v lekarni ni dobil, saj mu je ostal še presežek Slika 2: Prikaz razlike v metodah MPR in PDC (11)
9
zaloge od prejšnjih prevzemov. Peti dan naš pacient ni pokrit z zdravilom, saj ga v lekarni ni dobil, prav tako pa mu je zmanjkalo zaloge od prej. Zadnjih pet dni je pokrit z zdravilom, dobi tudi dodatno zalogo, ki pa je ne more uporabiti za nazaj, ko je bil brez zaloge. Skupno je bil pokrit torej 9 dni od 10 dni v opazovalnem obdobju, zato je rezultat PDC = 90%.
Rezultati sodelovanja se lahko prikažejo kot povprečje ali kot delež pacientov, ki izpolni določeno mejo (v literaturi se zelo pogosto postavlja kot meja delež oseb, ki imajo MPR ali PDC > 80%).
Pharmacy Quality Alliance priporoča PDC kot metodologijo za merjenje sodelovanja pri pacientih, ki zdravila jemljejo kronično, saj izniči možnosti, da bi bilo zaradi morebitnih visokih presežkov zalog ob koncu opazovalnega obdobja le-to neupravičeno visoko (12). Prav tako priporoča, da se za določitev sodelovanja ne vključi oseb, ki so zdravilo prevzele manj kot trikrat, saj to verjetno ni dovolj za prikaz pravih vzorcev jemanja zdravila (12).
Za določitev sodelovanja je pomembno tudi, kako definiramo obdobje opazovanja. To je lahko opredeljeno kot fiksni interval (npr. eno leto od prvega prevzema zdravil), kot čas med prvim in zadnjim prevzemom ali kot dolžina epizode vztrajnosti. Ker izbira opazovalnega obdobja vpliva na rezultat, je potrebno, da je jasno določeno.
1.5.3 Uporaba elektronskih zdravstvenih podatkov za določanje sodelovanja in vztrajanja pri zdravljenju
Elektronski podatki se vse pogosteje uporabljajo za oceno sodelovanja in vztrajanja pri zdravljenju, tako v raziskavah kot v klinični praksi (13). Rutinsko zbrane informacije o izdaji in predpisovanju zdravil so danes dostopne v podatkovnih bazah zdravstvenih sistemov, lekarn in zdravstvenih zavarovalnic. Te podatke je mogoče uporabiti za retrospektivno oceno, kako so pacienti v določenih intervalih jemali predpisano zdravilo. Omogočijo nam, da objektivno ocenimo sodelovanje v
velikih vzorcih populacije. Za razliko od neposrednih metod (samoporočanje, merjenje koncentracije metabolitov zdravilne učinkovine ali kemijskih označevalcev zdravila v krvi ali urinu) je ta metoda cenejša, poleg tega je tudi neinvazivna. Slabost metode je, da gre za posredno oceno sodelovanja in ni mogoče vedeti, ali so pacienti dejansko vzeli zdravila, ki so jih prevzeli.
1.6 AdhereR
R je odprtokodni programski jezik za statistično in vizualno analizo podatkov. Zmogljivosti R so razširjene s pomočjo uporabniško ustvarjenih paketov. Eden takšnih paketov je AdhereR, ki je
10
namenjen analizi vztrajanja in sodelovanja pri zdravljenju (14). Ponuja več jasno določenih
algoritmov za oceno sodelovanja in vztrajanja pri zdravljenju na podlagi elektronskih zdravstvenih podatkov. Avtorji so ga razvili z namenom olajšave in standardizacije raziskav sodelovanja in vztrajanja. Poleg tega paket omogoča vizualizacijo individualnih obdobji zdravljenja in vzorcev sodelovanja in vztrajanja.
1.6.1 Priprava podatkov
Za pravilno delovanje je potreben vnos minimalno treh spremenljivk (15):
- identifikacijska številka osebe (ang. patient ID):
- datum prevzema (ang. event date):
- čas trajanja zaloge (ang. duration):
Neobvezno je mogoč vnos naslednjih dveh spremenljivk:
- dnevni odmerek (ang. daily dose):
- vrsta zdravila (ang. medication type):
Na sliki 3 so na preprostem primeru zgodovine prevzemov zdravila enega pacienta predstavljeni časovni intervali, ki jih moramo opredeliti, preden lahko uporabimo algoritme AdhereR:
- Spremljevalno obdobje (ang. follow-up window): celotno obdobje, v katerem so zajeti prevzemi zdravil za vključene paciente (na zgonrji sliki označeno z zeleno črtkano črto).
Slika 3: Primer zgodovine prevzemov zdravila za izbranega pacienta
11
- Opazovalno obdobje (ang. observation window): obdobje znotraj spremljevalnega obdobja, za katerega se izračuna sodelovanje ali vztrajanje pri zdravljenju (na zgornji sliki označeno z rumeno barvo). Lahko je iste dolžine kot spremljevalno obdobje ali krajše.
- Dovoljena vrzel (ang. permissible gap) predstavlja maksimalno število dni med koncem trajanja zalog določenega prevzema in začetkom naslednjega prevzema, ki se še vedno smatra kot
neprekinjena uporaba zdravil. K trajanju zalog pri določenem prevzemu lahko prištejemo morebitne presežke zalog iz prejšnjih izdaj, ali pa jih ne upoštevamo (na zgornji sliki vodoravna črtkana črta prikazuje preprosto vrzel, kjer se presežki zalog ne prištevajo).
1.6.2 Način izvedbe analize vztrajanja pri zdravljenju z uporabo AdhereR
AdhereR nam omogoča izračun vztrajanja pri zdravljenju. Najprej določimo začetek in trajanje opazovalnega obdobja in maksimalno dovoljeno vrzel. Izberemo lahko, da je sprememba vrste zdravila smatrana kot nevztrajnost. V tem primeru pri vsakem preklopu med zdravili pride do prekinitve zdravljenja. V nasprotnem primeru pa preklopi ne povzročijo prekinitve. Izberemo lahko tudi, ali se višek zaloge prenese na naslednji prevzem ali pa ga ne upoštevamo. Kot rezultat analize nam poda epizode zdravljenja. Začetek epizode zdravljenja predstavlja prvi prevzem, konec pa čas, ko je presežena dovoljena vrzel ali če se konča opazovalno obdobje ali pride do preklopa (če izberemo to opcijo). Za vsako epizodo zdravljenja dobimo podatke o njenem začetku in koncu (kot datum), o njenem trajanju in o trajanju vrzeli po koncu epizode.
1.6.3 Način izvedbe analize sodelovanja pri zdravljenju z uporabo AdhereR
AdhereR nam omogoča določitev sodelovanja pri zdravljenju z algoritmi, ki so osnovani na metodi MPR ali PDC. Na razpolago imamo devet različnih algoritmov, t.i. ‘continuous multiple-interval measures of medication availability/gaps’ (CMA), ki se razlikujejo po štirih parametrih:
- kako je opredeljeno opazovalno obdobje (ali se upoštevajo časovni intervali pred prvim (initiation gap) in za zadnjim prevzemom (terminal gap)),
- ali so izračuni sodelovanja pri zdravljenju navzgor omejeni na 100%, - ali se višek zaloge neporabljenih zdravil prenese na naslednji prevzem,
- ali je v račun všteta morebitna zaloga zdravil pred prvim prevzemom (oversupply).
Vseh devet algoritmov, ki so predstavljeni v preglednici III, je na voljo v treh različicah:
- V različici Simple-CMA, kjer uporabnik sam določi začetek in trajanje spremljevalnega ter opazovalnega obdobja, kot rezultat pa dobi oceno sodelovanja pri zdravljenju za celotno opazovalno obdobje.
12
- Različica CMA per-episode uporabi podatek o dovoljeni vrzeli in najprej razdeli opazovalno okno na epizode zdravljenja, ki so razmejene s prekinitvam, ki so daljše od dovoljene vrzeli (če so te prisotne), ter za vsako epizodo posebej oceni sodelovanje pri zdravljenju z zdravili.
- V različici sliding-window CMA uporabnik določi začetek in trajanje časovnega okna, t.i. ‘drsno okno’ ter dolžino koraka, s katerim se premika (npr. drsno okno dolgo štiri mesece, ki se premika s korakom enega meseca). Različica nato za vsak premik drsnega okna oceni sodelovanje pri
zdravljenju z zdravili.
Preglednica III: AdhereR algoritmi za izračun sodelovanja pri zdravljenju (15)
Vrsta Opis
CMA1 Sodelovanje pri zdravljenju določi po metodi MPR. Je količnik med vsoto časov trajanja zaloge za vse prevzeme zdravil, razen zadnjega, in časom od prvega do (začetka) zadnjega prevzema . Ker se čas trajanja zaloge vseh prevzemov sešteva, je lahko ocena sodelovanja pri zdravljenju > 100%.
CMA2 Sodelovanje pri zdravljenju določi po metodi MPR. Je količnik med vsoto časov trajanja zaloge za vse prevzeme zdravil (tudi zadnji) in časom od prvega prevzema do konca opazovalnega obdobja. Ker se čas trajanja zaloge vseh prevzemov sešteva, je lahko ocena sodelovanja pri zdravljenju > 100%.
CMA3 Tako kot CMA1, le da je ocena sodelovanja pri zdravljenju navzgor omejena na 100%.
CMA4 Tako kot CMA2, le da je ocena sodelovanja pri zdravljenju navzgor omejena na 100%.
CMA5 Sodelovanje pri zdravljenju določi po metodi PDC. Je količnik med časom, ko je bil pacient pokrit z zdravilom in časom od prvega do (začetka) zadnjega prevzema . CMA6 Sodelovanje pri zdravljenju določi po metodi PDC. Je količnik med časom, ko je bil
pacient pokrit z zdravilom in časom od prvega prevzema do konca opazovalnega obdobja.
CMA7 Sodelovanje pri zdravljenju določi po metodi PDC. Je količnik med časom, ko je bil pacient pokrit z zdravilom in časom od začetka do konca opazovalnega obdobja. To opcijo izberemo, če je začetek opazovalnega obdobja pred datumom prvega prevzema.
CMA8 Sodelovanje pri zdravljenju določi po metodi PDC. Je količnik med časom, ko je bil pacient pokrit z zdravilom in časom od začetka do konca prilagojenega opazovalnega obdobja. Opazovalno obdobje prilagodi, da se začne, ko zmanjka zaloge zdravila, ki jo je imel pacient pred začetkom opazovanja.
CMA9 Sodelovanje pri zdravljenju določi po modificirani metodi PDC. Je količnik med dnevi v opazovalnem obdobju uteženimi z razmerjem dnevne zaloge, in časom od začetka do konca opazovalnega obdobja.
13
2 NAMEN DELA
Čeprav so antidiabetiki učinkoviti pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2, se njihove polne koristi pogosto ne uresničijo, saj jih med 38 do 91% pacientov ne jemlje, kot je predpisano (9). Prejšnje raziskave so pokazale, da je pri novejših skupinah antidiabetikov, kamor uvrščamo zaviralce dipeptidil peptidaze-4, analoge glukagonu podobnega peptida-1 in zaviralce natrijevih glukoznih koprenašalcev 2, sodelovanje in vztrajanje boljše kot pri starejših skupinah, verjetno zaradi
redkejšega pojava neželinih učinkov (22,39,40). V Sloveniji do sedaj ni bilo izvedenih študij, ki bi določile sodelovanje in vztrajanje pri zdravljenju z novejšimi skupinami antidiabetikov. Zato je namen magistrske naloge ovrednotiti sodelovanje in vztrajanje pacientov s sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z zaviralci dipeptidil peptidaze-4 v Sloveniji. Za izvedbo analize bomo preizkusili paket za programski jezik R imenovan AdhereR, ki omogoča standardizirano in enostavno analizo vztrajanja in sodelovanja pri zdravljenju. Ob uspešni izvedbi bi AdhereR lahko močno olajšal odkrivanje oz. zgodnje zazanavanje opustitve zdravljenja in izboljšal možnosti ukrepanja.
14
3 METODE
Podatke za izvedene farmakoepidemiološke analize smo pridobili iz anonimne podatkovne baze Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije, ki vodi zbirke podatkov z namenom pridobivanja informacij o izdajanju zdravil, na podlagi katerih plačuje lekarniške storitve. V podatkovni bazi je ob vsaki izdaji zdravila na voljo več podatkov, od katerih smo koristili podatke o šifri prejemnika, letnici rojstva, spolu, statistični regiji, datumu izdaje zdravila, ATC kodi izdane učinkovine, številu izdanih pakiranj in delovni šifri zdravila. Vsak prejemnik ima svojo edinstveno anonimno šifro, ki ostaja enaka skozi celotno obdobje podatkovne baze, kar omogoča spremljanje njegove terapije skozi čas. Za naše analize smo uporabili delovno bazo podatkov vseh izdanih antidiabetikov (ATC klasifikacija B10) oblikovano iz letnih podatkovnih baz 2008–2019, ter podatkovno bazo vseh izdanih zdravil iz leta 2019.
Celotna statistična in grafična analiza je bila izvedena v programskem jeziku R za statistično računanje (različica R 4.0.2) z uporabo programskih paketov: AdhereR, ggplot2, dplyr, haven, sp, broom, survival in survminer. Vsi postopki, ki smo jih uporabili v tem delu, so navedeni in opisani v prilogi. V nadaljevanju je ob posamezni razlagi metod navedena številka uporabljenega postopka.
Analizo predpisovanja zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni smo razdelili na dva dela. V prvem delu smo raziskali trend predpisovanja antidiabetikov v obdobju 2008–2019. V drugem delu smo prvotno delovno bazo podatkov zožili na kohorto novih uporabnikov zaviralcev DPP4 iz let 2013 in 2014. Kohorto smo spremljali skozi obdobje petih let in analizirali potek terapije od njene uvedbe do konca opazovalnega obdobja.
3.1 TREND PREDPISOVANJA ANTIDIABETIKOV
V delovni bazi podatkov smo raziskali, kako se je v posameznih letih v obdobju 2008–2019 gibalo število izdanih receptov za antidiabetike (Postopek 1) in izračunali delež receptov glede na število vseh receptov, ki smo ga našli na spletni strani ZZZS (16). Analizirali smo tudi, kako se je v
posameznih letih gibalo število receptov na uporabnika in število novih uporabnikov (Postopek 2).
Nato smo analizirali, na kateri dan v tednu (Postopek 3a) in letu (Postopek 3b) je bilo izdanih največ receptov. Nadalje smo raziskali, kako se je spreminjalo število izdanih receptov posameznih skupin antidiabetičnih zdravil po ATC4 klasifikaciji (Postopek 4). Prikazali smo gibanje števila izdanih receptov za nove skupine antihiperglikemikov, med katere sodijo zaviralci DPP-4, GLP-1 agonisti in zaviralci SGLT2 (Postopek 5). Nazadnje smo se osredotočil na skupino zaviralcev DPP- 4 in raziskali, kakšen je trend predpisovanja posameznih zdravil znotraj te skupine (Postopek 6).
15
3.2 ANALIZA ZDRAVLJENJA Z ZAVIRALCI DPP-4 NA KOHORTI NOVIH UPORABNIKOV
Za nadaljnjo analizo smo določili kohorto novih uporabnikov, ki so začeli s terapijo v letih 2013 ali 2014 (Postopek 7). Osebe smo šteli kot nove uporabnike, če v predhodnem letu niso imele
nobenega prevzema zaviralcev DPP-4. Upoštevali smo vse vrste DPP-4, ki so pri nas na trgu, vključno v kombinirani obliki z metforminom. Opazovalno obdobje je trajalo pet let od prvega prevzema zdravila za vsako osebo. Iz kohorte smo izključili vse osebe, ki jih nismo zasledili v podatkovni bazi iz leta 2019 – to pomeni, da v letu 2019 niso prevzele nobene vrste zdravila na recept. Tako smo zmanjšali možnost smrti ali daljše odsotnosti, zaradi katere oseba ni bila sledena skozi celotno opazovalno obdobje. Da smo prišli do končne kohorte, smo izključili še osebe, ki so imele manj kot tri prevzeme zdravila v celotnem opazovalnem obdobju, saj za njih ne moremo prikazati pravih vzorcev sodelovanja pri zdravljenju. Celoten postopek je shematsko prikazan na sliki 4.
3.2.1 Demografske značilnosti uporabnikov
Najprej smo raziskali, katera vrsta zaviralcev DPP-4 je bila najbolj predpisana ter ali je bila predpisana v kombinaciji z metforminom ali brez (Postopek 8). Nato smo kohorto novih
uporabnikov analizirali glede na spol in starost (Postopek 9) ter statistično regijo (Postopek 10).
Na spletni strani Statističnega urada Republike Slovenije smo za leto 2013 poiskali podatke o celokupnem številu žensk in moških ter celokupnem številu prebivalcev v posameznih starostnih skupinah in statističnih regijah (17). Tako smo lahko uravnotežili število novih uporabnikov glede na celotno število prebivalcev v posamezni skupini in prikazali, kateri skupini se najpogosteje predpisujejo zaviralci DPP-4.
3.2.2 Vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4
Določili smo vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4. Za določitev časa trajanja zaloge zdravila (Postopek 11) smo predpostavili, da ima oseba predpisan standarden režim zdravljenja z zaviralcem DPP-4, ki priporoča 100 mg učinkovine na dan za sitagliptin in vildagliptin oziroma 5 mg za
linagliptin in saksagliptin. S pomočjo delovnih šifer smo v CBZ poiskali podatek o številu tablet v Slika 4: Postopek izbora kohorte novih uporabnikov
16
posameznem pakiranju izdanega zdravila. Število tablet na receptu smo izračunali kot zmnožek med številom tablet v pakiranju in številom izdanih pakiranj. Iz SMPC je razvidno, da nekatera pakiranja vsebujejo polovični odmerek, zato sta priporočeni dve tableti na dan, medtem ko je pri pakiranjih, ki vsebujejo cel odmerek, priporočena ena tableta na dan. Zato smo določili čas trajanja zaloge odvisno od pakiranja; pri nekaterih je enak (v dnevih) številu tablet na receptu, pri nekaterih polovici števila tablet na receptu. Pravilnost te predpostavke smo ugotavljali z grafično analizo porazdelitve števila izdanih tablet ob izdaji posameznega recepta in števila izdanih tablet ob izdaji posameznega recepta glede na vrsto pakiranja oziroma delovno šifro (Postopek 12).
Vztrajanje smo določili z AdhereR funkcijo compute.treatment.episodes() (Postopek 13). Funkcija spremlja časovne intervale med dvema zaporednima izdajama zdravil in ugotavlja, ali se je
naslednja izdaja zgodila dovolj zgodaj, da še ni šlo za prekinitev. Na podlagi obstoječih podobnih raziskav (18,19,20) smo dolžino dovoljene vrzeli, torej obdobja, ko je oseba brez zdravila, ampak še vedno vztrajna, nastavili na 60 dni. To pomeni, da smo pri osebi, ki je prejela zaloge zdravila za 30 dni, pričakovali, da se bo naslednja izdaja zgodila v ne več kot 90-ih dneh (30 dni zalog + 60 dni dovoljena vrzel). Pri tem smo upoštevali, da se zaloge lahko kopičijo, zato smo tam, kjer je bilo potrebno, dovoljeno vrzel podaljšali za višek zaloge od prejšnjih izdaj. Spremembo vrste terapije nismo smatrali kot prekinitev; oseba je bila vztrajna, dokler je dovolj zgodaj prihajala po nove izdaje ne glede na vrsto izdanega zaviralca DPP-4.
Oseba ima lahko več epizod vztrajanja, če po prekinitvi spet prične z zdravljenjem. Funkcija compute.treatment.episodes() nam za vsako osebo poda število epizod vztrajanja, vsaka epizoda pa ima podan čas vztrajanja, ki je definiran kot čas od prve izdaje do trenutka, ko je presežena
dovoljena vrzel in pride do prekinitve terapije. Osredotočili smo se na prvo epizodo vztrajanja v kohorti novih uporabnikov. Čas vztrajanja smo analizirali s Kaplan-Meierjevo analizo preživetja (Postopek 14). Čas vztrajanja oseb, ki v opazovalnem obdobju po izbrani metodi niso prekinile terapije, smo cenzurirali. Najdaljši možni čas vztrajanja ni mogel preseči petih let (1825 dni).
Za ovrednotenje vpliva izbrane definicije prekinitve v terapiji (kjer je dolžina dovoljene vrzeli enaka 60 dni) na rezultate vztrajanja smo izvedi dve občutljivostni analizi, v katerih smo spremenili dolžino dovoljene vrzeli (Postopek 15). V prvi smo določili, da dovoljena vrzel traja 30 dni, v drugi pa dovoljena vrzel traja 90 dni.
Analizirali smo vpliv spola, starosti, statistične regije, vrste začetne terapije in kombinacije z
metforminom na vztrajanje pri zdravljenju (Postopek 16). Pri tem smo uporabili log-rank statistični test. Posamezen dejavnik je statistično značilno vplival na vztrajanje, če je bila signifikanca nižja od 5-odstotne stopnje tveganja (p < 0,05).
17
3.2.3 Sodelovanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4
Kohorti novih uporabnikov smo določili sodelovanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 v
opazovalnem obdobju petih let (Postopek 17). Uporabili smo AdhereR algoritem CMA5. Na ta načini smo osebe spremljali od prvega prevzema do zadnjega prevzema; če se zadnji prevzem ni zgodil pred iztekom opazovalnega obdobja, pa do konca le-tega. CMA5 sodelovanje pri zdravljenju določi z metodo PDC, kar je v našem primeru željeno, saj gre za osebe na kronični terapiji. V primeru, da je pacient prezgodaj prišel po novo izdajo, smo preostanek enot zaznali kot višek terapije, ki se je v primeru zaporednih prezgodnjih izdaj sešteval. Predpostavili smo, da oseba pred začetkom jemanja enot iz nove škatlice porabi vse enote, ki so ji ostale od prejšnjih izdaj, zato smo ob naslednji izdaji pokrito obdobje podaljšali za višek od prejšnje izdaje. Če je pacient zamenjal eno vrsto zaviralca DPP-4 z drugo, to ni imelo vpliva na oceno sodelovanja.
Določili smo povprečno sodelovanje pri zdravljenju (PDC) kohorte (Postopek 18a) ter izračunali delež oseb, ki so imele PDC > 80% (Postopek 18b). Z grafom gostote verjetnosti smo predstavili porazdelitev rezultatov (Postopek 19a), s Shapiro-Wilkovim testom normalnosti pa smo preverili normalnost porazdelitve (Postopek 19b). Z AdhereR funkcijo CMA_per_episode() smo vsaki osebi določili epizode vztrajanja in določili sodelovanje pri zdravljenju po algoritmu CMA5 za vsako epizodo posebej (Postopek 20a). Nato smo enako kot prej določili povprečno sodelovanje pri zdravljenju (PDC) kohorte (Postopek 20b) ter izračunali delež oseb, ki so imele PDC > 80%
(Postopek 20c). Določili smo tudi povprečno sodelovanje za vsako epizodo posebej (Postopek 20d). Grafično smo raziskali korelacijo med dolžino prve epizode vztrajanja pri zdravljenju in sodelovanjem (Postopek 21a) ter jo preverili statistično s Pearsonovim testom korelacije (Postopek 21b). Analizirali smo vpliv spola, starosti, statistične regije, vrste začetne terapije in kombinacije z metforminom na sodelovanje pri zdravljenju (Postopek 22). Pri tem smo uporabili statistično metodo analize variance - ANOVA. Rezultat testa je bil podan kot signifikanca (vrednost p) pri 5- odstotni stopnji tveganja (α = 0,05). Posamezen dejavnik je statistično značilno vplival na
sodelovanje pri zdravljenju z zaviralci DPP4, če je bila signifikanca nižja od stopnje tveganja (p <
0,05).
18
4 REZULTATI
4.1 TREND PREDPISOVANJA ANTIDIABETIKOV
Zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni se delijo na inzuline in analoge z ATC oznako A10A in antidiabetike, brez inzulinov z ATC oznako A10B. Ker smo se v tej nalogi osredotočili na zaviralce DPP-4, ki sodijo med neinzulinske antidiabetike, smo vse analize izvedli na tej skupini in tudi v nadaljevanju pod pojmom antidiabetiki označujemo zdravila iz te skupine z ATC oznako A10B.
4.1.1 Analiza vseh izdanih receptov za antidiabetike
Analizirali smo število izdanih receptov z neinzulinskimi antidiabetiki v obdobju 2008-2019.
Preglednica IV prikazuje število izdanih receptov za antidiabetike in njihov delež glede na vse izdane recepte v posameznem letu.
Preglednica IV: Število receptov z antidiabetiki in njihov delež glede na celokupno število receptov v obdobju 2008-2019
Leto izdaje Število receptov z antidiabetiki
Število vseh receptov Delež receptov z antidiabetiki [%]
2008 443.160 15.091.071 2,94
2009 471.693 15.340.913 3,07
2010 500.360 15.654.237 3,20
2011 522.846 16.182.599 3,23
2012 544.206 16.242.848 3,35
2013 562.246 16.380.557 3,43
2014 571.479 16.522.089 3,46
2015 588.704 16.904.708 3,48
2016 619.672 17.084.793 3,63
2017 638.462 17.247.335 3,70
2018 661.221 17.511.628 3,78
2019 692.111 17.810.728 3,89
V letih 2008 do 2019 je bilo v Sloveniji izdanih 6.816.160 receptov za antidiabetike, ki so skupno predstavljali 3,44% vseh izdanih receptov. V opazovalnem obdobju je naraščalo tako število
receptov za antidiabetike kot število vseh receptov. Konstantno je naraščal delež izdanih receptov za antidiabetike glede na vse izdane recepte. Na koncu opazovalnega obdobja se je v primerjavi z začetkom izdalo 218.951 receptov za antidiabetike več, kar predstavlja 56% povečanje števila
19
receptov. Delež izdanih receptov za antidiabetike se je v opazovalnem obdobju povečal iz 2,94% na 3,89%, kar predstavlja 32% povečanje.
Preglednica V prikazuje število uporabnikov antidiabetičnih zdravil, število izdanih receptov za antidiabetike na uporabnika in delež novih uporabnikov antidiabetikov v obdobju 2008-2019.
Preglednica V: Število receptov na uporabnika in delež novih uporabnikov v obdobju 2008- 2019
Leto izdaje Število uporabnikov
Število receptov na uporabnika
Število novih uporabnikov
Delež novih uporabnikov [%]
2008 83.339 5,32 / /
2009 87.662 5,38 11.562 13,2
2010 92.039 5,44 11.225 12,2
2011 96.207 5,43 11.467 11,9
2012 98.704 5,51 10.583 10,7
2013 101.061 5,56 10.493 10,4
2014 103.407 5,53 10.543 10,2
2015 105.358 5,59 10.292 9,77
2016 107.367 5,77 10.796 10,1
2017 109.862 5,81 10.866 9,89
2018 111.836 5,91 10.641 9,51
2019 114.44 6,05 11.366 9,93
Število izdanih receptov antidiabetikov na uporabnika skozi leta narašča. Na koncu opazovalnega obdobja je uporabnik v povprečju prejel 0,73 receptov več kot na začetku. V celotnem opazovalnem obdobju je bilo zasledenih 185.442 edinstvenih uporabnikov. Celokupno število uporabnikov se je v opazovalnem obdobju konstantno povečevalo, od leta 2008 do konca leta 2019 za 31.099 oseb.
Število novih uporabnikov je v opazovalnem obdobju ostajalo dokaj konstantno, med 10.500- 11.500 oseb. Posledično je delež novih uporabnikov v opazovanih letih upadal, od 13% v letu 2009 do 9,9% v letu 2019. Skupno je bilo zasledenih 119.834 novih uporabnikov.
Zanimalo nas je, katere dni v tednu pacienti najpogosteje prihajajo po antidiabetike. Zanimalo nas je tudi, ali obstajajo časovna obdobja na letni ravni, ko pacienti pogosteje prihajajo izpolniti recepte za antidiabetike. Slika 5 prikazuje število izdanih receptov glede na dan v tednu.
20
Število izdanih receptov narašča tekom tedna in doseže vrh v sredo, nato začne padati. Velik padec števila izdanih receptov je iz petka na soboto, za 75%. V nedeljo je v primerjavi z ostalimi dnevi izdanih zelo malo število receptov.
Slika 6 prikazuje število izdanih receptov glede na dan v letu.
Manjše število receptov je bilo izdanih v začetku januarja, maja in novembra ter konec decembra.
Malo receptov je bilo izdanih tudi 8. februarja, 27. aprila, 25. junija in 31. oktobra. Povečano število izdaj zasledimo v drugem tednu januarja, konec aprila in v predzadnjem tednu decembra.
Slika 5: Število izdanih receptov glede na dan v tednu
Slika 6: Število izdanih receptov glede na dan v letu
21
Število izdanih receptov po ATC4 skupinah v obdobju 2008-2019 je prikazano v preglednici VI.
Preglednica VI: Število izdanih receptov z antidiabetiki po ATC4 skupinah zdravil v obdobju 2008-2019
Bigvanidi Sulfonils. Komb. α-glu. Tiazol. DPP-4 GLP-1 SGLT2 Drugi
2008 133.608 138.967 19.403 14.740 1.472 615 0 0 14.012
2009 149.789 139.086 21.984 12.842 1.194 5.047 0 0 14.648
2010 161.493 142.274 26.939 11.085 699 9.241 0 0 16.478
2011 171.262 146.132 32.159 9.457 0 12.469 0 0 17.001
2012 184.026 152.486 28.906 8.082 0 15.167 0 0 17.623
2013 195.956 155.625 30.097 6.922 0 15.543 0 0 18.006
2014 203.262 153.528 31.705 6.023 0 14.809 0 0 18.406
2015 212.622 152.172 33.303 5.060 0 16.517 0 0 22.224
2016 223.300 154.556 36.708 4.310 0 17.794 8.730 10.358 11.668
2017 228.357 154.955 41.310 3.767 0 17.949 11.499 15.651 11.428
2018 233.783 154.468 47.440 3.164 0 18.736 15.406 19.644 11.365
2019 243.769 155.225 55.200 2.602 0 19.762 22.590 22.470 10.855
Legenda: Sulfonils. = sulfonilsečnine; Komb. = kombinacije peroralnih antidiabetikov; α-glu. = zaviralci glukozidaze alfa; Tiazol. = tiazolindioni; DPP-4 = zaviralci dipeptidil peptidaze-4; GLP-1 = analogi glukagonu podobnega peptida-1; SGLT2 = zaviralci natrijevih glukoznih koprenašalcev 2; Drugi = drugi antidiabetiki razen inzulinov
Primerjava deležev izdanih skupin zdravil v letih 2008, 2013 in 2019 je prikazana na sliki 7.
Slika 7: Število izdanih receptov z antidiabetiki po ATC4 skupinah v letih 2008, 2013 in 2019
22
V opazovalnem obdobju so bila največkrat predpisana zdravila iz skupine bigvanidov (2.341.227), skupine sulfonamidov (1.799.474) in skupine kombinacij peroralnih antidiabetikov (405.154).
Najmanj receptov se je izdalo za zdravila iz skupine tiazolindionov (3.365), GLP-1 agonistov (58.225) in zaviralcev SGLT2 (68.123). Razvidni so tudi trendi predpisovanja različnih skupin;
število izdanih receptov bigvanidov stalno narašča, prav tako narašča število izdanih kombinacij peroralnih diabetikov in zaviralcev DPP-4. GLP-1 agonisti in zaviralci SGLT-2 so bili prvič izdani v Sloveniji šele v letu 2015, od takrat pa njihovo število izdaj narašča. Tiazolindioni so bili v
opazovalnem obdobju na trgu samo tri leta, od leta 2011 pa se ne predpisujejo več. Število izdanih receptov iz skupine sulfonilsečnin v zadnjih petih letih stagnira. Število izdanih receptov iz skupine drugih antidiabetikov razen inzulinov je po letu 2015 začelo padati.
4.1.2 Analiza novejših skupin antidiabetikov
Sledi analiza novejših skupin, ki so prišle na slovenski trg v zadnjih petnajstih letih. To so zaviralci DPP-4, GLP-1 agonisti in zaviralci SGLT-2. Na sliki 8 je prikazano gibanje števila izdanih receptov za novejše skupine antidiabetikov v obdobju 2008-2019.
Od novejših skupin antidiabetikov so prvi prišli na slovenski trg zaviralci DPP-4 leta 2008. Njihova uporaba skozi opazovalno obdobje narašča, čeprav se je po letu 2012 upočasnila. GLP-1 agonisti in zaviralci SGLT-2 so na slovenski trg prišli istega leta, v 2015. Od takrat naprej njihova uporaba strmo narašča, v zadnjem letu je število izdanih receptov obeh novejših skupin že prehitelo število izdanih receptov zaviralcev DPP-4.
Slika 8: Število izdanih receptov za novejše skupine antidiabetikov v obdobju 2008-2019
23
V naslednji analizi smo raziskali trende znotraj skupine zaviralcev DPP-4, ki bodo v ospredju v drugem delu naloge. Slika 9 prikazuje gibanje števila izdanih receptov za posamezne vrste zdravil v skupini zaviralcev DPP-4 v obdobju 2008-2019.
V Sloveniji se največ predpisuje sitagliptin, katerega število izdanih receptov še vedno raste. Kot prvi je prišel na slovenski trg leta 2008. Prav tako raste število izdanih receptov linagliptina, ki je pri nas prišel na trg v letu 2012. Že v letu 2016 je prehitel vildagliptin in postal drugi najbolj predpisan zaviralec DPP-4 v Sloveniji. Število izdanih receptov pada pri vidagliptinu in
saksagliptinu; zadnji se dandanes celo ne predpisuje več. Alogliptin v tem obdobju ni bil nikoli predpisan.
4.2 ANALIZA ZDRAVLJENJA Z ZAVIRALCI DPP-4 NA KOHORTI NOVIH UPORABNIKOV
4.2.1 Demografske značilnosti uporabnikov
V celotni bazi podatkov v letih 2008-2019 smo zasledili 26.376 oseb, ki so vsaj enkrat prejele zaviralec DPP-4. Kohorta novih uporabnikov, ki so zaviralec DPP-4 prvič prejeli v letu 2013 ali 2014, šteje skupno 4.326 oseb. Ko smo iz kohorte izločili osebe, ki jih nismo zasledili v bazi leta 2019, nam je ostalo še 3.361 oseb. Nadaljnje smo iz kohorte izključili osebe, ki so imele manj kot tri prevzeme zaviralcev DPP-4. Tako naša končna kohorta vsebuje 2.844 oseb, ki jim je bilo do konca opazovalnega obdobja predpisanih skupno 48.224 receptov. Predpisani so jim bili linagliptin, Slika 9: Število izdanih receptov za posamezne vrste zdravil v skupini zaviralcev DPP-4 v obdobju 2008-2019
24
sitagliptin, saksagliptin in vildagliptin; posamično ali v kombinaciji z metforminom. Preglednica VII prikazuje število izdanih receptov različnih vrst zaviralca DPP-4 znotraj skupine ter morebitno kombinacijo z metforminom v celotnem opazovalnem obdobju.
Preglednica VII: Število izdanih receptov različnih vrst zaviralcev DPP-4
Saksagliptin Linagliptin Vildagliptin Sitagliptin Kombinirana farmacevtska oblika z
metforminom
192 2.283 11.301 10.771
Brez metformina 205 10.650 3.724 9.098
Skupno 397 12.933 15.025 19.869
Največkrat je bil predpisan sitagliptin (19.869 izdaj), sledila sta mu vildagliptin (15.025 izdaj) in linagliptin (12.933 izdaj). Najmanjkrat je bil predpisan saksagliptin (397 izdaj). Vildagliptin se je največkrat predpisoval v kombinaciji z metforminom, medtem ko se je linagliptin največ
predpisoval brez metformina. Sitagliptin se je približno enako predpisoval v kombinaciji z metforminom kot brez, prav tako saksagliptin.
Kohorto smo analizirali glede na spol in starost, kar je grafično predstavljeno na sliki 10 kot število oseb, ki se zdravijo z zaviralci DPP-4, uravnoteženo s celotnim številom prebivalcev v skupini.
Slika 10: Razporeditev novih uporabnikov po spolu in starostnih skupinah z uravnoteženim deležem glede na celotno število prebivalcev Slovenije leta 2013
25
Povprečna starost kohorte je znašala 63,4 let. Glede na celotno število prebivalcev v posamezni starostni skupini v Sloveniji je bilo zdravljenje z zaviralci DPP-4 najpogosteje uvedeno v starostnih skupinah 60–69 in 70-79 let. Pred 40. letom starosti je bilo zdravljenje redko uvedeno, število oseb na zdravljenju pa začne izraziteje padati po 80. letu starosti. Ženske so bile ob uvedbi zdravljenja v povprečju starejše (66,5 let) kot moški (60,7 let). V nižjih starostnih skupinah je bil zaviralec DPP-4 pogosteje uveden moškim, medtem ko v starostni skupini 80-89 let začnejo prevladovati ženske.
Analiza kohorte glede na statistično regijo je predstavljena na sliki 11. Prikazuje razporeditev oseb, ki so prejele zdravljenje glede na statistično regijo uravnoteženo s celotnim številom prebivalcev v statistični regiji.
Povprečno število novih uporabnikov na tisoč prebivalcev je v Sloveniji znašalo 1,62. Število novih uporabnikov je bilo glede na celotno število prebivalcev v regiji največje v primorsko-notranjski regiji (3,12) . Število je bilo povišano tudi v obalno-kraški, goriški in zasavski regiji. Čeprav je največ novih uporabnikov pripadalo osrednjeslovenski regiji (22,1%), je glede na uravnotežen delež število novih uporabnikov bilo pod slovenskim povprečjem (1,16). Najmanj novih uporabnikov na tisoč prebivalcev je bilo na Savinjskem (0,98).
Slika 11: Razporeditev novih uporabnikov glede na statistično regijo z uravnoteženim deležem glede na celotno število prebivalcev v posameznih statističnih regijah Slovenije leta 2013
26
4.2.2 Vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4
Sledi analiza, s katero smo grafično preverjali naše predpostavke o času trajanja zaloge zdravil.
Število izdanih tablet zaviralca DPP-4 na posameznem receptu je v obliki histograma predstavljeno na sliki 12.
Največje število tablet, izdanih na receptu, je bilo 360, najmanjše pa 28. Najpogosteje je bilo na receptih izdanih 90 (oziroma 84) tablet, 180 (oziroma 168) tablet, 112 tablet, 56 tablet in 30
(oziroma 28) tablet. Tablete so se izdale tudi po 120, 140, 150, 196, 210, 224, 240, 270, 280, 300 in 336, vendar je njihov delež v primerjavi z vsemi izdanimi recepti zelo majhen.
Slika 12: Porazdelitev števila izdanih tablet zaviralca DPP-4 ob izdaji posameznega recepta
27
Na sliki 13 je v obliki histograma prikazano število izdanih tablet na posameznem receptu za vsako pakiranje (delovno šifro) posebej. Barvno so izpostavljena najpogosteje izdana števila tablet iz prejšnje slike.
Skupno zasledimo 16 različnih vrst pakiranja. Od tega jih šest vsebuje samo zaviralec DPP-4, medtem ko jih deset vsebuje kombinacijo zaviralca DPP-4 in metformina. Največkrat izdana pakiranja so Trajenta 5 mg, Januvia 100 mg in Janumet 50 mg/1000 mg. Najmanjkrat so se izdali Januvia 25 mg, Komboglyze 2,5 mg/1000 mg in Komboglyze 2,5 mg/850 mg. Po sliki sodeč lahko pakiranja na grobo razvrstimo v dve skupini. V prvi se tablete najpogosteje izdajajo po 30 (28), 60 (56) in 90 (84) in pripada skupini, ki vsebuje samo zaviralec DPP-4. V drugi je število izdanih tablet najpogosteje 60 (56), 120 (112) in 180 (168) in pripada skupini, ki vsebuje kombinacijo zaviralca DPP-4 in metformina.
Slika 13: Število izdanih tablet zaviralca DPP-4 ob izdaji posameznega recepta glede na vrsto pakiranja
28
KAPLAN-MEIERJEVA KRIVULJA VZTRAJANJA PRI ZDRAVLJENJU Z ZAVIRALCI DPP-4
V opazovalnem obdobju je eno ali več prekinitev doživelo 71% oseb. Pri ostalih 29% odstotkih je obdobje vztrajanja trajalo skozi celotno opazovalno obdobje. Slika 14 prikazuje rezultate analize časa od prve izdaje zaviralca DPP-4 do prve prekinitve v terapiji v obliki Kaplan-Meierjeve krivulje.
V prvem letu je največji delež oseb, ki prekine z zdravljenjem, in sicer 30%. Od tega v prvem mesecu z zdravljenjem prekine 3,4% oseb, v prvih pol leta pa skupno 16,6%. Po drugem letu je vztrajnih še 53,3% oseb, po tretjem letu 43,2% in po četrtem 34,6%. Polovica oseb je prvo prekinitev pri zdravljenju doživela po skoraj dveh letih in pol (863 dni). Verjetnost prekinitve zdravljenja je najvišja v prvem letu (30%), najnižja pa v zadnjem (6%).
Slika 14: Kaplan-Meierjeva krivulja prve epizode vztrajanja pri zdravljenju z zaviralci DPP-4
29
OBČUTLJIVOSTNA ANALIZA
Definicija dovoljene vrzeli vpliva na rezultate vztrajanja pri zdravljenju, kar v obliki Kaplan- Meirjeve krivulje prikazuje slika 15.
Pri spremembi dolžine dovoljene vrzeli iz 60 dni na 90 dni se delež oseb, ki v opazovalnem obdobju doživijo vsaj eno prekinitev, zmanjša za približno 4%, iz 71% na 67%. Pri določitvi, da dovoljena vrzel traja 30 dni, se delež oseb, ki doživi v opazovalnem obdobju vsaj eno prekinitev, poviša za približno 8%; glede na osnovno analizo, iz 71% na 79%. Čas, v katerem je polovica oseb doživela prvo prekinitev v zdravljenju, se je med občutljivostnima analizama razlikoval za približno eno leto in pol, število zaznanih prekinitev zdravljenja pa za 12%.
Slika 15: Kaplan-Meierjeve krivulje vztrajanja glede na osnovno definicijo dovoljene vrzeli (občutljivostna analiza)
30
DEJAVNIKI VZTRAJANJA
Ocenili smo vpliv različnih dejavnikov na prvo epizodo vztrajanja pri zdravljenju z zaviralci DPP-4.
Spol
Spol osebe ni statistično značilno vplival na vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 (p = 0,9).
Starost
Starost osebe je statistično značilno vplivala na vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP-4 (p <
0,05). Vpliv starosti na vztrajanje pri zdravljenju prikazuje slika 16.
Pri zdravljenju so najmanj vztrajale osebe mlajše od 50 let. Po koncu opazovalnega obdobja je z zdravljenjem prekinilo kar 86% oseb iz te skupine, mediana časa vztrajanja pa je znašala 565 dni.
Na splošno se vztrajanje pri zdravljenju izboljšuje z višjo starostjo. Najbolj vztrajne so osebe, stare nad 80 let. Iz te skupine je po koncu opazovalnega obdobja z zdravljenjem prekinilo 64% oseb, mediana časa vztrajanja pa je znašala 1.085 dni.
Statistična regija
Statistična regija osebe je statistično značilno vplivala na vztrajanje pri zdravljenju z zaviralci DPP- 4 (p < 0,05). Vpliv statistične regije na vztrajanje pri zdravljenju v obliki Kaplan-Meirjeve krivulje Slika 16: Kaplan-Meierjeve krivulje vztrajanja pri zdravljenju glede na starostno skupino
31
prikazuje slika 17. Delež oseb, ki so vztrajale pri terapiji skozi celotno opazovalno obdobje glede na statistično regijo prikazuje slika 18.
Slika 17: Kaplan-Meierjeve krivulje vztrajanja glede na statistično regijo
Slika 18: Delež oseb, ki ni prekinil zdravljenja do konca 5-letnega opazovalnega obdobja glede na statistično regijo Slovenije
